(I)[式中、A、X1、X2、X3、Y1、Y2、Y3、Y4、Z1、Z2、R4、及びR5は明細書に記載した意味を有する]の化合物、及びその製薬学的に許容される塩。本発明は、新規な製薬学的に有用な化合物、特にアンジオテンシンII(AngII)アゴニストである化合物、更に具体的にはAngIIタイプ2受容体(ここでは、AT2受容体)のアゴニスト、特に当該受容体に選択的に結合するアゴニストに関する。内因性ホルモンであるAngIIは、直列のオクタペプチド(Asp1-Arg2-Val3-Tyr4-Ile5-His6-Pro7-Phe8)であり、レニン-アンジオテンシンシステム(RAS)の活性成分である。レニン及びアンジオテンシン変換酵素(ACE)による、プロホルモンであるアンジオテンシノゲンの連続的なプロセッシングによってAngIIは生産される。【0003】レニン-アンジオテンシンシステム(RAS)は、血圧、体液、及び電解質のホメオスタシスの制御において重要な役割を担っている。52、415-472)。【0004】AngII受容体の2つの主要なクラスが同定されており、タイプ1受容体(以下、AT1受容体と称する)及びAT2受容体と称されている。AT1受容体は大半の器官で発現しており、AngIIの主要な生物学的作用に関与していると解されている。膵臓ではAT1受容体よりも主要なものである。成熟した個体における複数の試験によって、AngII刺激に続く応答の調節において、AT2受容体の活性化が、AT1受容体によって媒介される作用と反対の作用を有することが明らかにされている。血圧調節にも役割を担っているようである。AT2受容体を欠失しているトランスジェニックマウスでは、血圧が上昇したことが示されている。体温調節に関与すると結論付けられている。al、supraに一般的に記載されている。(1994)に開示されている。AngIIアゴニスト、特にAT2受容体のアゴニストとしての、これらの文献に開示されている化合物の使用は、意図されていない。米国特許第5,444,067号は、AngIIアゴニストとして、フェニルチオフェン部分に、メチレン架橋を介して結合したイミダゾリル基を含む化合物を開示している。これらの分子のフェニルチオフェン部分のフェニル環は、チオフェン及びイミダゾリル基(メチレン架橋を介して結合している)で1,4-二置換されている。2004/046137は、AngIIアゴニスト、特に選択的なAT2受容体アゴニストとして各種の多環式化合物を開示している。これらの文献に開示された化合物では、中央のアリール環が、1,4(パラ)配置で二置換されている。【0013】ここで、本発明者は、その様な化合物が効果的及び/又は選択的なAT2受容体アゴニストであることを発見し、そのため、とりわけ上述の疾患における有用性が見出されることを予測した。本発明によれば、式Iの化合物又はその製薬学的に許容される塩が提供される。並びにR5はC1-6アルキルを表わす。前記化合物及びその塩は共に、以降「本発明の化合物」と称する。製薬学的に許容される塩は、酸付加塩及び塩基付加塩を含む。その様な塩は、従来からの方法、例えば、遊離の酸又は遊離の塩基形態の本発明の化合物を、1当量以上の適当な酸又は塩基と任意に溶液中又は前記塩基が不溶性の媒体中で反応させた後に、続いて標準的な技術を用いて(例えば、真空条件下又は凍結乾燥によって)、前記溶媒又は媒体を除去することによって形成されて良い。塩は、例えば適切なイオン交換樹脂を使用して、本発明の化合物の対イオンを他の対イオンを有する塩の形態に交換することによって調製されても良い。他に特定していない限り、本明細書で規定するアルキル基、並びにアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、アルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、アルキル-アリール、アルキルへテロ環基、アルコキシ-アリール、及びアルコキシ-へテロ環基のアルキル部分は、直鎖であるか、又は十分な数(すなわち、適当に少なくとも2つ又は3つ)の炭素原子が存在する際は、分枝鎖及び/又は環状であって良い。十分な数(すなわち、少なくとも4つ)の炭素原子が存在する際は、その様な基は部分的に環状/非環状であって良い。その様なアルキル基、並びに、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、アルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、アルキル-アリール、アルキル-へテロ環、アルコキシ-アリール、及びアルコキシ-へテロ環基のアルキル部分は、飽和であるか、又は十分な数(すなわち、少なくとも2つ)の炭素原子が存在する際は、不飽和であっても良い。他に特定しない限り、その様な基は、1つ以上のハロ原子、特にフッ素原子によって置換されても良い。誤解を避けるために、アルコキシ及びアルコキシアルコキシ基は、当該基の酸素原子を介して分子の残りの部分に結合しており、アルキルアミノ基は、当該基のアミノ部分の窒素原子を介して分子の残りの部分に結合しており、アルコキシアルキル、アルキルアミノアルキル、アルキル-アリール、及びアルキル-ヘテロ環基は、当該基のアルキル部分を介して分子の残りの部分に結合しており、並びにアルコキシ-アリール及びアルコキシ-へテロ環基は、当該基のアルコキシ部分のアルキル部分を介して分子の残りの部分に結合している。本明細書で使用する用語「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードを含む。誤解を避けるために、本発明の化合物における2つ以上の置換基の独自性(identity)(例えば、置換基R1aからR1jの任意の2つ以上)が同一である可能性がある場合であっても、各々の置換基の実際の独自性は、決して相互に依存するものではない。R1aからR1jの任意の2つ以上がC1-6アルキル基を表わす場合では、問題となるアルキル基は同一であるか、又は異なるものであって良い。同様に、アリール及びヘテロ環基が本明細書で規定する2以上の置換基で置換されている際に、個々の置換基の独自性は、相互依存するものとして解されるべきではない。【0023】C6-10アリール基は、フェニル及びナフチルなど(好ましくは、フェニル)を含む。芳香族基における好ましい任意の置換基は、ハロ、-OH、シアノ、ニトロ、C1-6(例えばC1-3)アルコキシ基、さらにとりわけ、C1-6(例えば、C1-3)アルキル基(例えばメチル)を含む。挙げられて良いHet(Het1、Het2、Het3、及びHet4)基は、1から4のヘテロ原子(酸素、窒素、及び/又は硫黄より選択される)を含有し、環系の原子の総数が5から12の間であるものを含む。Het(Het1、Het2、Het3、及びHet4)基は、特徴として完全に飽和のもの、全体として芳香族のもの、部分的に芳香族のもの、及び/又は二環式のものであって良い。挙げられて良いヘテロ環基は、ベンゾジオキサニル、ベンゾジオキセパニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾモルホリニル、ベンゾチオフェニル、クロマニル、シンノリニル、ジオキサニル、フラニル、ハイダントイニル、イミダゾリル、イミダゾ[1,2-α]ピリジニル、インドリル、イソキノリニル、イソキサゾリル、マレイミド、モルホリニル、オキサゾリル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミンジニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、3-スルホレニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、チアゾリル、チオフェニル、チオクロマニル、トリアゾリル、及びテトラゾリルなどを含む。挙げられて良いHet1の重要なものは、チオフェニル、フラニル、ピリジニル、及びチアゾリルを含む。挙げられて良いHet2の重要なものは、ピリジニル、フラニル、チオフェニル、及びチアゾリルを含む。挙げられて良いHet3及びHet4の重要なものは、ピリジニルを含む。【0025】Het(Het1、Het2、Het3、及びHet4)基おける置換基は、適当には、ヘテロ原子を含む環系中の任意の原子に位置して良い。Het(Het1、Het2、Het3、及びHet4)基の結合する位置は、適当にはヘテロ原子を含む環系の任意の原子又は環系の一部として存在する可能性がある任意の融合した炭素環上の原子を介するものであって良い。Het(Het1、Het2、Het3、及びHet4)基は、N-又はS-酸化形態であっても良い。置換基Y1、Y2、Y3、及びY4を含む好ましい環系は、フェニル基を含む。誤解を避けるために、Z1及びZ2基を含む式Iの化合物中の前記環系は、芳香族性である。ある場合には、例えば、Z1及びZ2の1つが-N-を表わす場合は、当業者は、原子価則を守るために、付加的なH原子がN原子に結合する必要がある可能性があることを理解するであろう。Z1及びZ2を含む好ましい環系は、オキサゾール基、チアゾール基、ピリジニル基、フラニル基、及び更にとりわけチオフェニル基及びフェニル基を含む。【0027】この点において、本発明の化合物は互変異性を示す可能性がある。全ての互変異型及びその混合物が本発明の範囲に含まれる。本発明の化合物は、1つ以上の不斉炭素原子も含有し、そのため、光学異性及び/又はジアステレオ異性を示す可能性がある。ジアステレオ異性体は、従来技術、例えばクロマトグラフィー又は分別結晶を用いて分割されて良い。各種の立体異性体が、従来技術、例えば分別結晶又はHPLCを用いる、ラセミ体又は他の化合物の混合物の分離によって単離されて良い。代替的に、所望の光学異性体が、ラセミ化又はエピマー化を生じない条件で、適当な光学活性な出発物質の反応によって、あるいは例えばホモキラル酸を使用する誘導体化後に、続いて従来技術(例えば、HPLC、シリカクロマトグラフィー)によってジアステレオマーの誘導体を分離することによって製造されて良い。全ての立体異性体が本発明の範囲に含まれる。挙げられて良い本発明の化合物は、Z1が-CH=CH-を表わし、Z2が-CH-を表わし、R2が-S(O)2N(H)C(O)R4を表わし、R3がn-プロピルを表わし、Y1、Y2、及びY3の全てが-CH-を表わし、Aが-CH2-を表わし、点線が二重結合を示し、X1が-N(R1a)-を表わし、X2が-N-をあらわし、X3が-C(R1c)-を表わし、及びR1cがn-ブチルを表わし:(a)Y4が-CF-を表わし、R1aが2-クロロ,5-アセトアミドフェニル基を表わす際は、R4はt-ブトキシ又はエトキシを表わさず;且つ(b)Y4が-CH-を表わし、R1aが2-トリフルオロメチルフェニル基を表わす際は、R4はt-ブトキシを表わさない。挙げられて良い本発明の更に別の化合物は、(i)R1cがC1-3アルキル、C5-6アルキル、又はより好ましくはH、C1-6アルコキシ、C1-6アルコキシ-C1-6アルキル、Ar1、Het1、C1-3アルキル-Ar2、C1-3アルキル-Het2、C1-3アルコキシ-Ar3、C1-3アルコキシ-Het3、ハロ、-C(O)-C1-6アルキル、-C(O)-Ar4、又は-C(O)-Het4;(ii)R1cがn-ブチルを表わさない;又は(iii)R1cがHを表わすものを含む。点線が二重結合を示さない;X1が-C(R1a)(R1b)-又は-N(R1a)-を表わす;X2が-O-、-N(R1e)-、又は好ましくは-C(R1c)(R1d)-を表わす;X3が-O-、-C(R1f)(R1g)-C(R1h)(R1j)-、又は好ましくは-C(R1c)(R1d)-若しくは-C(O)-を表わす;R1aがH又はC1-3アルキル、例えばメチルを表わす;R1bがC1-3アルキル、例えばメチル、又は特にHを表わす;R1cがC1-3アルキル、例えばメチル、又は特にHを表わす;R1dがC1-3アルキル、例えばメチル、又は特にHを表わすものを含む。本発明の更に好ましい化合物は、X1が-CH2-又は-N(CH3)-を表わすX2が-CH2-を表わす;X3が-CH2-又は-C(O)-を表わす;Aが-CH2-を表わす;Y1、Y2、Y3、及びY4の全てが-CH-を表わす;Z1が-CH=CH-、又は特に-S-を表わす;Z2が-CH-を表わす;R2が-S(O)2N(H)C(O)R4を表わす;R3がC1-4アルキル、例えばn-ブチル、又は特にイソ-ブチル;R4がC1-4アルコキシ-C1-3アルキル又はC1-4アルコキシ(例えば、n-ブトキシメチル、イソ-ブトキシ、及び特にn-ブトキシ)を表わす【0033】R2が-S(O)2N(H)C(O)R4、-S(O)2N(H)S(O)2R4、又は-C(O)N(H)S(O)2R4を表わす際は、R4の好ましいものは、n-ブトキシメチル、イソ-ブトキシ、及び特にn-ブトキシを含む【0034】X1、X2、X3基を含む好ましい環系は、任意に置換された2-ピロリジノン-1-イル基、2,5-ピロリジンジオン-1-イル、及びハイダントイン-3-イル基を含む。好ましい任意の置換基は、C1-3アルキル(例えば、メチル)を含む。【0035】より好ましい本発明の化合物は、以下に記載の実施例の化合物を含む。式Iの化合物は、例えば以下に記載のような、当業者によく知られた技術に従って製造されて良い。本発明の更に別の態様によれば、以下の工程を含む、式Iの化合物の製造方法を提供する。【0038】(i)R2が-S(O)2N(H)C(O)R4又は-S(O)2N(H)S(O)2R4を表わし、R4が前述のように規定される式Iの化合物のための、式IIの化合物と式IIIの化合物との反応。式II中、点線、X1、X2、X3、A、Y1、Y2、Y3、Y4、Z1、Z2、及びR3は前述に規定したとおりである。IIIであり、式中、Gは-C(O)-又は(適当であれば)-S(O)2-を表わし、L1は適切な脱離基、例えばハロ(例えば、クロロ又はブロモ)を表わし、R4は前述のように規定される。前記反応は、例えば、室温程度からそれより高い温度(例えば、60から70°Cまで)において、適切な塩基(例えば、ピロリジノピリジン、ピリジン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、トリメチルアミン、ジメチルアミノピリジン、ジ-イソ-プロピルアミン、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデセ-7-エン、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、又はそれらの混合物)及び適当な溶媒(例えば、ピリジン、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、トリフルオロメチルベンゼン、トリエチルアミン、水、又はそれらの混合物)の存在下で実施される。Gが-C(O)-である式IIIの化合物のための好ましい塩基/溶媒系は、ピロリジノピリジン/ピリジン、ピロリジノピリジン/トリエチルアミン、ジメチルアミノピリジン/ピリジン、ジメチルアミノピリジン/トリエチルアミン、炭酸ナトリウム/ジクロロメタン/水、又はピロリジノピリジン/トリエチルアミン/ジクロロメタンを含む。Gが-S(O)2-である式IIIの化合物のための好ましい塩基/溶媒系はNaOH/THFを含む。IV[式中、R4aはC1-6アルコキシ-C1-6-アルキルを表わす]の化合物とのカップリング反応であって、前記反応は、例えば上述の工程(i)に記載したものと同様の条件下で、適切なカップリング試薬(例えば、1,1'-カルボニルジイミダゾール、N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミドヒドロクロリド、N,N'-ジスクシンイミジルカーボネート、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、ベンゾトリアゾール-1-イル-オキシ-トリス-ピロリジノ-ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、ブロモ-トリス-ピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、又は2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムテトラフルオロカーボネート)、適切な塩基(工程(i)で挙げたようなもの)、及び適当な溶媒(工程(i)で挙げたようなもの)の存在下で実施する。【0042】(iii)R2が-C(O)N(H)S(O)2R4を表わし、R4が前述のように規定される式Iの化合物のための、式Vの化合物と式VIの化合物とのカップリング反応。式V中、点線、X1、X2、X3、A、Y1、Y2、Y3、Y4、Z1、Z2、及びR3は前述に規定したとおりである。VIであり、式中、R4は前述のように規定される。アルコキシ-C1-6-アルキルを表わす式Iの化合物の製造(工程(ii))のために前述したものと同様の反応条件下で実施する。【0045】(iv)R2が-C(O)N(H)S(O)2R4を表わし、R4が前述のように規定される式Iの化合物のための、式VIIの化合物と式VIIIの化合物とのカップリング反応。式VII中、点線、X1、X2、X3、A、Y1、Y2、Y3、Y4、Z1、Z2、及びR3は前述に規定したとおりである。VIIIであり、式中、R4は前述のように規定される。前記反応は、例えば、約50°Cにおいて適切な塩基(例えば、水酸化ナトリウム)及び適当な有機溶媒(例えば、THF)の存在下で実施する。【0048】(v)R2が-N(H)S(O)2N(H)C(O)R5を表わし、R5が前述のように規定される式Iの化合物のための、式IXの化合物と式Xの化合物との反応。式IX中、点線、X1、X2、X3、A、Y1、Y2、Y3、Y4、Z1、Z2、及びR3は前述に規定したとおりである。Xであり、式中、R5は前述のように規定される。前記反応は、例えば、室温程度において適切な塩基(例えば、水酸化ナトリウム又はトリエチルアミン)及び適切な有機溶媒(例えば、ベンゼン又はジクロロメタン)の存在下で実施する。XI[式中、Rxは適切な脱離基、例えばハロ(例えば、クロロ又はブロモ)基又はアルコキシ(例えば、-O-C1-2アルキル)を表わし、R5は上述のように規定される]の化合物との反応であって、前記反応は、例えば、室温程度において適切な有機溶媒(例えば、ジクロロメタン)の存在下で実施する。代替的に、Rxは-OHを表わしてもよく、この場合、前記カップリング反応は、上述の工程(ii)で記載したような条件で実施して良い。XII[式中、R5は上述のように規定される]のイソシアネート化合物との反応であって、前記反応は、例えば、室温程度において適切な有機溶媒(例えば、ジクロロメタン)の存在下で実施する。XIII[式中、R4bはC1-6アルキルである]のイソシアネート化合物との反応であって、前記反応は、例えば、室温程度において適切な塩基(例えば、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム)及び適当な有機溶媒(例えば、アセトン又はアセトニトリル)の存在下で実施する。XIV[式中、R4c及びR4dはC1-6アルキルを独立に表わす]の化合物との反応であって、前記反応は、例えば、室温より高い温度(例えば、70°Cと100°Cの間)において、適当な有機溶媒(例えば、トルエン)の存在下で実施する。式Vの化合物は、式XVの化合物の酸化によって調製されて良い。式XV中、点線、X1、X2、X3、A、Y1、Y2、Y3、Y4、Z1、Z2、及びR3は上述のとおりに規定されるものであり、前記酸化反応は、例えば、適切な酸化剤、例えば過マンガン酸カリウム又は酸化クロム(VI)の存在下で標準的な酸化条件下で実施する。式II、VII、IX、及びXVの化合物は、式XVIの化合物と式XVIIの化合物との反応によって調製されて良い。式XVI中、Ryは、-SO2NH2(式IIの化合物の場合)、-CONH2(式VIIの化合物の場合)、-NH2(式IXの化合物の場合)、又は-CHO(式XVの化合物の場合)を表わし、R3、Z1、及びZ2は上述のとおりに規定されるものであるか、又はその保護された誘導体である。式XVII中、L2は、適切な脱離基、例えば、メチルスルホネート(例えば、トリフルオロメチルスルホネート)、又はヨード若しくはブロモのようなハロを表わし、点線、X1、X2、X3、A、Y1、Y2、Y3、及びY4は、上述の通り規定されるものである。P(o-Tol)3、又は1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン))のようなパラジウム触媒)及び適切な塩基(例えば、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、フッ化セシウム、トリエチルアミン、又はジ-イソ-プロピルエチルアミン)、並びに適切な溶媒系(例えば、トルエン、エタノール、ジメトキシメタン、ジメチルホルムアミド、エチレングリコールジメチルエーテル、水、ジオキサン、又はそれらの混合物)の存在下で実施する。この反応は、室温より高い温度(例えば、使用する溶媒系の還流温度のような高温)で実施して良い。好ましくは、式XVIの化合物は、式XVIIの化合物との反応を実施する前にRy位で保護される。各種のRyのための適切な保護基は以下に記載する。保護された式XVIの化合物を使用する場合は、この反応を実施した後に、例えば以下に記載するような標準的な条件下で、Ry基の脱保護を実施して良い。式II、VII、IX、及びXVの化合物は、式XVIIIの化合物の式XIXの化合物との反応によって代替的に調製されて良い。式XVIII中、点線、X1、X2、X3は、上述のように規定されるものである。式XIX中、A、Y1、Y2、Y3、Y4、Z1、Z2、Ry、R3、及びL1は、上述のように規定されるものであるか(特にL1はブロモを表わして良い)、又はその保護された(Ry位で)誘導体である。前記反応は、例えば、室温程度、それよりも低い又は高い温度(例えば80°C)において、任意に適切な塩基(例えば、カリウムtert-ブトキシド、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、トリエチルアミン、又はジ-イソ-プロピルエチルアミン)及び適当な有機溶媒(例えば、DMSO、ジオキサン、DMF、THF、又はCH2Cl2)の存在下で実施する。塩基を使用しない場合には、当業者は、少なくとも2当量の式XVIIIの化合物を使用することが必要とされる可能性があることを理解するであろう。Aが-CH2-を表わす際は、適切な塩基は、水酸化カリウム及びカリウムtert-ブトキシドを含み、適切な溶媒は、DMSO、THF、DMF、ジオキサン、又はCH2Cl2を含む。Aが-C(O)-を表わす際は、適切な塩基は、トリエチルアミン及びジ-イソ-プロピルエチルアミンを含み、適切な溶媒は、DMSO、DMF、THF、及びCH2Cl2を含む。各種のRyの適切な保護基は、以下に記載する。保護された式XIXの化合物を使用する場合は、この反応を実施した後に、例えば以下に記載するような標準的な条件下でRy基の脱保護を実施して良い。式XVIの化合物及びその保護された誘導体は、式XXの対応する化合物と、適当な環系に-B(OH)2を導入することが可能な試薬系との反応によって調製して良い。式XX中、Ry、R3、Z1、及びZ2は、上述のように規定されるものであるか、又はその適当に保護された誘導体である。適切な試薬系は、トリアルキルボレート(例えば、トリ-イソ-プロピルボレート)を含む。その様な反応は、例えば、低い温度(-100°Cと0°Cの間、例えば-80°C(例えば-78°C)と-10°C(例えば-20°C)の間)で、適切な塩基(例えば、n-ブチルリチウム)及び適当な有機溶媒(例えば、THF)の存在下において実施し、続いて酸加水分解(例えば希釈したHClの存在下で)を実施する。式XVIIの化合物は、例えば、前記式XVIIIの化合物と式XXIの化合物との反応によって、標準的な技術により調製して良い。式XXI中、A、Y1、Y2、Y3、Y4、L1、及びL2は、上述のように規定されるものである。前記反応は、例えば、式II、VII、IX、及びXVの化合物の調製(第二の工程)で上述したものと類似の条件下で実施する。2281298に記載されている方法と類似の方法で調製されてよく、及び/又は上述の式XVIの化合物と式XXIIの化合物との反応によって調製して良い。式XXII中、A、Y1、Y2、Y3、Y4、及びL2は、上述のように規定されるものである。前記反応は、例えば、式II、VII、IX、及びXVの化合物の調製(第一の工程)で上述したものと類似の条件下で実施して、それに続いて、結果として得られた中間体のOH基の適当な脱離基であるL1への変換を実施する(例えば、Aが-CH2-であり、L1がブロモである場合は、変換は、例えば室温程度で、塩基(例えば、トリフェニルホスフィン)及び適切な有機溶媒(例えば、DMF)の存在下において、CBr4を使用する反応によって実施して良い)。代替的に、ヒドロキシル基は、適切な試薬(例えば、ハロゲン化スルホニル、例えば塩化トシル、塩化メシル、又はトリフルオロメタンスルホン酸無水物)を使用して、スルホネート脱離基(例えば、メシレート又はトリフレート)に変換して良く;同様に、Aが-C(O)-を表わし、L1がClを表わす際は、ベンゼン又はトルエン中でSOCl2と、又はDCM中で塩化オキサリルと、中間体である酸とを反応させて良い。式XXの化合物は、既知の技術を使用して得られる。以下のようなものである。(a)Ryが-S(O)2NH2、-C(O)NH2、又は-CHOを表わす式XXの化合物及びその保護された誘導体が、式XXIIIの化合物又はその保護された誘導体と式XXIVの化合物との反応によって調製されて良い。式XXIII中、Ryaは、-S(O)2NH2、-C(O)NH2、又は-CHOを表わし、Z1及びZ2は上述のように規定される。XXIVであり、式中、L3は適切な脱離基(例えば、トルエンスルホネート、ベンゼンスルホネート、メタンスルホネート、又はブロモ若しくはヨードのようなハロ)を表わし、R3は上述のように規定される。前記反応は、例えば、室温より低い温度(例えば、約-35°Cと約-85°Cの間)において適切な塩基(例えば、n-ブチルリチウム)及び適当な溶媒(例えば、THF)の存在下で実施する。【0080】(b)Ryが-S(O)2NH2である式XXの化合物及びそのNが保護された誘導体は、式XXVの適当な化合物の反応によって調製されて良い。式XXV中、R3、Z1、及びZ2は上述のように規定される。前記反応は、前記式XXVの化合物と、適当な環系に-S(O)2NH2基を導入するための適当な試薬(例えば、クロロスルホン酸又はチオニルクロリド)との、適切な強酸(例えば、ブチルリチウム)の存在下における反応であり、それに続いて、結果として得られた中間体とアンモニア、又はその保護された誘導体(例えば、tert-ブチルアミン)との、当業者によく知られた条件下における反応を実施する。XXVI[式中、Rzは適当な保護基、例えば、C1-6アルキルを含むアルキル基、例えばtert-ブチルを表わす]の化合物との反応であって、例えば低い温度(例えば、-78°Cから約0°C)で適切な塩基(例えば、n-ブチルリチウム)及び適当な溶媒(例えば、THF)の存在下における反応によって調製されて良い。【0084】(d)Ryが-C(O)NH2を表わす式XXの化合物のある保護された誘導体(例えば、C1-6アルキルのようなアルキル、例えばtert-ブチルで保護された誘導体)は、式XXVIIの化合物の反応によって調製されても良い。式XXVII中、R3、Z1、及びZ2は上述のように規定される。前記反応は、前記式XXVIIの化合物とアンモニアの保護された(例えば(例えばC1-6)アルキル、例えばtert-ブチルで保護された)誘導体(例えば、tert-ブチルアミン)との、標準的なカップリング条件(例えば、式Iの化合物の調製(工程(iii))のために前述したものを参照)における反応である。式XXVIIの化合物は当該技術分野において既知であるか、又は標準的な技術、例えば式Vの化合物の調製のために上述した条件下における、Ryが-CHOである式XXの対応する化合物の酸化によって調製されて良い。好ましくは、TiCl4/CHCl3、SnCl4/CH2Cl2、若しくは1,3,5,7-アザアダマンタン/TFA)との、標準的な反応条件下における反応、それに続いて(適当な場合には)標準条件下における結果として得られたベンズアルデヒドの保護を実施することによって調製して良い。【0088】(f)Ryが-NH2であり、Z1が-CH=CH-であり、Z2が-CH-を表わす式XXの化合物及びそのNが保護された誘導体は、Z1が-CH=CH-を表わし、Z2が-CH-を表わす式XXVの化合物のニトロ化、それに続いて結果として得られたニトロベンゼンの還元、及び(適当な場合には)結果として得られたアミノベンゼンの保護を実施することによって調製して良い。全ての工程は、標準的な条件で実施して良い。式III、IV、VI、VIII、X、XI、XII、XIII、XIV、XVIII、XXI、XXII、XXIII、XXIV、XXV、XXVI、及びXXVIIの化合物は市販されているか、文献において既知であるか、又は適当な試薬及び反応条件を使用して、容易に入手可能な出発物質から標準的な技術に従って、本明細書で記載した方法と類似した方法によって若しくは従来の合成手法によって得られて良い。本発明の化合物は、従来技術を使用して反応混合物から単離されて良い。上述及び以下に記載する工程において、中間体化合物の官能基は、保護基によって保護される必要がある可能性がある事が当業者に理解されるであろう。保護することが望ましい官能基は、スルホンアミド、アミド、アミノ、及びアルデヒドを含む。スルホンアミド、アミド、及びアミノのための適切な保護基は、tert-ブチルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、2-トリメチルシリルエトキシカルボニル(Teoc)、又はtert-ブチルを含む。アルデヒドのための適切な保護基は、アルコール、例えばメタール若しくはエタノール、及びジオール、例えば、1,3-プロパンジオール、若しくは好ましくは、1,2-エタンジオール(環式のアセタールを形成する)を含む。官能基の保護及び脱保護は、上述のスキームにおける反応の前又は後に実施して良い。当業者によく知られ、以下に記載したような技術に従って、保護基が除去されて良い。本明細書に記載の保護された化合物/中間体は、標準的な脱保護技術を使用して(例えば、プロトン酸又はルイス酸、例えばトリフルオロ酢酸、硫酸、トルエンスルホン酸、三塩化ホウ素、又はSc(OTf)3を使用して)、保護されていない化合物に化学的に変換して良い。当業者は、代替的、且つ、ある場合にはより容易に本発明の化合物を得るために、上述した個々の工程を異なる順序で実施して良く、及び/又は個々の反応は経路全体において異なる工程で実施して良い(つまり、特定の反応に関連して上述したものと異なる中間体に対して、置換基を付加して良く、及び/又は化学的な変換が実施されて良い)ことを理解するであろう。これにより、保護基の必要性が否定されるか、又は保護基を必要とする可能性がある。関係する化学反応の種類が、保護基の必要性及び種類、並びに合成を達成する順序を決定するであろう。(1999)に良く説明されている。本発明の化合物は薬理活性を有するため、有用である。そのため、本発明の化合物は医薬として示される。本発明の更に別の態様によれば、かくして医薬として使用するための本発明の化合物が提供される。本発明の化合物はAngIIのアゴニストであり、特にAT2受容体のアゴニストであり、例えば以下に記載する試験において示されて良いように、特にサブ受容体の選択的アゴニストである。【0101】かくして、本発明の化合物は、AngIIの細胞内生産が不足しており、及び/又はAngIIの作用における増大が望まれるか若しくは必要とされる疾患において、有用である事が予測される。本発明の化合物は、AT2受容体が発現され、且つ、それらの刺激が望まれるか又は必要とされる疾患において、有用であることがさらに予測される。/又は分化の増大、心臓収縮性の増大、心臓血管の肥大、並びに/あるいは流体及び電解質の停滞の増大によって特徴付けられる疾患の治療にも必要とされる。生殖(排卵)系、及び中枢神経系(CNS)の疾患の治療において有用である事が予測される。(MOF)、及び敗血症を含む。シェーグレン症候群を含む。