levodopaL-DOPAはドーパミンの前駆物質:アミノ基とカルボキシル基を持つα-ヒドロキシカルボン酸デカルボキシラーゼによりL-DOPAはカルボキシル基が取れると、ドーパミン(α-アミノカルボン酸)になる。ドーパミンの補充療法:パーキンソン病で不足しているドーパミンを補充するために、BBBを通過できるL-DOPAを投与する。L-DOPA単剤BBBを通過したL-DOPAは、芳香族L-アミノ酸デカルボキシラーゼによって脱炭酸化されてドーパミンに転じて、作用を発揮するが、・・・L-DOPAを単剤で服用すると、小腸で吸収されて、血管の中に入る。腸管や肝でドーパ脱炭酸酵素によって代謝されるので、脳に入る前に一部が分解されてその効力を失ってしまう。carbidopa←→ドーパ脱炭酸酵素L-DOPAとドーパの分解酵素阻害剤を併用すると、L-DOPAの代謝を抑えるので、単剤に比べ効果は4〜5倍に達する。L-DOPA/DCI合剤+COMT阻害剤DDCのみの阻害では、L-DOPAはCOMTにより代謝される。COMT阻害剤を併用することにより、L-DOPAの血中半減期を延長し、L-DOPAの効果が持続する。ノーベル生理学・医学賞者)が、レセルピンでドーパミンを涸渇させたウサギがパーキンソン病様症状の無動症をおこし、L-DOPA注射が、無動症状を回復させることを発見した。Hornykiewicz(オーストリア)や佐野勇がパーキンソン病患者の線条体でドーパミン量が減少していることを確認した。Cotzias(米国)らはL-DOPAの内服の漸増大量投与によりパーキンソン症状に劇的な改善効果があることを報告した。末梢のDDC阻害薬をL-DOPAと併用してL-DOPAの脳内移行を増加させ、少量のL-DOPAでも著効が得られることが立証され,パーキンソン病治療薬としてのL-DOPAが確立された。L-DOPAがパーキンソン病の初期治療薬のゴールドスタンダードとされてきたが、現在はプラミペキソールなどのドーパミン作動薬が主流である。L-DOPAは、パーキンソン病には有効であるが、パーキンソン症候群には有効ではない。投与後数年を経過すると、ドーパミン受容体の働きが減弱してしまい、L-DOPAの有効性が減退、あるいは不安定となる。ドーパミンの補充療法は、神経の変性そのものを停める根本的な治療法ではないので、パーキンソン病が進行してドーパミン神経細胞が神経終末にドーパミンを保持できなくなり、不随意運動や症状の日内変動(wearing‐off現象)が強くなる。phase)を交互に繰り返す、on‐off現象といわれる運動合併症をきたす。レナード・ロウにL-DOPAを投与し、劇的な回復がみられたが、効果は長く続かなかった。Symmetrelの名称の由来:成分の構造式が立体的で左右対称(Symmetry)であることから名づけられた。アメリカで抗ウイルス薬として合成開発された。WLらが選択的にA型インフルエンザの増殖を抑制することを発見した。アメリカでA型インフルエンザ用の抗ウイルス剤として認可された。)を改善することを確認した。その後多数の患者で有効性を確認した。日本でシンメトリルが発売された。アマンタジンのグルタミン酸毒性に対する神経保護効果の可能性が指摘され、次いでジスキネジア症状変動に対する効果が報告された。A型インフルエンザウイルスの増殖を抑制する薬剤として、厚生省が承認した。[A型インフルエンザウイルス予防薬]---B型インフルエンザには効果がない!インフルエンザウィルスは、「エンベロープを持つ、マイナス鎖の一本鎖RNAウイルス」ある。エンベロープは、ウイルスが放出される時に宿主となる細胞の細胞膜を獲得したもので、エンベロープ表面には少数のM2と呼ばれるエンベロープタンパクも存在する。M2タンパク質はエンベロープ上に発現するイオンチャネル型の膜タンパク質であり、H+などの一価の陽イオンを能動的に輸送するイオンチャンネルとして働いている。ウィルスがヒトに感染する時、M2タンパクにH+が流入して、脱殻、ウィルスのリボ核タンパクが宿主核内に侵入して、ウィルスが増殖する。抗インフルエンザ薬である塩酸アマンタジンは、M2タンパク阻害剤である。(直接ウィルスを破壊する抗ウィルス薬ではない。)ウイルス粒子が吸着して、エンドサイトーシスで酸性エンドソームの形で細胞内に取り込まれる。この時M2イオンチャンネルが活性化して、H+が流入し、ウイルス粒子内が酸性になる。その結果M1(Matrix)タンパクとRNP(ウイルスRNAと核タンパクの複合体)の結合が弛む。それと同時に酸性環境で構造変換したHAによりウイルスのエンベロープをとエンドソーム膜が融合し、RNPが細胞質内に放出される。uncoating」と言う。アマンタジンがM2タンパクに結合すると、イオンチャンネルが働かなくなり、この脱殻が進まず、ウイルスが宿主核内への進入を阻止することによって、インフルエンザの増殖が抑えられる。感染初期に使用することで、発熱の期間が1〜2日短くなり、治りが早くなる効果が期待できる。アマンタジン耐性のA型インフルエンザも高頻度に出現している。2004年以降、中国では鳥インフルエンザ対策として、薬価が安いアマンタジンを大量に飼料に混ぜて鶏に服用させていたため、ほとんどのA型インフルエンザがシンメトレル耐性になってしまった。米国内で流行しているインフルエンザウィルスに対して耐性が生じ、CDC(米疾病対策センター)は、2005-2006年は使用しないようにと推奨した。26,30,31,34のポイントミューテーションであり、アマンタジンとリマンタジンの交差耐性を生じている。2005-2006年のシーズンで120のインフルエンザA(H3N2)ウィルスを同定し、そのうち、91%がM2タンパクのアミノ酸部位31でアミノ酸変化があり、これはアマンタジン・リマンタジンの耐性と関連する。最近では、リン酸オセルタミビル(タミフル®)やザナミビル水和物(リレンザ®)がインフルエンザ予防の主流である。)を改善することを確認した。黒質・線条体からのドーパミン放出を促し、パーキンソン病の症状を改善する治療薬として用いられる。パーキンソン症候群の全てに効果があるわけではない。MAO阻害効果:ドーパミン作動性ニューロンからのドーパミンの遊離促進する。カテコールアミン再取り込み抑制作用:線状体ドーパミンニューロン末端で貯蔵されているドーパミンを放出する作用を持つ。過剰投与でジスキネジアを生じる。NMDA受容体の拮抗作用があることがわかり、神経細胞障害への予防作用をもつ可能性が期待されている。脊髄後角ニューロンにあるNMDA受容体に拮抗する。他の治療法が無効な神経障害性疼痛に用いられる。神経障害性疼痛に対するアマンタジンの投薬は保険適応されていない。日本には静注用の製品が発売されていない。中枢神経系の副作用:意識障害(昏睡を含む)、精神症状(幻覚、妄想、せん妄、錯乱等)、痙攣、ミオクローヌス等など。稀に悪性症候群アマンタジンは、てんかん発作障害者に対しては、禁忌である。基づき、塩酸アマンタジンの添付文書が改訂され、禁忌事項に「透析を必要とするような重篤な腎障害のある患者」が追記された。これまでに集積された重篤な副作用発現例を分析した結果、透析患者の比率が高かったことが、本改訂の根拠となっている。アマンタジンの血中濃度が高く維持される結果、アマンタジンによる重篤な中枢神経系の副作用が発現しやすくなる。動物実験による催奇形性の報告がある。←→COMTL-DOPAの代謝を阻害することにより、L-DOPAの半減期を延長させる。L-DOPAの最高血中濃度を上昇させることなく、血中半減期を延長させる。レボドパとDCIの配合剤で治療を行っているが、十分な効果が得られないパーキンソン病患者にのみ適応。L-DOPAの効きの悪くなったパーキンソン病患者に対し、不随意運動をあまり強くすることなく作用時間を長くすることができ、wearing-off徴候の改善が期待される。L-DOPAの合剤服用時に、COMT阻害薬とMAO阻害薬を併用するとドーパミンの代謝がすべて抑えられてしまうことになるので注意が必要である。Pharma社がライセンスを受け、COMTanという名で発売。2007年1月26日に本邦で、パーキンソン治療薬として製造承認が認可された。エンタカポンの作用はトルカポンよりもやや弱く、作用時間もトルカポンより短い。Lancet)されたためにヨーロッパでは発売中止。アメリカでは2週間に1回の肝機能検査をしながら使用されている。日本ではトルカポンの治験はすでに終了しているが発売はされていない。COMT阻害薬は肝臓のCOMT活性を阻害する。脂溶性が高いトルカポンはミトコンドリア内に入りやすいため、エンタカポンより肝障害起こしやすいのではないかとの指摘がある。deprenyl)(エフピー®)1ドーパミン分解抑制薬ドーパミン分解酵素であるMAO-B(モノアミン酸化酵素B)の働きを抑え、ドーパミンの作用時間を長くする。1/2)は血圧降下薬やうつ病治療薬の開発をめざしていた。キノイン社の研究者、ハンガリーの製薬会社、後にSanofiの傘下)、同僚の化学者のEcseryとでチームを組んで研究した。EcseryがPargyline(パージリン、パルギリン、米国で降圧剤として使われていたMAO阻害薬)をベースに、メタンフェタミンを結合させた30の化合物を合成し、Knollが選択したE250(250番目の薬物)に抗うつ効果があることを確認し、デプレニールと命名した(デプレションに有効)。MAO-Bの選択的阻害薬であり、チーズ効果を発現しないことを報告した。Birkmayer(ウィーンの神経内科医、パーキンソン病専門家、元ドイツの軍医)がselegilineがパーキンソンに有効であることを報告した。本邦ではじめて、エフピー®が、MAO-B阻害薬であるパーキンソン病治療薬として使用が認可された。抗うつ剤として合成されたが、その抗うつ効果は期待されたほどではなく、MAO-B阻害薬であるパーキンソン病治療薬として使われるようになった。セレギリンは体内で代謝されて、アンフェタミン、メタンフェタミンとなるが、代謝物の効果は全く出ないことが判明している。L-DOPAと併用すると有効であるが、セレギリン自体のドーパミンニューロンの神経保護効果作用という新しい視点からの研究も進んでいる。1997年その副作用から販売中止となった非選択的MAO阻害薬のサフラ(塩酸サフラジン)に比べて肝障害の発生頻度も低く、いわゆるチーズ効果もないといわれている。agonist、ドーパミン受容体刺激薬[薬理作用]昇圧作用---少量では血管拡張による低血圧をもたらすが、高濃度では血管のα受容体を刺激して昇圧作用を呈する。プロラクチン分泌抑制---プロラクチンは通常では視床下部・弓状核からのプロラクチン分泌抑制ホルモン:PIF(=ドーパミン)によって抑制されている。抗パーキンソン病薬---パーキンソン病は大脳基底核におけるドーパミンの不足に起因するが、ドーパミンは血液脳関門を通過しないので、ドーパミンの前駆体で血液脳関門を通過しうるものが治療薬として利用される。頻脈など大部分は末梢でドーパミンに変換され、さらにその一部がノルアドレナリン・アドレナリンに転じて交感神経様作用の副作用をもたらす。嘔吐:CTZのドーパミン受容体を刺激することに起因する。異常な不随意運動が生じる。wearing-off:薬効時間が次第に短縮してくる。衣服の表面を探ったり,テーブルの同じ所を布巾で拭くなどの単純で無目的な動作の反復から、タンスの衣類を出し入れしたり、時計や懐中電灯を分解するなどの複雑な動作まで様々である。ドーパミンアゴニストは、その構造から麦角アルカロイド性のアゴニストと非麦角のアゴニストに分けられる。cabergoline(カバサール®)1999年にカバサール®が発売された。下垂体のプロラクチン分泌細胞を阻害する選択性ドーパミンD2受容体のアゴニストパーキンソン病の初期治療薬としての薬理学的効果は、L-DOPAにやや効力は劣るが、60%の症例で有効。off))の発現は有意に減少できたとしている。(パーロデル®)ドーパミンD2受容体のアゴニスト、ドーパミン回転抑制。麦角アルカロイド誘導体のひとつとして1967年に合成された。パーキンソン病の症状全体に効果があり、ドーパミンアゴニストのファースト・チョイスとして用いられることが多い。1974年にD.B.Calneらがパーキンソン病の治療にブロモクリプチンを使った。当初は下垂体へのドーパミン作動薬としてプロラクチン分泌を特異的に抑制する内分泌疾患治療薬として臨床効果が検討された(プロラクチノーマの治療薬)。黒質線条体系におけるドーパミン作用についても有効性が示された。第3の非麦角系の選択的ドーパミンD2受容体作動薬で、ドーパミンD1受容体には親和性を示さず、D2受容体に高い選択性を有す。プラミペキソールは、パーキンソン病を適応症として承認され、L-DOPAと併用しない単剤投与、またはL-DOPAとの併用で使用される。プラミペキソールはベーリンガーインゲルハイムが創薬し、ファルマシアと共同開発した薬剤。早期パーキンソン病を適応症として1997年7月に世界ではじめて米国で発売され、2001年12月に欧州でも適応された。2004年1月にビ・シフロール®が日本で発売された。現在では世界約45ヵ国で承認されており、主な市場でパーキンソン病治療の第一選択薬として評価されている。Scale)という国際的なパーキンソン病の評価基準に従い、臨床的な有効性が確認されている。初期から進行期までパーキンソン病に対する治療効果が認められている。振戦が主な症状としてみられる患者に高い有効性を示す。早期パーキンソン病の初期治療をプラミペキソールによって開始した場合、L-DOPAと比べて有意に、様々な運動合併症の発症を抑えることができる。2年間にわたる長期臨床試験(CALM‐PD)で、プラミペキソール群の72%で、ウェアリング・オフ現象、オン・オフ現象、ジスキネジアが未発現であったのに対し、レボドパ群での未発減率は49%。オープンラベル試験では、プラミペキソールは最大4.5年にわたり多くの患者でL-DOPAの追加使用をせずにパーキンソン病の症状の管理に著効。Disease)パーキンソン病患者の臨床転帰の評価と、SPECTを用いた特定の脳領域(大脳基底核)でのドーパミントランスポーター密度の測定を、並行群間で比較する初の試験。プラミペキソールの早期からの投与によりパーキンソン病の改善が期待できる、または、早期パーキンソン病患者の運動機能障害の進行が遅延するという仮説を検証するためにデザインされた。日本を含む10ヵ国98施設の早期パーキンソン病患者534名が、プラミペキソール1.5mg/日またはプラセボ投与のいずれかに無作為に割り付けらた。6〜9ヵ月後、15ヵ月の試験期間の残りの期間は患者全員がプラミペキソールの投与を受けた。痛みにも有効であることが確認された。欧州では2006年に、レストレスレッグス症候群(RLS)の適応を取得した。日本では2010年1月に「中等度から高度の特発性レストレスレッグス症候群」の治療薬として承認された。中等度〜重度のレストレスレッグス症候群(RLS)としては始めて承認された治療薬。米国FDAが2005年5月5日にRLSを追加適応した。有効性はブロモクリプチン(麦角系)と同程度とされるが、消化器系の副作用は低減されている。前兆のない突発的睡眠及び傾眠等がみられることがあり、また突発的睡眠により自動車事故を起こした例が報告されているので、服用中に自動車の運転は禁止されている。lactotrophのD2受容体に対する作動作用に基づく。UPRIMA®、欧州:イクセンス®)モルヒネを塩素で分解することによって得られたベンジルイソキノリン型アルカロイドモルヒネから水1分子を取り除くことにより作られる。麻薬には指定されていない。CTZのD2受容体を刺激し、嘔吐を起こす作用があるが、現在は催吐剤としては使われていない。催吐剤として使用された。Matthiessenはモルヒネを封管中で塩酸とともに高温で処理してapomorphineと名づけた物質を得た。元素分析によってアポモルヒネは分子式がC17H17NO2と計算されたが、モルヒネの脱水形に相当するものであった。Pschorrはアポモルヒネのフェノール性水酸基をメチル化、ヨウ化メチルで4級塩としたのち、ホフマン分解を行い、塩基性化合物49を得た。化合物49についてもう一段階ホフマン分解を行ったところ、非塩基性オレフィン50を得、過マンガン酸カリウムで酸化するとカルボン酸を得た。化合物51をクルチウス(Curtius)転位でカルボキシル基をアミノ基(化合物52)としたのち、ジアゾ化を経てフェノール53とした。精神分裂病患者の鎮静剤として、またアルコール中毒患者や麻薬中毒患者の行動改善薬として使用されていた。注射剤として初めて公定書に収載されたのは英国の局方第5局(1914)で、塩酸アポモルヒネ、塩酸コカイン、麦角エキス、酒石酸モルヒネ、塩酸ストリキニーネの5品目が収載された。ドーパミン作動薬としての効果が認められ、抗パーキンソン病薬として臨床で使用されるようになり、欧州では現在パーキンソン病の治療薬(皮下注射;1.5〜10mg/回、2〜8回/日)等として臨床で使用されている。欧州医薬品庁(EMEA)へ性機能不全の治療薬として承認申請された。TAP社(武田薬品工業と米製薬会社の合弁会社)は、勃起不全治療薬としてのユープリマ舌下錠(---バイアグラの対抗品)を米食品医薬品局(FDA)に販売許可申請をしたが、メーカーは一度は申請を取り下げた。Corporationは、進行したパーキンソン病患者のOFF期の治療薬としてアポモルヒネの新規経口製剤の全世界での権利を獲得した。古くからアポモルヒネを全身投与すると、あくびが誘発されることが知られている。臨床的にはParkinson病の患者ではあくびがまれであるとの報告もある。室傍核オキシトシン細胞のD2受容体を介して、あくびが発生すると考えられる。medications塩酸アポモルヒネ舌下錠剤:舌を通じて薬成分が中枢神経に届くため、薬理効果が表れる時間はバイアグラに比べ数倍速いという。視床下部に存在するD2受容体を刺激して、視床下部一海馬のオキシトシン経路の活性化、中脳を経て下位勃起中枢(仙髄)を経由し、副交感神経に属する骨盤神経に伝えられる。その刺激は非アドレナリン非コリン作動性神経終末から一酸化窒素(NO)を遊離させ、陰茎平滑筋でのグアニル酸シクラーゼの活性化により、cGMPが増加する。弛緩の結果、海綿体への血液流入が増加し勃起が誘発される。日本では協和醗酵が導入・開発し、1982年に「ナウゼリン」として承認されている。メトクロプラミドと比較すると作用は弱い。CTZのD2受容体を遮断して、嘔吐を抑制する。スルピリドやメトクロプラミドと異なり、中枢への移行はほとんどみられない。起こり、いくつかの国で販売が中止されたほか、経口薬を認可している国でも、服用によって母乳に薬剤が排出され、授乳する乳児に未知のリスクがあるという警告ラベルを貼付しているところもあるなどとして注意を喚起している。内分泌異常を挙げている。妊婦には禁忌(ナウゼリンの名称の由来:強い制吐作用も有することから、nauseaと関連づけて命名された。十二指腸に存在するD2受容体を遮断することで、胃腸の運動を促進させる。嘔吐中枢をおさえる作用もある。モルヒネの副作用の悪心・嘔吐に対する予防に用いられる。モルヒネの副作用の悪心・嘔吐に対する予防に用いられる。Janssen↑/↓Pのチームが開発した。平成21年9月15日に、「原則として、「ドロペリドール【注射薬】」を「中枢性鎮痛薬(麻薬を含む。」という通達を出した。*ニューロレプト麻酔(NLA):ドロペリドールとェンタニルを用いて、意識はあるものの周囲に無関心な状態をつくり出す麻酔。臨床では笑気(亜酸化窒素)を併用して意識をとることが多い。pointesを起こすことが警告されている。最初にフェノチアジン系のクロルプロマジンなどが登場し、続いてブチロフェノン系のハロペリドールが登場した。1世代のD2受容体遮断薬:脳のD2受容体を遮断することで、ドーパミン神経の過剰な活動により発現する陽性症状をおさえるが、陰性症状に効きにくく、また錐体外路症状などの副作用がでる。抗ドーパミン作用として、制吐作用もある。hivernation)としても使われていた。Rhône-Poulenc(現サノフィ・アベンティス)の主任化学者)が、ヒスタミンのアナログとして、新種の抗ヒスタミン薬4560RPを開発した。laminoethylphenothiazineを合成したところ、予想通り強力な抗ヒスタミン作用を示した。現れることがわかり、さらに強力な同族体の探求の結果、クロルプロマジンが発見されるに至った。クロルプロマジンは1951年12月11日に合成され、1952年5月から臨床研究のために放出された。当初は抗ヒスタミン薬と制吐薬として販売したが、抗ヒスタミン作用が少ないのに、予想以上に鎮静作用が強すぎると評価されていた。フランスの外科医、生化学者)がクロルプロマジンの鎮静効果を発見した。Laboritが第二次世界大戦のヨーロッパ戦線で海軍軍医として従軍していた時、特にひどい戦傷もないのに、自律神経のアンバランスによりショックに陥る兵士に、抗ヒスタミン薬(プロメタジン)が有効であることを見いだしていた。hibernation」の研究もしていた。外科手術の前に体験する不安は、肥満細胞から大量のヒスタミンを放出させると考え、高用量の抗ヒスタミン薬を投与すると、患者の精神状態を変化させ、麻酔薬の量も減らせることを発見した。Huguenard(麻酔科医)はさまざまな抗ヒスタミン薬を試し、患者を穏やかにするものを見つけようとした。meperidineとのカクテルは有効であった。Deniker↓に勧めたところ、躁鬱病と統合失調症患者の鎮静と幻覚を抑えることが見いだされた。フランスの精神科医)は、クロルプロマジンの統合失調症に対する治療効果を初めて正しく評価した。クロルプロマジンの大量投与は、非常に扇動され攻撃的になった統合失調症症状や躁鬱症状をもっている患者を穏やかにすることを確認した。単なる鎮静剤ではなく、精神病の経過そのものに対して作用する抗精神病薬であることを指摘した。(現GlaxoSmithKline)はRhone-Poulecからクロルプロマジンの販売権を取得し、当初は抗ヒスタミン薬と制吐薬として販売した。当時は抗ヒスタミン作用が少ないのに、抗精神病薬として販売した。米国FDAはクロルプロマジンを精神病治療薬として承認された。医学雑誌「脳と神経」のWintermin®の広告には「冬眠療法剤」という言葉が大きく描かれている。雪の結晶の図案は「冬眠」からの連想。Rhône-Poulenc社の略。日本では、クロルプロマジンの迂回発明が大阪地方裁判所(昭35.9.11言渡:判例時報162号23頁)で認められ、吉冨製薬がその迂回発明に拠る製法特許を取得し、市場の西半分は吉冨製薬の「コントミン」が占有し販売されている。サンド社(SANDOZ、現ノバルティス)の輸入品は「ウインタミン」(塩野義製薬取次)の商標を使用している。クロルプロマジンが精神病院をの「閉鎖病棟」解放する効果は、感染症に対するペニシリンの効果と比較されるほど画期的な薬であった。100万人以上の患者に使用されたが、1960年代の後半に、重篤な錐体外路症状と遅発性ジスキネジアの副作用が見つかり、使用数は減少した。クロルプロマジンは世界初の抗精神病薬であり、すべての精神科領域薬剤の元祖といって言い過ぎではなく、クロルプロマジンの発明が病院の神経科の「閉鎖病棟」を開放するきっかけとなったことは良く知られている。クロルプロマジンが開発された1950年代初頭の精神科疾患の治療には、電気ショック療法、インシュリンショック療法、カルジアゾールけいれん療法、ロボトミーなどの方法しかなかったので、「薬で治す」ということ自体が革新的であった。対する作用はいずれも中程度。薬力価は塩酸クロルプロマジンと同等とされるが、坑幻覚作用は弱い。ノルアドレナリン系の遮断が強く、著しい衝動性の興奮や錯乱状態における異常行動を抑制する鎮静作用は強力である。脳内のドーパミン2受容体を遮断することにより、不安、興奮、イライラ、不眠などの症状を改善する。力価が低いため、D2受容体への選択性は低く、幻覚、妄想などを抑える効果は低い。ノルアドレナリン神経系への作用が強く、思考を抑制し、強力な鎮静作用を発揮する。α受容体の遮断や抗ヒスタミン作用などが強く、その分、血圧降下やめまい・眠気・判断力の低下が強く出ることがある。450のCYP2D6によって代謝される。同じCYP2D6によって代謝されるアミトリプチンなどの併用により競合的な代謝阻害を示し、両剤の血中濃度が上昇する。するような作用がある。ベルギーのヤンセン社の薬理学者)がアンフェタミンによる運動量昂進に対して拮抗する薬物としてハロペリドールを発見した。ベンゼン環の隣にあるピペリジン環(Nを含んだ6員環)があり、メペリジン/ペチジン関連物質から生まれた抗精神病薬である。メペリジンに似た化学構造を持つので、オピエート受容体と結合して、主動薬になるともいわれている。中枢神経系でドーパミン系の神経(D2受容体)、アドレナリン系の神経の興奮を強力に抑える。NMDA受容体機能を促進する現象も見いだされている。σ1受容体に結合する。用いられることがある。躁うつ病、せん妄、ジスキネジア、ハンチントン病、トゥレット障害などにも使用される。がん性痛のパニック(錯乱)にも用いられる。→参考1[副作用↓]本来の標的である中脳辺縁系以外の神経伝達を遮断してしまうことによって生じる。高プロラクチン血症が生じる。メタンフェタミン作用等が強力であり、また錐体外路系の副作用の指標と考えられているカタレプシー惹起作用との間に乖離が認められた。臨床試験により、幻覚・妄想,興奮に対し優れた臨床効果を示すことが認められた。ドーパミン、アンフェタミン・アポモルヒネに対して強い拮抗作用をもつ。セロトニン受容体に対しても低い親和性を持つアンタゴニストである。制吐作用があるが、健康保険上には制吐目的に限った適応項目がない。ベルギーのヤンセン社の薬理学者)のラボで1965年に開発された。5-HT2受容体とドーパミン受容体の両方に拮抗作用を持っている。睡眠を改善し、陰性症状にも多少の効果を示すが。錐体外路症状は出さない。後にJanssenは同様の作用を示す薬剤として、セロトニン−ドーパミン拮抗薬のSDAのリスペリドンを開発した。antipsychoticドーパミン受容体遮断薬で、抗うつ薬でもある。うつ病・うつ状態及び統合失調薬として効能・効果が拡大された。血流改善作用などにより抗潰瘍作用を示す。なく、意識水準の低下・精神活動の抑制・脱力倦怠感などの副作用もないといわれている。三環系抗うつ薬でみられる抗コリン作用に基づく自律神経系の副作用が少なく、また抗不安薬にみられるような鎮静効果が少ない。自律神経障害が見られる。ジスキネジアが報告されている。女性ではまれに「無月経や乳汁分泌」などの症状が出ることがある。ドーパミン受容体に作用して、精神安定作用を発揮する。統合失調症、うつ病の治療や麻酔前投与薬として使用される?イヌやネコではブトルファノールと併用して麻酔の導入や、痙攣発作の治療に使用される。ゾウ、ウシ、トラなどの大型動物のための不動化薬として、エトルフィンとアセプロマジンを組み合わせて麻酔銃などに入れて使われている。低い傾向にあることから命名された。それまでの定型抗精神病薬と違い、効果と副作用が分離できるために非定型抗精神病薬と呼ばれた。臨床試験において高熱、流涎、ときに痙攣発作を起こす自律神経系の強烈な副作用を呈しながらも、陽性症状にも陰性症状にも効きくが、錐体外路症状を起こさず、プロラクチンも上昇させなかったため大いに注目された。化学者、Sandozの関連会社?)が合成した。臨床試験において高熱、流涎、時に痙攣発作を起こす自律神経系の強烈な副作用を呈しながらも、陽性症状にも陰性症状にも効き、錐体外路症状を起こさず、プロラクチンも上昇させなかったため大いに注目された。それまでの定型抗精神病薬と違い、効果と副作用が分離できるために非定型抗精神病薬と呼ばれた。オーストリアで抗精神病薬として承認を取得後、1972年頃にはヨーロッパの国々で承認された。agranulocytosisの発現が報告されたため、各国で販売中止や開発中止の措置がとられた。わが国も臨床試験が終わった段階で申請を取り下げた。ヨーロッパの一部を除いて他の国々でも開発が頓挫してしまった。対象とした二重盲検比較試験が行われ、クロザピンはクロルプロマジンよりも明らかに有効であると証明された。FDAがクロザピンを承認した。4月22日にノバルティスファーマがクロザピンの製造販売承認を取得した。6月19日に薬価収載された。ドーパミンD4、D2、D1受容体遮断作用を有する。D4受容体遮断作用があり、統合失調症の陰性症状を軽減できた最初の薬剤である。セロトニン5-HT2受容体、ムスカリン受容体、α1-アドレナリン受容体、ヒスタミン-H1受容体など、一連の受容体に高親和性を示す。NMDA受容体機能を促進する現象も見いだされている。遅発性ジスキネジアおよび高プロラクチン血症などの副作用↓は少ない。クロザピンは、深刻な副作用として顆粒球減少症を起こすので、投与中は毎週1回の血液検査を必要とするため、アメリカ、英国、オーストラリア等の国々では医療機関で行う血液検査結果などをクロザピン患者モニタリングサービスセンターに報告することが義務付けられています。clozapine-N-oxide:CNODREADDの特異的アゴニスト薬剤クロザピンの主な代謝産物5-HT受容体への活性は、ほとんどあるいは全くない。SDAの中では力価が一番高いが、安全な薬。(キレがよく「効いた感じ」がよく出る。リスペリドンが開発された。Janssen↑/↑Pはブチロフェノン系の定型抗精神病薬の一つであるピパンペロンが睡眠を改善し、陰性症状にも多少の効果を示すが、錐体外路症状は出さないことに注目した。化学的なプロフィールを調べると、抗ドーパミン作用よりも強い5-HT2受容体拮抗作用を持っていることがわかった。Janssenはクロザピンが5-HT2受容体拮抗作用を持っていることにも着目し、5-HT2受容体拮抗薬であるリタンセリンを合成した。リタンセリンは、単剤では臨床効果は弱かったが、ハロペリドールのような定型抗精神病薬と併用すると、錐体外路症状を軽減しながら、陰性症状を改善することがわった。それで、単剤でD2受容体遮断作用5-HT2受容体拮抗作用を持た薬剤としてリスペリドンを作った。最初の非定型抗精神病薬として登場された。少ないことを特徴としている。セロトニン作用として5-HT2受容体拮抗作用、カタレプシー惹起作用がある。カタレプシー惹起作用は、5-HT2受容体拮抗作用に基づく中枢神経調節作用により、ハロペリドールより弱いとされている。錐体外路症状の発現頻度が少ないことから。パーキンソン病の治療に伴う薬剤起因性精神病に対する効果が期待される。ゼネカ社(現アストラゼネカ社)が開発した。本邦では、セロクエル錠(25,100mg)として発売された。パーキンソン病のの臨床応用に期待がかかるが,現在保健適応は統合失調症に限られる。2005年3月末までは藤沢薬品工業、それ以後アステラス製薬が造販売。おけるうつ病においてもFDAから承認を受けている。日本でも統合失調症のほか、うつ病、PTSD、睡眠障害やアルコール依存症など様々な精神症状に対して幅広く処方されることのある薬剤である。ドーパミンD1およびD2,セロトニン5-HT2および5-HT1A,アドレナリンα1およびα2受容体に幅広く結合し遮断作用を示し,ドパミンD2受容体に比してセロトニン5-HT2受容体に対する親和性が強い。クロザピンと同様にD2受容体から解離しやすい特徴を有するため、内服後2〜3時間で基底核のドーパミンD2受容体の約60%を一時的に占拠するが、9時間後には20%以下に低下するため、錐体外路症状の発現頻度が少ないことから、パーキンソン病の治療に伴う薬剤起因性精神病に対する本薬剤による治療が期待される。[副作用↓]D2レセプターに対する親和性が他の抗精神病薬に比べ弱く、錐体外路系の副作用が極めて少ない。みられたが、クロザピンでみられるような無顆粒球症はなく血球数モニタリングをする必要はない。2002年11月8日に、フマル酸クエチアピン服用中の13人が、血糖値上昇による糖尿病性ケトアシドーシス及び糖尿病性昏睡などの副作用を起こし、うち50代の男性1人が死亡していたとの報道がなされました。FDAで承認された2番目の非定型抗精神病薬で、クロザピンと非常によく似た薬理学的特徴を有しているが、顆粒球を減少させてしまうような重篤な副作用を少なくする研究が続けられて開発された。イーライリリー社によって製造販売。本邦で、12月にジプレキサ錠が承認され、2001年6月4日に発売された。その後、2001年11月29日に細粒が承認され、2004年5月に発売された。ザイディス錠は、2005年3月に承認され、同年の7月1日に発売となった。うつにおいてもFDAから承認を受けている。他の抗精神病薬よりも、むしろ三環系抗うつ薬のアモキサピンに似ている。ドーパミンD1、D2、D4受容体、5-HT2A,5-HT2C,5-HT3セロトニン受容体に対し高い親和性を有している。ヒスタミン、コリン作用、ムスカリン性、αアドレナリン受容体に対しては低い親和性を有している。力価も鎮静作用もリスペリドンより弱い従来の薬に比べ、錐体外路系の副作用↓が少ないことから、パーキンソン病の治療に伴う薬剤起因性精神病に対する本薬剤の効果が期待される。夜間不眠、または日中眠気がみられる。他の非定型精神病薬と比べ、特に注意が必要とされている副作用↓が体重増加と耐糖異常であるので、糖尿病の患者には禁忌。健常者でも2型DMのようになってしまう。心気的で副作用に敏感な患者には、オランザピンを第一選択にすることもある。シナプス前受容体に作用し、低い用量でドーパミン伝達を増加させる。Stabilize:DSSドーパミン受容体のパーシャルアゴニストドーパミン作動性神経伝達が過剰活動状態の場合には、ドーパミンD2受容体のアンタゴニストとして作用し、ドパミン作動性神経伝達が低下している場合には、ドーパミンD2受容体のアゴニストとして作用する。脳内でドーパミンが大量に放出されているときには抑制的に働き、ドーパミンが少量しか放出されていないときには刺激する。中脳辺縁系および中脳皮質系に作用し、ドーパミン刺激を調節する。日本の大塚製薬がアリピプラゾールを開発した。11月、アメリカで統合失調症の治療薬として承認を受けた。1月、日本で許可された。)を起こさない統合失調症のドーパミン仮説に基づいた解釈:アリピプラゾールはドーパミンアゴニストであり、かつアンタゴニストでもあり、ドーパミンが不足している中脳皮質系では増量させて感情鈍磨や無為・自閉などの陰性症状を改善し、またドーパミンが過剰に作用している中脳辺縁系ではこれを減少させて幻覚、妄想などの陽性症状を改善すると考えられている。セロトニン5-HT1A受容体パーシャルアゴニスト作用やセロトニン5-HT2A受容体アンタゴニスト作用をも併せ持っていることから、統合失調症の幻覚・妄想などの陽性症状だけでなく、感情的ひきこもり、情動鈍麻などの陰性症状をも改善する。錐体外路症状などの副作用が少ない。常同行動はアリピプラゾールを自閉症児に使用した際にもみられる。H.ルンドベックA/S(本社:デンマーク、コペンハーゲン、以下「ルンドベック社」)は、抗精神病薬「ブレクスピプラゾール」の効能追加を目的とした双極性障害I型におけるグローバル臨床試験(フェーズ3)の結果速報が得られた。ドパミン系とセロトニン系の神経受容体と強く結合し、神経の働きを調整します。ドパミンD2受容体とセロトニン5-HT1A受容体においては、アンタゴニストとして阻害作用を示す一方で、アゴニストとしての内活性作用を併せ持つ(パーシャルアゴニスト:部分アゴニスト)。セロトニン5-HT2A受容体に対してはアンタゴニストとして阻害的に作用する。アリピプラゾールの用機序と見比べてみると、作用部位自体に大きな差はなく、セロトニンとドパミンへの作用強度が違うだけといったところ。アリピプラゾールより、D2刺激を弱めたことでアカシジアや錐体外路症状などの副作用軽減につながる可能性がある。D2刺激が弱い分、鎮静作用はアリピプラゾールのほうが強いとの報告がある。drugs向精神薬は、広義には、中枢神経系に作用して、生物の精神活動に何らかの影響を与える薬物の総称。狭義には、麻薬及び向精神薬取締法で個別に指定された物質。分類されるが、この区分は社会的なもので、医学的に明確な境界はない。中にも、覚醒作用や鎮痛・鎮静作用などの作用を持つために、治療に用いられるものが存在する。antipsychotic主として統合失調症治療に用いられるが、躁病・うつ病や、神経症、不眠症などの治療にも使用される。従来から、大きく分けて以下の三つの作用があるとされる。催眠・鎮静作用:不安・焦燥・興奮を鎮める。眠気という副作用にもなる。強すぎると過鎮静となる。いわゆる精神病状態を軽減する。これは逆に副作用として不穏・興奮を引き起こすことがある。(第1世代抗精神病薬)広義の向精神薬。治療に用いられるが、それ以外にも幅広い精神疾患に使用される。統合失調症の陽性症状に有効であるが、陰性症状には効果が低い。[作用]陽性症状の改善---幻覚・妄想が改善される。統合失調症の陽性症状は中脳辺縁系に関わるドーパミンの過剰活動を抑えている。ドーパミンの抑制によって、高プロラクチン血症の起こる。脳の興奮状態を抑制させる作用を利用して、抗不安薬では取り除けないような強度の不安や極度のうつ状態、不眠に対する対処薬としても利用される場合もある。ドーパミンD2受容体拮抗作用とセロトニン5HT2A受容体拮抗作用を併せ持つ。統合失調症の陽性症状に効果があるだけでなく、再発予防効果が高い、副作用↑が弱い。定型抗精神病薬では効きにくいとされた陰性症状にも、効果がある。細分化され、次の2つに分類されている。serotonin-dopamine-antagonist:SDAリスペリドン、ペロスピロン、クロザピン、(アリピプラゾール)ドーパミン受容体だけではなく、セロトニン受容体にも拮抗作用を持つ。ドーパミン2受容体を遮断することで、ドーパミン神経の過剰な活動により発現する陽性症状をおさえる。セロトニン2受容体を遮断することで、統合失調症の陰性症状を改善する。錐体外路症状の副作用↑が少ない。統合失調症の急性期にはやや弱いが、安定期に維持療法として、少量を使う時に便利な薬である。agent:MARTクエチアピン、オランザピンセロトニンやドーパミンを含め、いろいろな神経伝達物質の受容体に拮抗的に作用する。SDAと同様、統合失調症の陰性症状の改善や、錐体外路症状の副作用↑が少ない。→ドーパミン・システム・スタビライザー:DSSアリピプラゾール定型抗精神病薬より短期・長期的な副作用↑が少ない。渇く・便秘などの副作用↑が少ない。鎮静作用(眠気)が少ない。参考1抗精神病薬の投与薬中にみられ、適切な治療が行なわれないと死に至る重篤な副作用である。抗パーキンソン病薬を継続して使用している際の急激な中止・減量でも悪性症候群の起こる場合がある。「悪性」と言うのは、放置すると時に死に至る重篤な副作用であるという意味を示している。きたし、ついには死に至ることもある。maline」として報告された。錐体外路症状を主徴とする重い副作用に名づけられた。syndrome:NMS"と呼ばれている。わが国で最初の報告がなされた。抗精神病薬による治療を受けた人の最大3%が、治療開始から数週間以内にこの症候群を発症する。ド−パミンD1受容体阻害作用を有する薬剤であれば、古典的な抗精神病薬であるハロペリドール、クロルプロマジン、スルピリドなどに限らず、制吐剤であるメトクロプラミドや麻酔薬のドロペリドールなどの使用に伴う発症も報告されている。アルコ−ル症、脳器質疾患などの中枢神経系の脆弱な症例に発症しやすい。悪性症候群の発現には、黒質線条体-中脳辺縁系-視床下部のドーパミン神経系におけるド−パミン刺激の突然の遮断が関与すると考えられている。dyskinesiaジスキネジアは、抗パーキンソン病薬の服用に伴って起きる不随意運動の総称で、自分の意志に関わりなく身体が動いてしまう症状をいう。異常な不随意運動が生じる。不随意,非反復性、時に定動様性運動で、様々な組み合わせで遠位、近位、および軸性筋組織を侵す。大部分のジスキネジアは基底核疾患に起因するが、通常、正確な神経解剖学的相関は欠如している。種々のジスキネジアは、稲光のような閃き様のミオクローヌスからゆっくりと悶え苦しむ様式のジストニアまで、一連の症状を形成する。M(ドイツの精神科医)がクロルプロマジン投与中の3例において最初に報告した。Neurol)を報告した。早急に中止、減量するなどの治療的処置を行うことにより、重症化および非可逆化を予防することが可能となる。筋肉の異常行動を発現する。不随意運動の発現は、舌>口周辺部>顔面の順に多い。舌の捻転、舌づつみ、舌なめづり、舌を突き出す、片側へ伸ばす。繰り返し唇をすぼめる・尖らせる、舌を左右に揺らす・突き出す、ガムをかんでいるように口をモグモグする、歯をくいしばるなど。瞬きを繰り返す、額にしわを寄せる、肩をひそめる、しかめ面をする、目を閉じたまま開眼し難い。手指を繰り返し屈伸する、腕を振り回す・ねじる、足踏み、タップするなどの症状。体をゆする、くねらす、ねじるなどの運動が頸部・肩・背部に出現。プラハの神経心理学者)が発見した。筋強直により長時間静座不能になる状態。運動的に落ち着きのない状態で、内面的な動揺を感じる程度から、静かに坐ったり横になったり、あるいは眠ることができない程度まで様々な反応がある。ドーパミン受容体遮断薬やセロトニン受容体遮断薬(セロトニン症候群)による副作用として出現することがある。高力価な作用を持つ薬物になる程この症状が出現しやすくなる。症状はレストレスレッグス症候群と類似の症状である。←→プロラクチン下垂体前葉から放出されるプロラクチンの分泌が異常に亢進すると、高プロラクチン血症が生じる。factor:PlF=ドーパミン)はプロラクチンなどの分泌抑制因子として働く。ドーパミンによる抑制が阻害されると高プロラクチン血症が生じる。ストレスやいろんな原因によって、視床下部からのホルモンバランスがくずれて結果的に下垂体からのホルモン分泌異常をきたす。高プロラクチン血症が誘発される。エストロゲン製剤などによる。下垂体に腫瘍ができたり、流産・中絶後、また薬剤の影響などが原因でプロラクチン分泌が過剰となる。Oxidopamineドーパミン神経およびノルアドレナリン神経を選択的に変性除去するために用いられる神経毒ドーパミンおよびノルアドレナリンの再取り込み輸送体によってニューロンに取り込まれる。ドーパミン作動性ニューロンを特異的に除去するためには、(ノルアドレナリン作動性ニューロンを保護するために、)ノルアドレナリンの再取り込み阻害作用が強い三環系抗うつ薬(デシプラミンなど)と併用されることがしばしばある。主な使用目的:パーキンソン症候群をマウス、ラット、サルなどの実験動物に誘導することMPTPも同様の目的に使用される。