μ2受容体の親和性は、μ1受容体との親和性よりも弱ので、少量のオピオイドは親和性の高いμ1受容体に優先的に結合し、呼吸抑制は比較的起こりにくい。オピオイドの投与量が増えると、薬剤はμ2受容体を占めるようになり、呼吸抑制が起こりやすくなる。非オピオイド受容体、非ドーパミン受容体、非フェンサイクリジン受容体の独立した受容体として位置づけられている。N-allyl-normetazocine(SKF-10047)の効果がμ受容体にもκ受容体にもよらないので、第3のオピオイド受容体の存在を示唆した。その後の研究から、σ受容体はオピオイド受容体から除外された。(-)選択性が知られているオピオイド受容体(→異性体)と異なり、SKF-10047の光学異性体のうち、(+)体が選択的に結合する。σ受容体への(+)SKF-10047の結合や、(+)SKF-10047の行動薬理学的作用の多くがオピオイド受容体拮抗薬であるnaloxoneやnaltrexoneによって拮抗されないことが報告された。プロトタイプのリガンドであるSKF-10047の薬理作用が、オピオイド受容体のアンタゴニストによって拮抗されない。[3H]SKF-10047結合に対してオピオイド受容体アンタゴニストが親和性を示さない。Quirionがσ受容体には少なくとも2つのサブタイプ(σ1、σ2)があることを確認した。choriocarcinoma)がσ2受容体を単離精製、クローニングした。1998)らがσ1受容体↓をクローニングした。SM-21223個のアミノ酸からなり、主に小胞体膜に存在し、活性化されると他の細胞内小器官や原型質膜に移行する。小胞体上のIP3受容体に直接連結し、小胞体からのカルシウム流出を増強する。リガンドによる受容体の細胞内移行は、作用の場を小胞体から細胞膜へシフトする働きを持つと推測される。細胞膜へ移行後、カリウムチャンネルに結合し、NMDA受容体の活性、神経の興奮性を調節する。統合失調症、さらには神経保護作用との関与が指摘されている。精神活性物質などの慢性投与でもたらされるシグマ受容体数の増加は、リガンド非依存的にシナプスやミエリン形成を促進し、細胞の形態学的変化を誘導する。σ1受容体1996年にσ1受容体のcDNAとゲノムが複数の動物種でクローニングされた。みの制御など多彩な作用に関連している。主として小胞体に存在する。σ1受容体研究の出発点は、SKF10047などのbenzomorphan類が起こす精神病様症状であった。σ1受容体への親和性の有するのは、benzomorphan類のうち右旋性の(+)体であり、benzomorphan類は、NMDA受容体のPCP結合部位への親和性を持つことがわかり、benzomorphan誘導性の精神症状の、PCP結合部位への作用である可能性がある。近年開発されたσ1受容体選択性が高いリガンドを投与しても精神病症状は起こらない。間接的にNMDA受容体を介してグルタミン酸神経系を制御する。脳内では部位特異的に、神経細胞、グリア細胞内に発現する。ニューロステロイドに親和性が高く,神経の分化・新生などの神経可塑的なプロセスや、情動ストレス、認知機能や薬物依存などの高次脳機能に対して広範囲に関与する。報告されて以来、新規シグマ1受容体アゴニストの創製と各種痴呆症モデルでの検討が実施され、現在ではシグマ1受容体サブタイプが学習記憶形成過程に重要な役割を果たしていることが明らかとなっている。抗精神病薬(haloperidolなど)、コカイン、抗うつ薬(imipramineやfluvoxamineなど)などがσ1受容体に親和性を有することから、統合失調症の認知機能障害および精神病性(妄想性うつ病)に対してσ1受容体のアゴニストが治療薬になる可能性が考えられる。fluvoxamineは脳内のσ1受容体に親和性を示すが、paroxetineはσ1受容体に親和性が弱い。反応性を修飾し,効果を発現している可能性がある。うつ作用などに関連するといわれている。sativa)が含む多数の生理活性物質の総称。マリファナの有効成分である△9-THCがCB1受容体とTRPA1(ANKTM1)受容体に結合して起こる。オピオイド受容体と同様に、先ずカンナビノイドの受容体の存在が明らかにされ、その後、内因性カンナビノイドの機能がわかりだした。1990年代になってから、CB1受容体とCB2受容体がクローニングされた。ヒトの場合,CB1受容体とCB2受容体の間には44%のホモロジーがある。Munro角化細胞に発現しているCB2受容体が、角化細胞からのβ-エンドルフィン放出を刺激し、β-エンドルフィンが神経終末のμ受容体に働いて、痛みを抑制する。CB2受容体472個のアミノ酸7回膜貫通、Gタンパク質(Gi/Go)共役型。アデニル酸シクラーゼ(AC)の活性化が抑制され、ATPの産生が減少する。CB1受容体の活性化は、電位依存性Ca2+チャネルを閉鎖し、内向き整流性K-チャネルを活性化して、ニューロンを過分極させ、伝達物質の放出を抑制する。360個のアミノ酸7回膜貫通、Gタンパク質(Gi/Go)共役型。ACの活性化が抑制され、ATPの産生が減少する。レベルでは、主に軸索や神経終末に局在する。鎮痛なし内因性リガンドアナンダマイド/2-AG/NADA少量のアナンダミドはCB1受容体に作用し、多量になるとTRPV1受容体にも作用する。2-AGは、CB1受容体にも作用するが、親和性は低く、主にCB2受容体のリガンドとみなされている。NADAはCB1受容体とTRPV1の両方の内因性リガンドであると考えられている。7回貫通型Gq/G11と連関し、PLCを介したCaイオン動員機構。SR142802SB223412NK1受容体は、脊髄後角のI層とIII層に多く存在し、II層にはほとんど見られない。発現していて、血管拡張に関与している。CGRP受容体は、脊髄後角内に発現していると予想されるが、解析されていない。薬理学的には、2つのsubtypeがある。片頭痛の病態に重要である。type-1:RAMP-1)のへテロダイマーで構成される。CGRP受容体はCRLRがRAMPに修飾されることにより機能することが知られている。receptor):CRLRGタンパク質共役型受容体CRLRの機能はRAMP-1により調節されている。CRLRはCGRP受容体とともに、アドレノメデュリン(AM)受容体のサブユニットでもある。protein):RAMP1~3まで知られている。CGRP受容体を構成する。RAMP-1は片頭痛におけるCGRPのactivityと相関していて、その活性化はcAMPの上昇を伴う。RAMP-2は同じCRLRと結合し、AM受容体を構成する。構造はわかっていない。VIP/PACAPVIPとPACAPは、一部同じ受容体に作用する。GsVPAC1とVPAC2はPACAPとVIPに対してほぼ同程度の親和性を示す。VPAC1とPACAP3/VIP2はACとカップルする。活性化されたPKAは、NMDA受容体をリン酸化する。GsPAC1型は、PACAPに対してVIPよりも、100倍から1000倍ほど高い親和性を示すPACAP特異的受容体である。PKA経路とカップルしていて、PLCを活性化し、細胞内カルシウムを動員する。うつ病患者では、髄液中のソマトスタチン濃度が低下しているという報告がある。NPY18-36選択的Y1受容体アゴニストの脳室内投与による抗不安効果、Y1受容体のアンチセンスヌクレオチドを用いたY1受容体発現抑制に伴う不安増大から、NPYの抗不安作用は扁桃体中心核のY1受容体を介して発揮されると考えられている。Y1受容体は免疫細胞(Bリンパ球、Tリンパ球、樹状細胞、マクロファージ、肥満細胞、ナチュラルキラー細胞など)にも発現している。receptor←→ムスカリン/抗コリン作用/関連薬/ニコチン受容体/DREADD構成するアミノ酸の違いにより5種類(m1〜m5)の遺伝子サブタイプが確認されている。M1とM2の中間の性質を示す。m4、m5受容体に関しては存在していることは確認されているがまだ分布、生体内の役割については明らかになっていない。Gタンパク(Gq/11)と共役し、ホスホリパーゼCを活性化することで細胞内Ca2+濃度の上昇をもたらす。m2とm4サブタイプは百日咳毒素感受性のGタンパク(Gi/o)と共役して、アデニル酸シクラーゼの抑制を起こし、細胞内のcAMP濃度を低下させる。←→GIRK>内向き整流性カリウム2つのGIRK1と2つのGIRK4で構成されたヘテロ4量体である。心臓に存在しているムスカリンカリウムチャネルは、副交感神経の緊張がM2ムスカリン受容体を活性化し、心拍が低下させる。d-ツボクラリン、クラーレヒトにおいては、6種(α1-7,α9-10,β1-4,δ,ε,γ)のサブタイプが報告されていて、それらがホモもしくはヘテロ五量体を形成して、その組み合わせによってそれぞれの構造に特異的な薬理学的特性を示す。ニコチンによる依存は腹側被蓋野のα4β2ニコチン性アセチルコリン受容体が関与する。タバコを吸うと、数秒以内に肺から脳内にニコチンが入って、α4β2ニコチン受容体と結合し、ドーパミンが放出される。これによって、喫煙者は快感、満足感を得る。ニコチンが減ってドーパミンが出なくなると、同じ快感、満足感を得たいために、またタバコを吸いたくなる。←→varenicline(禁煙補助薬)マクロファージに神経性ニコチン受容体(NN)が存在することが明らかとなり、免疫系において炎症調節因子として有用に働いている。迷走神経から放出されるアセチルコリンは、マクロファージのα7型ニコチン性アセチルコリン受容体のを介して、TNF遊離抑制を介して炎症の拡大を防いでいる。多様な性質を有することが知られている。脚橋被蓋核にニコチンを注入すると鎮痛効果が現れ、ムスカリン受容体アンタゴニスト(pirenzepineなど)を静注するとその効果が拮抗される。橋網様体や背側縫線核にカルバコールを注入すると鎮痛効果が現れる(背側縫線核にはコリン作動性ニューロンや繊維終末は確認されていないが。攣縮や神経節伝達の増強、後に、脱分極性阻害薬として働き、神経伝達を抑制し、筋力低下を起こす。現れ、昏睡、痙攣、死に至ることがある。←→ドーパミン/作動性神経/快による鎮痛系/トランスポーター/薬/薬物依存/パーキンソン病ドーパミンD受容体はGタンパク質に結合するGタンパク質結合受容体のファミリーで、下流の因子を活性化または抑制する働きを持っています。腎血管や腸間膜動脈に存在し、血管拡張をもたらす。線状体背側部に発現がみられ、黒質に投射する。神経細胞の成長を調節し、いくつかの行動反応に関係している。海馬に対するドーパミン神経毒や受容体アゴニストの注入によって、空間記憶の保持や作業記憶課題が変化する。線状体背側部に発現がみられ、淡蒼球に投射する。シナプス後ニューロンのみならず、ドーパミン作動性ニューロンや軸索終末部にも存在し、ドーパミンの産生・放出の制御を行う。autoreceptorはD2ファミリー受容体と推定されている。パーキンソン病治療薬などの麦角アルカロイド性および非麦角性のドーパミンアゴニストのすべてにD2受容体の関与がある。ドーパミン神経系のA12系関連のドーパミンは、下垂体前葉のプロラクチン産生細胞(Lactotroph)のD2受容体に作用し、プロラクチン分泌を抑制する。筋緊張異常や統合失調症に関連していると考えられている。抗精神病薬(ハロペリドールやクロルプロマジン)は、D2受容体をブロックして、ドーパミンの作用を抑える。抗精神病薬の副作用はパーキンソン症候群などがある。ドーパミンD2受容体と前兆を伴う片頭痛の間に有意の関連ある。D2受容体の遺伝子に変異がある。大脳辺縁系に局在している。D3受容体は脳の系統発生的により古い領域で発現され、認知的および感情的な機能に働くことを示している。統合失調症やパ−キンソン病の治療薬の標的でもある。クロザピンの感受性が非常に高い。線条体ではD4受容体が著しく増加していることを示した。あるクロザピンと親和性が高いことから性格との関係が注目されてきた。D4受容体を規定する遺伝子の第3エクソン中には48塩基対を繰返し単位とする反復配列があり、個人によってその繰返し数に2〜12の多型が存在することが分かり、性格テスト結果との関連性解析で繰返し数が多いと新規性希求が強いことが明らかになった。エクソン中の多型は、遺伝子から転写・翻訳される受容体タンパクの構造変化をもたらしその機能に影響を与えるため、本多型が性格を規定する要因であろうことが推測される。D4受容体遺伝子とドーパミントランスポーター遺伝子(DAT1)はADHDとの関連が報告されている。統計的には4回の繰り返しをもつ人が多いことがわかっている。新奇性探求の強い人は7回の繰り返しをもつことが多いといわれている。脳の辺縁領域の神経細胞で見られます。D1サブタイプよりも10倍高いドーパミン親和性をもつ。←→エンドセリン柳沢正史先生(テキサス大学)が筑波大大学院当時に、血管収縮因子としてのエンドセリンを同定(Nature,1988.PNAS,1988.)、エンドセリンのペプチド異性体、エンドセリン受容体、酵素変換エンドセリンを次々と同定、機能解析(PNAS,1989.Nature,1990.など)した。エンドセリンには3種類(ET-1、ET-2、ET-3)、エンドセリン受容体は2種類あり、両者の構造は非常に類似していますが、3種類のエンドセリンに対する親和性は異なる。抑制を調節しており、その一方、腸では広範な消化過程を調節している。assayにより高親和性受容体および低親和受容体の2種類の存在が知られている。NTR1、NTR2、NTR3高親和性受容体は424アミノ酸からなるGタンパク共役型膜7回貫通型受容体である。IP3/DGシステムを介して,細胞内カルシウムイオン濃度とPKC活性を調節する。柳沢正史らが同定した。2種類のサブタイプが存在し、いずれもGタンパク共役型受容体(GPCR)である。hypothalamus、青斑核などに優位に発現している。拮抗物質:SB-334867-AOX1RではオレキシンAに対する親和性がオレキシンBの10倍高い。hypothalamus、結節乳頭核などに優位に発現している。OX2RではオレキシンAとオレキシンBに対して同様の親和性を持っている。両受容体のアミノ酸配列の相同性は64%である。異種動物間のオレキシン受容体の相同性が高く、ヒトとラットのOX1RとOX2Rの相同性はそれぞれ94%と95%である。オレキシン受容体は視床下部に特異的に発現する受容体として発見されたが、のちに腸筋層間神経叢や腸の内分泌細胞、副腎など種々な末梢組織にも分布していることが判明した。脳においても、オレキシン作動性神経が投射している部位にオレキシン受容体が見出されている。オレキシン受容体発見当初はその細胞内応答として細胞内Caイオンの増加が認められている。その後、細胞内シグナルに関する多くの研究成績が報告されてきているが、オレキシン受容体とGタンパクとの共役様式はかなり複雑で詳細は解明されていない。Zhuらは、フォルスコリン刺激によるcAMPの蓄積反応実験からOX1RはPTX-insensitiveなGタンパクと独占的に共役するが、OX2RはPTX-insensitiveとPTX-sensitiveの両タイプのGタンパクと共役できると報告している。GsとGiの両方と共役するが、成人になるとGiが減少してGqとの共役が増加するという報告もある。Karterisらの最近の研究では、ラットを絶食させた場合とそうでない場合とでは、オレキシン受容体と優先的に共役するGタンパクの種類が異なってくることを報告している。Goとの共役が増加した。カンナビノイド1受容体(CB1R)とOX1Rがヘテロ複合体を形成するという報告や、OX1RとOX2Rがヘテロ複合体を形成するという報告もある。参考1IL-1は細胞膜表面のIL-1受容体を介して作用することが知られている。IL-1受容体にはタイプI(IL-1RI)及びタイプII(IL-1RII)の2つのサブタイプが存在する。これらの受容体は細胞膜を1回貫通する構造をとっていて、細胞外ドメインと細胞内ドメインに大きく分けて考えられる。細胞外ドメインは免疫グロブリン様構造を有する一方、細胞内ドメインの構造はToll様受容体と相同性が高く、Toll/IL-1受容体相同領域(TIRドメイン)と呼ばれる。IL-1RIIは細胞内ドメインをほぼ欠損しているためシグナル伝達には関与しないがIL-1との結合能は持っているため、IL-1とIL-1RIとの結合を阻害しむしろ抑制的に働く(以降、細胞内ドメインを持つIL-RIをIL-1受容体と表記する)。IL-1に対する可溶性受容体が存在することが明らかになっていて、IL-1をトラップすることによりシグナル伝達を阻害している。参考1IL-2の受容体はα鎖(CD25、55kDa、251アミノ酸残基)、β鎖(CD122、75kDa、525アミノ酸残基)及びγ鎖(CD132、64kDa、369アミノ酸残基)の3つの細胞膜表面タンパク質から構成される。これらのタンパク質複合体がIL-2分子と非共有結合を形成し、細胞内へのシグナル伝達を行う。インターロイキン受容体ファミリーに属する。受容体タンパク質は二量体を形成して細胞内して細胞内へシグナルを伝えるが、通常は単量体で細胞膜上を自由に移動している(いわゆる流動モザイクモデル)。リガンドが接近すると受容体タンパク質は二量体を形成して受容体として機能しうる状態になる。IL-2受容体α鎖は細胞内ドメインが極端に短くシグナル伝達には関与しないが、β鎖は非受容体型チロシンキナーゼであるJAK1と会合している。IL-2とIL-15ではIL-2受容体β鎖を共有しており、これらのサイトカインは類似の生理作用を示す。β鎖と同様にγ鎖もJAK3と複合体を形成しており、シグナル伝達に必須である。受容体と会合するこれらのキナーゼは受容体の細胞外ドメインにIL-2が結合することにより活性化してMAPキナーゼ経路、PI3キナーゼ-Akt経路及びJAK-STAT経路の活性化を行う。Receptor、sIL-6R)が存在する。分泌型は膜結合型受容体の細胞内領域及び膜貫通領域を除去した構造をとり、分泌型受容体も膜結合型受容体と同程度のIL-6親和性を示す。分子量130kDaの糖タンパク質であるGP130(CD130)と会合して細胞内にシグナルを伝える。近年ではIL-27及びIL-31もIL-6ファミリーに属すると考えられている。呼ばれるグループに属する。関節の滑膜細胞などのIL-6受容体を欠いた細胞もgp130は有しており、IL-6と会合したsIL-6Rがgp130と相互作用することによってIL-6に対する反応性を獲得している。=IL6ST、CD130分子量130kDaの糖タンパク質、IL-6ファミリーIL-6受容体はgp130と会合して細胞内にシグナルを伝える。カルジオトロフィン-1(CT-1)、CLC(カルジオトロフィン様サイトカイン)が含まれ、炎症・免疫反応や心臓発生、受精に関与している。TYK2が構成的に会合することが明らかとなっている。刺激により、gp130が二量体を形成するとともに、gp130に会合するJAKも相互接近し、JAKどうしをチロシンリン酸化することにより活性化するものと考えられている。←→ケモカインケモカインをリガンドとする受容体7回膜貫通Gタンパク質共役型レセプターヒトには現在までに18個のケモカイン受容体の存在が報告されてる。血球には複数種類のケモカイン受容体が発現する。CXCケモカインに対する受容体であるCXCR1・CXCR2・CXCR4と、CX3CL1?に対するレセプターであるCX3CR1?が発現していることが報告されている。←→CXCケモカインHolmesのグループが1991年にCXCR1遺伝子をクローニングした。ケモカイン受容体CXCR2Murphyのグループが1991年にCXCR2遺伝をクローニングした。←→腫瘍壊死因子:TNFTNFの生理作用は、赤血球を除いた生体内の細胞に広く存在しているTNF受容体を介して発現する。細胞外領域に相同性を有し、TNF/NGF受容体ファミリーとも呼ばれる。多くの細胞の表面には、p55Rとp75Rという2種類のTNFαレセプターが存在する。TNFαは標的細胞表面のp55R・p75Rを介して細胞を刺激し、MMP-1,3,COX-2など関節破壊や炎症に関わる物質の産生を促す。細胞膜表面のp55R・p75Rも酵素的に切断され可溶性TNF受容体としてTNFαの調節因子として機能する。ヒトのTNF受容体は2種類あり、異なる作用をする。アポトーシスを誘導するデスドメインを持つかどうかで区別される。TNFR1p55RTNF‐R55全身の多くの組織に構成的に発現している。分子量55kDaTNFR1はデスドメインを持ち、いくつかのタンパク質がデスドメイン同士で結合しあって、カスパーゼの活性化からアポトーシス誘導、とTRAF2からのNF-κB活性化を引き起こします。domainと会合しており、TNFR1を介するシグナルを負に制御していると考えられている。TNFがTNFR1に会合することにより受容体の立体構造の変化が誘導され、SODDが遊離しTRADDと呼ばれるアダプター分子がリクルートされてくる。受容体に会合したTRADDはFADD、RIPTRF2と呼ばれる分子群をリクルートし、それぞれの分子がアポトーシス誘導、転写因子の1つであるNF-κBの活性化をもたらす。TNFによる主な生理作用はTNFR2が担っている。分子量75kDaTNFR2に対する親和性はTNFR1に対するものよりも5倍高い。何らかの刺激を介して免疫系の細胞に発現する誘導型の受容体である。TNFR2はデスドメインを持っておらず、TNF-αの結合によりTRAF2のルートのみが活性化されて、NF-κBが活性化される。p75Rは神経栄養因子が結合する低親和性受容体でもある。リガンドとする受容体であるが、TNF受容体あるいはCD95(FAS/Apo-1)などの属する受容体ファミリーの一員であり、Trk受容体とは極めて異なった性質を持っている。p75はTrks受容体と協同して高親和性を支える分子と長い間考えられてきた.が、NGFとBDNFの前駆体であるプロNGFとプロBDNFも細胞外に分布されてp75に高親和性で結合し,結果としてアポトーシスを引き起こすことが発見され,大きな反響を呼んだ。機能が拮抗するAT1とAT2の2種類のサブタイプがある。各組織において血圧を維持する方向に働く。組織の損傷時に発現が亢進するとされている。アポトーシス促進作用などを示す。←→Ang-(1-7)mas-1遺伝子によってコードされるGタンパク共役型受容体。Santosらは、オーファンGタンパク質共役型受容体のMasがアンジオテンシン-(1-7):Ang-(1-7)の機能的受容体であり、Ang-(1-7)活性の分子的基盤となることを突き止めた。SNSRホスホリパーゼCの活性化によりイノシトールリン酸代謝回転を促進し、生じたIP3が小胞体に作用してCa++の増加をもたらす。TGR7感覚神経の無髄線維に優位に存在する。IB4(+)ニューロンはMrgprd(+)である。ATP感受性イオンチャネルのP2X3受容体に発現する。Receptor:VEGFR受容体型チロシンキナーゼの一種であり、リガンドであるVEGFは血管内皮細胞の増殖・遊走の促進、血管透過性の亢進、単球・マクロファージの活性化などを引き起こすが、VEGFRはこれらの作用発現に関与している。VEGFR)としてsVEGFR-1、sVEGFR-2およびsVEGFR-3が知られている。VEGFR-1およびVEGF-2は血管内皮細胞に発現し、血管新生の過程において中心的な役割を担っているが、VEGF-3はリンパ管に発現して、その発生に関与している。細胞膜タンパク質であるニューロピリンがVEGF-Aの選択的スプライシング産物であるVEGF165に対して結合能を持つことも報告されている。Neuropilin:NRP分子量約130kDaの膜貫通型タンパク質であり、VEGF-Aの受容体として血管内皮細胞に発現していることが発見された。VEGF-A165の受容体としても作動する。ニューロピリン1はVEGF-A165だけでなく、Sema3Aに対する共受容体として作用する。分泌型のクラス3セマフォリン:Semaには7つのサブタイプが同定されていて、セマフォリン3E以外はニューロピリン1、あるいはニューロピリン2を直接の受容体とする。ニューロピリン1、ニューロピリン2はプレキシンAと複合体を構成し、クラス3セマフォリンの機能的な受容体を形成する。がん、卵巣がん患者の疾病組織において高発現していることが確認されている。Plexinsプレキシンはセマフォリンに結合し、ニューロンの発達、免疫応答、その他の過程を調節するシグナルを伝達する細胞表面受容体である。プレキシンを介するシグナル伝達は、R-RasおよびM-Rasに対して特異的なグアノシントリホスファターゼ(GTPアーゼ)活性化タンパク質(GAP)の活性に依存することが提唱されている。GTPアーゼであるRac1またはRnd1がプレキシンの細胞質領域に結合する必要がある。プレキシンはA-Dの四つのサブファミリーに分類される。N末端はセマフォリンと同様にセマドメインとなっており、それ以外の細胞外ドメインも各サブタイプでほぼ共通である。立体構造の解析から、セマフォリンとプレキシンのセマドメインは七枚の羽のようなユニットからなるβプロペラ構造を持っていることが明らかとなった。セマフォリンとプレキシンの結合はお互いのセマドメイン同士を介して行われる。セマフォリン3サブファミリーは直接プレキシンと結合しないが、ニューロピリンとの結合を介してプレキシンAのセマドメインと相互作用する。プレキシンの中には、膜貫通型チロシンキナーゼや免疫グロブリンスーパーファミリー等と会合するものがある。これらの分子はプレキシンによる情報伝達を修飾する役割を担っている。Willebrand因子:vWF)が結合する。この粘着を契機に血小板は活性化され血栓が形成される。Willebrand因子は、GPIb受容体だけではなく、GPIIb/IIIa受容体のα鎖を介しても、結合する。症候群(BSS)と呼ばれる、巨大血小板を伴う出血性疾患となる。b相互作用にのみ依存しており血小板の活性化も必要無いことが明らかとなった。b軸は注目を集めている。b/IIIa(別名インテグリンαIIbβ3)は血小板凝集に必要不可欠な分子であり、GPIIb/IIIa受容体はα鎖を介してvWFと結合し、γ鎖を介してフィブリノゲンと結合する。Willebrand因子の受容体であり、血栓形成の最終段階である血小板凝集に必要不可欠である。Caイオン依存性に1:1の比率にて複合体を形成している。血小板あたり約80,000分子と最も豊富に存在する接着タンパク受容体である。b/IIIaは細胞を接着させるだけでなくシグナル伝達分子として機能しており、この分子を介して細胞内から細胞外へ(inside-outシグナル)、また細胞外から細胞内へ(outside-inシグナル)と、シグナルを双方向に伝達する。aは通常非活性化状態にあり、活性化シグナル(inside-outシグナル)により活性化型に構造を変え、接着蛋白受容体として機能する。aの先天的な欠損症がGlanzmann(グランツマン)血小板無力症である。→参考1ストレス等に対応している。1CRHR-1急性ストレスにする。特異的なリガンド:Urocortin(UCN)が1996年に哺乳類で発見された。携わっているとされる。type2受容体を介して、上部消化管(胃・十二指腸)の運動を抑制する。Tollはショウジョウバエで正常な発生(背腹軸の決定)に必要な遺伝子として発見された。)のグループが、Tollは発生に関わるだけでなく、感染防御に極めて重要な役割を果たしていることを明らかにした。receptorと命名した。)のグループ哺乳類のToll様受容体の一つであるTLR4が哺乳類LPS受容体複合体の膜通過成分であることを実証した。動物の細胞表面にある受容体タンパク質パターン認識レプター10種異常のToll様受容体ファミリーが見つかっていて、病原体認識を認識する。動物の細胞表面にある受容体タンパク質で、種々の病原体を感知して自然免疫(一般の病原体を排除する非特異的な免疫作用)を作動させる機能がある。自然免疫系では、マクロファージなどの細胞表面にあるToll様受容体ファミリーが細菌やウイルスなどの病原体を認識し、これをきっかけに様々なシグナル伝達が起こり、やがて病原体を攻撃する獲得免疫系の活性化など種々の免疫応答が引き起こされるようになる。脊椎動物では、獲得免疫が働くためにもToll様受容体などを介した自然免疫の作動が必要である。ヒトから植物まで広く生物界に存在する抗ウイルスペプチド)などと並び非常に古いと思われる。TLRは自然免疫においてウイルス・細菌の構成成分を認識し,タイプIインターフェロン(IFN)や炎症性サイトカイン産生の誘導,樹状細胞の成熟化を介してリンパ球に感染防御のシグナルを伝達するパターン認識レプターである。TLRの刺激は炎症性サイトカイン遺伝子発現と共にIL-1遺伝子の発現誘導も促進する。TLRのひとつTLR9タンパク質が、メチル化されていないCpG核酸断片を認識し、免疫機能をオンにする。炎症の引き金になるのもTLRである。painを引き起こすことを発見した。painを改善できることを示した。associationWatkinsらはAV-411(=イブジラスト:PDE3阻害薬)がグリアの活動を抑えることによって慢性のニューロパッシクペインを抑える可能性を示唆した。オピオイド耐性にもグリアが関与し、LPSの生理作用発現は、宿主細胞の細胞膜表面に存在するToll様受容体4を介して行われる。分子をPAMPと名づけた。pattern:DAMP)によって活性化される。---イノシトール3リン酸(IP3)受容体、およびリアノジン受容体:いずれも細胞膜でなく小胞体膜にあり、リガンドに反応して小胞体内のカルシウムを細胞質に放出する。非興奮精細胞での主要なCa2+誘起性Ca2+遊離機構:CICRPLCの活性化で産生されるIP3により開口するチャンネル。IP3受容体の役割は、小胞体内に存在するCa2+の放出を制御することである。チャンネルが開いてCa2+を通す。dynamicsをもたらす。その分子レベルの機序については不明な点が多く残っている。1989年に御子柴先生らがIP3受容体の一次構造を決定した。これにより、細胞内のCa2+波やCa2+振動を起こす小胞体Ca2+チャネルとしてIP3受容体が初期発生のみならず、脳の発生・分化や高次機能に必須な役割を果たしていることを確認した。IP3受容体は現在まで3タイプに分類され、すべてホモ4量体を形成する膜タンパクで、同一ユニット上にリガンド結合部位とCa2+チャンネル部位が存在しリガンド結合によりチャンネル部分が機能する。Cアルコール誘発性の急性膵炎発症初期にIP3受容体がかかわっている。←→IP3受容体/イノシトールリン脂質/イノシトールモノファターゼ/イノシトールPIP2PLC→→→IP3+DAGIP3はミトコンドリアからCa2+を遊離させ、神経機能(シナプス可塑性、神経突起の伸張など)や神経疾患(てんかん発作、神経細胞死など)などに深く関与している。IP3は小胞体のCa2+チャネルであるIP3受容体に結合して、CaMKを活性化して、標的タンパクをリン酸化する。C線維の脊髄内終末から放出されるP物質がNK1受容体に作用する。upの成因にも関わっている。receptor:RyR骨格筋にあるCa2+放出チャネルとして同定された。細胞の筋小胞体や小胞体におけるカルシウムコンダクタンスチャネルに関与する。5000個のアミノ酸からなる。心筋と平滑筋は2型、骨格筋は1型リアノジン(アルカロイド)と結合してチャネルをサブコンダクタンス状態にし、筋小胞体から細胞質へカルシウムイオンをゆっくりと連続的に放出させる。リアノジン受容体は、筋での主要なCa2+誘起性Ca2+遊離機構:CICR細胞膜上のCa2+チャネルと連動して開口する。このチャネルはカルシウムイオンに感受性であり、IP3には感受性でない。内因性リガンドはcADPR(サイクリックADPリボース)であるとされている。電位依存性Ca2+チャネルから流入すると、Ca2+がリアノジン受容体を活性化し、小胞体内からもカルシウムが細胞質に放出されると、筋収縮がひき起こされる。受容体はアミノ酸配列相同性を有する膜タンパク質の四量体構造をとり、分子進化的および機能的に近縁である。悪性高熱症はリアノジン受容体をコードするRYR1の遺伝子変異ダントロレンナトリウムはリアノジン受容体に結合して、Ca2+誘起性Ca2+遊離機構:CICRを阻害する。ステロイドや甲状腺ホルモン、レチノイド、ビタミンDなどの受容体であり、主に、リガンドが結合すると細胞質から核内へ移行して転写調節因子としてはたらく。リガンドの不明な核内受容体、リガンド結合とは別のしくみで活性が調節される核内受容体もある。(かつてA/Bドメインと呼ばれた)があり、リガンド非依存的に転写活性化作用をもつ。AF-1は、核内受容体間で多様性に富む領域である。あり、2つのジンクフィンガーモチーフ(70アミノ酸)から成る。DBDは、受容体間のホモロジーが高い。(E)(250アミノ酸)をもつ。あるαヘリックスをAF-2ヘリックスといい、受容体の活性調節に関係がある。C領域を欠くもの(SHP)がある。D領域はヒンジ領域で、DBDとLBDの連結部位である。FXRなど)を形成して転写調節を行う。HNF4sやNGFIBは、リガンド結合とは無関係に活性化されており、これらはオーファン核内受容体と呼ばれる。element:GRE)に結合する。DNAのmRNAへの転写に影響を与え、酵素タンパク質(抗炎症タンパクのリポコルチン)の合成を調節する。グルココルチコイド受容体は細胞内に存在するリガンド依存性に活性化される転写調節因子であり、GRα、GRβの2型が存在する。細胞質内に存在し、ステロイドの作用発現にかかわる。777個のアミノ酸残基からなるタンパク質であり、全身の組織に広く分布している。核内に存在し、ステロイドと結合しないとされる。C末端側のリガンド結合ドメインの一部が欠損しているので、核内に存在する。脳内に広く分布している。海馬はグルココルチコイドホルモンに対して脳内で最も感受性の高い部位である。axisを抑制的に作用するのに対し、扁桃体が促進作用を示すことが知られている。母子分離ストレスにより、成体の海馬のグルココルチコイド受容体遺伝子のプロモーター領域のDNAメチル化が亢進し、グルココルチコイド受容体の発現量が低下する。その結果、HPA系のネガティブ・フィードバックが障害される。母子分離ストレスにより、成体の視床下部室傍核のアルギニンバソプレッシン遺伝子のプロモーター領域のメチル化が低下している。その結果、HPA系のネガティブ・フィードバックが障害される。←→エストロゲン/エストロゲン製剤/タモキシフェンステロイド受容体スーパーファミリーに属する分子の一つである。卵胞ホルモン受容体とも呼ばれる。1950年代にエルウッド・ジェンセンとハーバート・ヤコブソンは放射性元素であるトリチウムでラベルしたエストロゲン分子が標的組織に集積する性質を持つことを見出した。そこで、これらの組織にはエストロゲンに対する受容体が存在するのではないかという仮説に行き当たり、1966年にヒトやラットの組織からエストロゲン受容体(ER)が発見された(後にERαと呼ばれる分子である)。その後、1986年にERをコードする遺伝子配列が分かり、1993年にER遺伝子のノックアウトマウスが作成された。1996年に第二のERタンパク質であるERβがラットの前立腺から発見され、その解釈は複雑さを増した。研究が進むと、ERαとERβの間にはDNA結合ドメインの相同性もなく、組織分布も異なることが分かり、それぞれ異なった機能を有していることが示されている。エストロゲンとはエストロン(E1)、エストラジオール(E2)およびエストリオール(E3)の3種類の分子を指しており、いずれもERとの結合能を有するが、中でも生体における産生量はE2が多い。エストロゲンの生理作用を発現するためには標的組織に存在しているエストロゲン受容体への結合を介する必要がある。エストロゲン受容体に対してリガンドが結合するとERは活性化を受けてDNAへの結合が促進され、遺伝子の転写を制御する転写因子として機能する。植物中に含まれるイソフラボンなどの分子(植物性エストロゲン)や内分泌撹乱物質もERに対して結合能を有し、作用を発現することが知られている。種類のタンパクが結合しヘテロ二量体となっている。レチノイン酸はレチノイン酸受容体(RAR)とPPARβ(もしくはPPARδ)と呼ばれる他の核内受容体との会合および活性化によりさまざまな作用が起こる。結合し、レチノイン酸と結合すると転写活性化因子として働く。GPCRDNA結合領域がRARと類似性をもつレチノイド関連核内受容体である。RORのリガンドは未知であり、構成的な転写活性化能をもつとされ、脳の発達や免疫系などに関与していると示唆されている。:ROR-beta核内受容体NR1サブファミリーをコードするタンパク、転写因子オーファン核内受容体に属し、RORE配列に結合して転写を活性化する。参考1核内受容体のRORαおよびRORγt(レチノイン酸受容体関連オーファン受容体αおよびγt)は、インターロイキン17を産生するヘルパーT細胞であるTH17細胞の分化に不可欠である。5′上流に結合して転写調節をすることが同定されている。正常な脳の発生に必要な神経幹細胞の時系列特異的な分化能の変化の制御に必須であり、鍵となる因子でる。1986年にHela細胞から分離された。NR2F1)原始的な生物(ウニ等)からヒトまで全ての後口生物で保存されている。1989年にヒトCOIUP-TFIのcDNAがクローニングされた。AIというコレステロール代謝に関わる遺伝子のプロモーター上にdimerを形成して結合する遺伝子としてクローニングされた。胞の神経細胞の層特異的マーカーBcl11bとの相互作用を介して、または配列特異的な結合によってターゲット配列に作用し、標的遺伝子の転写調節をしている。膜貫通型受容体の1つであり、主としてRoboの細胞外領域の免疫グロブリン様ドメインにリガンドであるSlitが結合することにより、細胞内にシグナルを伝達する。(robo)と名づけられた。細胞骨格などの様々な現象を調節している。roundaboutが同定されている。Robo1/DUTT1Robo2Robo2とRobo3は吻側移動経路にそって強く発現している。Robo2とRobo3の両者とも移動する新生ニューロンに発現しているが、周囲でトンネルを形成するアストロサイトの細胞体および突起により強く発現している。吻側移動経路では新生ニューロンにリガンドであるSlitが、周囲のアストロサイトにその受容体Roboが発現している。Robo3/Rig1Robo4/Magic血管内皮細胞に発現する。Robo1からRobo3まで保存されている。