7回の細胞膜貫通構造をもつポリペプチドからなる単量体(リガンド結合のための2量体となることもある。構成要素として要求される迅速で確実な情報伝達を果たす。神経回路の構造に依存しない非シナプス性、つまり拡散性の情報伝達方式ペプチド性神経伝達物質では、神経終末から遊離された後、シナプス前部に再取り込みされず、周囲の組織に拡散する。Fuxe(Karolinskaの神経科学者)が名づけた。NA、セロトニンなどのモノアミンは古典的伝達物質であるが、シナプス間隙の周辺に分泌され、比較的長い距離(1mm前後になることもある)、脳細胞外液中を拡散して、標的神経に作用する。古典的なシナプス間結合に較べて、神経化学物質の作用が緩徐に発生し、効果が長く遷延することである。状態依存性の変動を演出する働き、例えば、睡眠・覚醒の状態、注意などの緊張状態、ストレスなどの興奮状態などにはよく適合する。transmission)の概念に合致するものである。←→プロテアーゼトロンビンやトリプシンを代表とするセリンプロテアーゼによって活性化されるGタンパク質共役型受容体プロテアーゼ活性化受容体(PAR)は,その細胞外特定領域がセリンプロテアーゼによって限定分解を受けることにより活性化される受容体である。PARのアゴニストは、PAR自身にも内在しているが、通常活性化部位は隠されている。それぞれのPARの活性化酵素が、PAR分子の細胞外N末端側ペプチド鎖を特定部位で切断することによって、露出された新たなN末ペプチド鎖が、受容体の細胞外第2ループに結合し、Gq/11を介して、PLCを活性化する。enzymes)だけではなく、PAR分子の受容体活性化配列に基づくアミノ酸からなる合成ペプチド(SLIGKVなどのagonist)を外来的に与えることによっても、PARを活性化することができる。ほか、がんにおいても、組織リモデリング中にタンパク質を分解する微小環境に細胞を反応させる。低濃度のトリプシン、肥満細胞のトリプターゼ、血液凝固第VIIaおよびXa因子などの細胞への作用を媒介している。PAR-2は、カプサイシン感受性神経に豊富に分布していて、その活性化によって、神経性炎症が邪気される。PAR-2活性化ペプチドをラット足蹠に投与すると、痛み関連行動および熱痛覚過敏が惹起される。PAR-2刺激による熱痛覚過敏の発現には、PKCを介するTRPV1(VR1)のtransactivationが関与している。トロンビン受容体の一つであるPAR-1も、カプサイシン感受性神経に発現しているが、痛みを抑制する方向に働いている。ラットDRGの神経細胞ではPAR-1の活性化がPKC&εの細胞内局在を変化させる。脊髄後角グルタミン酸ーNMDA受容体ーNO経路およびSPーNK1受容体経路が熱痛覚過敏の発現に関与している。各種の神経疾患や外傷時に重要な機能を果たすマウスのミクログリアにもPAR-1が発現していて、トロンビン刺激によって、MAPキナーゼの活性化が生じて、細胞増殖が促進されたり、TNF-αの産生が誘導される(Suoら)。血小板ヒトの血小板にはPAR-1,PAR-4が発現している。血小板凝集反応において、低濃度のトロンビンで、PAR-1が活性化され,PAR-4は補完的な役割を担っている。マウス血小板では、PAR-3が主要な役割を果たしている。集積浸潤を惹起し、炎症反応の進行に密接に関与している。PAR-1あるいはPAR-2刺激は内皮(NO)依存性の血管拡張反応を惹起する。LPS,IL-lβ,TNF-αが、血管内皮細胞におけるPAR-2発現を誘導する。血管内皮および好中球のPAR-1刺激は両細胞のselectin発現を亢進する。炎症期において、トロンビン及びファクターXaにより血管内皮細胞からマクロファージ遊走阻止因子(MIF)の生産が誘導される。PAR-2の発現を増強する。トリプターゼが、PAR-2受容体刺激プロテアーゼとして同定されている。アトピー性皮膚炎(AD)患者の抗ヒスタミン薬では抑えられない。神経終末の痒みは、PAR-2受容体の発現が亢進していて、肥満細胞由来のトリプターゼがPAR-2受容体を介して痒みを引き起こしているという報告がある。(PLC)を活性化する。(IP3)に分解する。DAGはプロテインキナーゼC(PKC)を活性化する。PKCは、Naチャネルをリン酸化して、開放する。Na+が流入して脱分極電位(起動電位)が発生し、侵害受容線維が興奮する。BKは、B2受容体を介して、TRPV1の活性化温度閾値を体温以下に低下させる。脊髄くも膜下にB2アゴニストを投与すると、熱痛覚過敏が生じ、B2アンタゴニストを投与すると侵害受容反応が抑制される。BKによって、炎症メディエーターの産生される。発現にも発現している。マクロファージは、BKに反応して、PGI2/PGE2、TNF-α、インターロイキン類(IL)、NO、リソソーム酵素などを遊離する。線維芽細胞は、BKに反応して、PGI2/PGE2やNGFを遊離する。肥満細胞は、BKに反応して、PGI2/PGE2やセロトニン、NGFを遊離する。炎症時B1受容体が発現する。キニナーゼIにより、BKとカリジンから作られるdes-Arg9ブラジキニンおよびdes-Arg10カリジンがB1受容体に作用し、痛みが増強する。AH19437いずれも7回膜貫通のロドプシンタイプの受容体PGは末梢侵害受容器のプロスタグランジン受容体だけではなく、脊髄後角や視床下部で痛みを修飾する。AMPとCa2+の濃度が上昇し、熱反応が増強される。AMPを減少し、BK応が増強される。Montell*が1989年にショウジョウバエの光受容体変異株の原因遺伝子としてtrp遺伝子を同定した。trp変異株では、光応答電位が一過性で細胞外からのCa2+が減弱するために、眼の光応答に異常trp変異株は光受容体電位変化が一過性(transient)であることから命名された。後にtrp遺伝子はCa2+チャネルタンパク(TRP)をコードしていることが明らかとなった。trpをコードするタンパク質TRPは、6回膜貫通型のCa2+チャネルとして機能。N末端とC末端は細胞内にある。TRPスーパーファミリーは、6つのサブファミリーに分けられる。(ankyrin)TRPC、TRPV、TRPMは、TRPドメインをもつ。TRPV、TRPM、TRPCはカルモジュリン結合ドメインをもつ。domain)をもつ。(VRL1)がクローニングされた。RTX)、プロトンに反応しない。borate;IP3受容体の阻害剤)はTRPV2を活性化し、TRPM2を阻害する。factorや機械刺激で開口することが報告されている。:カプサイシン1997年CaterinaらがラットDRGのmRNAからカプサイシン受容体遺伝子がクローニングした。(VR1)と命名されていた。capsazepine:カプサイシンと、TRPV1、TRPM8、TRPA1等のアンタゴニストアミノ酸残基833個のタンパクで、分子量95kDA6回膜貫通型のイオンチャネル型受容体。アミノ基末端とカルボキシル基末端を細胞質内に向け、5番目と6番目の膜貫通領域にチャネルポアとなるループを作っている。patchによる単一チャネル電流の観察から、このチャネルは、セカンドメッセンジャーを介さずにカプサイシンによって直接活性化される。カプサイシン、組織傷害を招く熱(43°C以上)や細胞外液の酸性化(プロトン)によって活性化される。43°C以下でも、炎症によりpHが低下している患部ではTRPV1が活性化される。→カプサイシン、熱、低pHは、相乗効果を示す。TRPV1活性化の閾値は、pH6pH6.4でカプサイシン応答電流が増大し、体温に近い温度(36度)でTRPV1活性化する。---組織傷害で起こる酸性化の範囲である。---ヒトが痛みを感じる温度域と一致する。プロトンはTRPV1を活性化するだけでなく、カプサイシンや熱によって活性化した電流を増強させる制御物質として機能する。ATPやブラジキニンはGタンパク共役型受容体の下流でPKCを活性化し、TRPV1活性増強をもたらす。PKCが直接TRPV1の2つのセリン残基をリン酸化する。細胞外ATPは、カプサイシン活性過電流およびプロトン活性化電流を増強させる。ATP存在化ではTRPV1の熱による活性化閾値は42°Cから35°Cに低下し、体内でもTRPV1が活性化し痛みを惹起する可能性がある。ATPがP2Y2受容体に作用して、PLC活性化、PKC活性化を介してTRPV1を制御する。ブラジキニンもB2受容体活性化を介して、PKC依存化にTRPV1の活性化温度域値を体温以下に低下させる。IP)に作用して、主にPLC活性化の下流でTRPV1をPKCによってリン酸化させることによってTRPV1の活性増強を引き起こす。←→カンナビノイド受容体(CB1)の分布とTRPV1の分布がオーバーラップしている。末梢自由終末のTrkAの活性化→p38MAPキナーゼのリン酸化→TRPV1受容体の発現が増加カプサイシンを繰り返し投与すると、TRPV1の細胞外Ca2+依存的な脱感作。細胞内に流入したカルシウムと結合したカルモジュリンが、TRPV1に結合してチャネルの不活性化をもたらすことがTRPV1の脱感作に関与する。カプサイシン感受性神経はカプサイシンによって刺激される一次求心性線維で、胃に豊富に存在し、外部侵害受容を感知して粘膜防御機構を賦活されると考えられている。)に発現していている。腸管の感覚神経に発現しているTRPV1も、粘膜保護や創傷治癒に重要な役割を果たしているものと推定されるが、腸の炎症に伴う痛覚過敏にも関与する。IBS)患者の結腸神経線維において、TRPV1様免疫反応の増大が観察されている。TRPV1の感作が惹起されて、炎症性痛覚過敏が起こると推定される。漢方薬のごしゅゆ(呉茱萸)の有効成分のエボジアミンにはTRPV1の活性化作用がある。3:TRPV3受容体TRPV3は、32〜39°Cで活性化する温度受容体であり、感覚神経、脳や角化細胞での発現が報告されている。TRPV3受容体もTRPV4受容体も角化細胞にも発現しているので、角化細胞が温度を感知する可能性がある。[PubMed]天然のカンファー(camphor、樟脳)は熱によるTRPV3の活性化を強めていて、TRPV3の欠如したマウスはカンファーに応答しない。(カンファーは、TRPA1活性を阻害する。)TRPV1と同じ染色体上の非常に近くに位置することから、ヘテロ複合体を形成する可能性がある。強制発現系においてTRPV3/TRP1ヘテロ複合体は異なる温度感受性を持つ。繰り返し温度刺激により活性化温度域値が低下し活性化が増大することから、熱・痛み刺激受容への関与が推定されている。borate)はTRPV2とTRPV3を活性化する。β-NAD+によって活性化される。体温近傍の温度によって活性化される新たな温度受容体。ADP-riboseが室温ではTRPM2を活性化しないが、体温近傍の温度においてTRPM2に結合して活性化する。膵臓のβ細胞に強く発現している。ADP-riboseがインスリン放出に関わることが報告されてきたことから、インスリノーマ由来の細胞や単離膵臓細胞を熱刺激したところ、TRPM2様の電流の活性化が観察され、TRPM2のsiRNAによってその活性が減弱したことから内因性TRPM2がその活性を担っていることが推測された。膵島からのインスリン放出は熱刺激で促進され、TRPM2のsiRNAやTRPM2阻害剤で抑制されたことから、TRPM2が膵臓からのインスリン放出に関わっていると結論された。borate)が、リガンドや熱刺激によって活性化されたTRPM2を効果的かつ可逆的に阻害する。ADP-riboseによる体温でのTRPM2活性化からのCa2+流入もインスリン放出を引き起こすものと考えられる。TRPM2活性化はインスリン放出を引き起こして糖尿病治療に結びつくものと推定され、TRPM2研究の進展が期待されている。突起を伸ばそうとする神経のTRPV2センサーは、「さする」などの伸展を促す物理的な刺激を感じる「細胞伸展センサー」として働いている。参考1角化細胞にP2Y2受容体が高濃度に発現していてる。OTRPC4)として発見され、その後の研究から約30°Cの暖かい領域で活性化される温度感受性を持つことが明らかとなった。TRPV1と同様に、浸透圧を温度の2つの有効刺激間でクロストークが存在し、チャネルを活性化しない程度の低浸透圧下では、活性化温度閾値が低下した。発現することが報告されている。角化細胞や視床下部に発現しているTRPV4が、暖かい温度を検出している可能性がある。[PubMed](視床下部は体液浸透圧や体温の調節中枢として機能している。)皮膚の表皮角化細胞のTRPV4は皮膚の温度を感じて、皮膚バリア機能を高めている。参考1TRPV4欠損マウスを用いた解析から、圧刺激に対する反応や酢酸によるライジング反応が低下していることから、さらに有髄線維の侵害受容閾値や伝導速度が低下していることが報告されている。炎症関連メディエーターによって低浸透圧刺激によるC線維の活性が増大され、この反応にTRPV4が関与していることが報告されている。)だけでなく、内因性カンナビノイド、アラキドン酸代謝物、4α-フォルボールエステルなどの化合物によって活性化されるほか、機械刺激による痛覚過敏やパクリタキセルによる痛みに関与していることも報告されている。発現する組織や刺激応答の多様性から、TRPV4は多くの生理的役割を持っていることが予想されている。脳内温度をモニターしているTRPV4タンパク質が異常活性化し、てんかんを引き起こしている神経活動がさらに増強する。てんかんマウスはてんかん発作時、脳のてんかんに関わる部分の温度が正常な状態より約1度高い約38°Cになっていて、てんかんマウスの脳に、独自で作成した脳局所冷却システム埋め込み埋め込み、てんかん原性域を30°Cまで冷却すると、てんかん発作が完全に抑制される(30°CはTRPV4を完全停止させることができる温度)。脳冷却の代わりに、てんかん原性域にTRPV4阻害薬を注入しても、てんかん発作が抑制できる。receptor(CMR)がクローニングされた。ヒトに冷感を起こさせるメントール(ミントの成分)に反応するチャネルが、冷刺激(8-28°C)に対して選択的に反応する。メントールと類似のイチリンやeucalyptol(ユーカリオイル)もTRPM8チャネルを活性化させる。Ca2+透過性の高い非選択性陽イオンチャネル。有効刺激間でクロストークが存在する。←より高い温度で冷たいと感じるようになる。)と活性化電流の増大が見られる。細胞外Ca2+存在下で、脱感作が生じる。TRPM8遺伝子は、DRGやガッセル神経節の中の小径から中径の細胞体(おそらくC線維やAδ線維の細胞体)に特異的に発現する。CGRPやSP、TRPV1とは共発現していないので、涼冷刺激と熱刺激は異なる神経で受容されると考えられる。28°Cは冷痛覚(15°C付近)の温度閾値以上なので、TRPM8が侵害性冷刺激受容になっているかは不明である。TRPM8の活性化は鎮痛効果を発揮する。TRPM8活性化による鎮痛作用はオピオイド受容体ではなく、mGluRを介する。拮抗作用を有するカプサゼピンが冷アロディニアを抑制する。1---N末端に14回連続したアンキリンリピート配列を有する侵害性温度付近の冷刺激(17°C以下)で活性化される。非選択性陽イオンチャネルで、Ca2+選択性があまり高くない。感覚神経のみに発現し、TRPV1と共発現する。isothiocyanate:AITC(ワサビ、カラシ、大根などアブラナ科の植物に含まれる辛味?成分)△-9テトラヒドロカンナビノール(マリファナの成分)cinnamaldehyde(シナモンの成分)(桂皮)ブラジキニンによって活性化される。マスタードオイルなどによる炎症や熱性痛覚過敏の発症に関与する可能性が示唆される。エクストラ・ヴァージン・オリーブ・オイルを飲むとピリピリとする感覚(Peppery・胡椒っぽい)の原因物質であるオレオカンタールはTRPA1チャネルを活性化する。8.5)やアンモニウムクロライドの投与によって細胞内Ca2+濃度の上昇がもたらされる。パッチクランプ法では、細胞内アルカリ化、細胞外アルカリ化、アンモニウムクロライド投与によって外向き整流性を有し、ルテニウムレッドやカンファーで阻害される。活性化を介して痛み感覚を引き起こす。静脈麻酔薬プロポフォール、抗てんかん薬や抗ウイルス薬による血管痛はTRPA1が関与している。揮発性麻酔薬(イソフルラン、デスフルラン、エトミデート)の気道過敏性にもTRPA1が関与している。オキサリプラチンに特徴的な寒冷被爆で誘発される急性末梢神経障害は、一次求心性神経のTRPA1の感受性増大によって発生する。:COPD)にも関わっている。TRPV3の刺激物質のカンファーがTRPA1活性を阻害することからも、TRPA1がTRPV1につぐ鎮痛薬開発のターゲットになっている。cDNAをHEK293細胞に導入して,パッチクランプ法を用いて熱刺激によるチャネル電流応答を観察すると、painlessチャネルは40度を超える温度刺激によって活性化する非選択性陽イオンチャネルである。生理研の久保義弘教授らが、カフェインもTRPA1を活性化し、カフェインが鎮痛効果を示すことを発表した。105:17373-17378)2004年に、脊椎動物の内耳有毛細胞にTRPA1が発現して、機械刺激感受性に関与する可能性が報告された[PubMed]が、TRPA1欠損マウスの解析では聴覚異常が認められなかったことから、ほ乳類ではTRPA1が機械刺激感受性であることは否定的である。APNEAアデノシン受容体には、A1、A2A、A2B、A3↑の4つのサブタイプがあり、脊髄後角には、A1受容体がある。末梢神経レベルでは、A2受容体を介して痛み誘発作用を発揮する一方で、A1受容体を介して抗侵害効果を発揮する。脊髄後角レベルでは、A1受容体を介して抗侵害効果を発揮する。アデノシンは、GIRKチャネルに作用する。末梢および脊髄で抗侵害効果を発揮する。引き起こし、神経細胞電興奮の伝達を抑え、それにより鎮痛作用を引き起こす。P1A1受容体は、1次求心性線維終末に対するシナプス前抑制効果と、GABAおよびグリシン作動性の介在ニューロンを抑制することによって、痛覚伝達を促進する。ACの阻害のほか、Ca2+チャネルの抑制効果や、K+チャネルの開口促進作用があるが、脊髄後角では、K+チャネルの開口させる作用はない。N6-シクロペンチルアデノシンA1受容体は鍼鎮痛に関与する。痛み誘発作用を発揮する。アデノシンの活動をブロックするカフェインは筋肉痛を緩和する。カフェインによる覚醒効果は、P1A2A受容体が関与する。抗リウマチ薬のメトトレキサートはアデノシン産生を刺激し、アデノシンが白血球や血小板や他の組織に存在するP1A2Aに結合することによって抗炎症効果を発揮する。suramin細胞外液のヌクレオチド(ATP、ADP、UTP、UDPなど)をアゴニストとする細胞膜上の受容体ATPは、細胞内でリン酸化基質として細胞機能を維持する一方、細胞外ではATP受容体を介して細胞間情報伝達として機能する。1993年以来、cDNAクローニングと強制発現系によりATP受容体がP2X受容体とP2Y受容体に大別された。Chenら[PubMed]とLewisらはP2X3をクローニングし、感覚神経に限局することがわかった。P2Y15↑(ただしP2Y15は、アデノシンやAMPをアゴニストとするので、機能的にはアデノシン受容体グループに属す。)アミノ酸400-500個で構成されるポリペプチド膜2回貫通型の特徴的なトポロジーを示す。幾つかがホモあるいはヘテロに会合し、非選択性のカチオンチャネルを形成する。速いシナプス伝達を担う。膜7回貫通型シナプス伝達の遅い変調作用に関係している。Gq/PLCβ/DG/PKCカスケード神経損傷や細胞死、虚血などの時に、細胞から漏出したATPが、警告信号として活性化される。活性化されると、非選択的カチオンチャネル(Na+やCa2+など)が開口し、侵害刺激に伴う急性痛が引き起こされる。PGの合成を促進する。PLC活性化、MAPKのリン酸化、炎症サイトカインの放出などを介して慢性痛の発現に関与する。P2Y2受容体に作用して、PLC活性化、PKC活性化を介してTRVR1を制御する。抗血小板薬:血小板表面にあるADP受容体にはP2受容体ファミリーのP2Y1、P2Y12が機能的に存在していて、P2Y1は血小板の形態変化に関与し、P2Y12は血小板の凝集を促進する作用がある。-後角ニューロン間シナプス周囲の脊髄ミクログリアにも発現して、多様な痛み変調に関わっていると考えら得る。P2X2,3,4およびP2Y1,2,12が痛覚系に関与している。皮膚は分化に伴い、表皮の基底細胞層から角質層までの層構造をなす。各分化段階に特異的なATP受容体が発現し、各々が異なるシグナルでを伝達することにより、細胞の分化や増殖を制御する。未分化な表皮の基底細胞層ではP2Y2受容体↑およびP2Y1受容体が多い。分化した角層はアポトーシスに関与するP2Y2受容体が豊富に発現していて、「あか」としてはげ落ちる。waveの伝播が惹起される。P2X7受容体を除く6種類のP2X受容体↑と、P2Y1受容体とP2Y2受容体などが発現する。C線維に発現するP2X3モノマー受容体が自発痛に関与している。Aδ線維に発現するP2X2とP2X3(P2X2/3)によるヘテロマー受容体が急性メカニカルアロディニア発症に関与している。P2Y系は、Gq/PLCβ/DG/PKCカスケードにより、TRPV1をリン酸化することにより、その温度感受性を体温レベルにまで下げ、結果として熱感受性亢進による痛みの増強を引き起こす。DRGのP2X受容体Holtonは1959年に、電気刺激により感覚神経からATPが放出されることを確認し、痛みとATPの関連性を示唆した。1977年にヒトボランティアでATPが痛みを引き起こすことが証明された。1995年にDRGに限局してP2X3サブタイプが報告され、痛みにおけるATP受容体の機能が一躍注目された。methyleneATP誘発behaviorに関与。allodyniaに関与。脊髄内終末に発現するP2X受容体の活性化により、グルタミン酸放出が増加する。通常P2X4受容体は、脊髄後角には発現しない。神経損傷時に、ミクログリアに発現するP2X4受容体がアロディニアに関与する。Chungモデルで、脊髄活性化ミクログリアのP2Y12受容体の発現が増大し、ARC69931の髄腔内投与によりアロディニアが抑制された。発痛物質/伝達物質/トランスポーター/抑制系/薬/5-HT神経系5-HT3受容体のみがイオンチャネル型受容体で、それ以外はすべて7回膜貫通のGタンパク共役型の受容体である。セロトニンは末梢では発痛物質、中枢では下行性疼痛制御系の伝達物質として働く。組織での炎症とセロトニンの放出に伴う痛覚過敏には5-HT2A受容体が関与している。片頭痛発作は血中のセロトニン濃度が突然増加し、脳血管の5-HT2B受容体、5-HT7受容体に働いて、血管を拡張させる。トリプタン製剤は、5-HT1B/1D受容体のアンタゴニストで、血管を収縮させる。大縫線核から下行性疼痛抑制系による、脊髄の2次侵害受容ニューロンに対する抑制は5-HT1A、1B、1D、2A、3、4受容体が関与。カルシトニンは脳幹のセロトニン作動性ニューロンにも発現していて、脊髄の2次侵害受容ニューロンに対する抑制は5-HT3受容体が関与。ケモカイン受容体ファミリーによく似た性質を示す。Stockholmの生理学者)らが交感神経節後線維から放出される伝達物質として、ノルアドレナリンを同定した。β)、平滑筋にα、βの2種類の受容体があるためと説明した。哺乳動物のGPCRとして初めてハムスターβ2アドレナリン受容体遺伝子がクローニングされた。A5から脊髄後角の侵害受容ニューロンに対して、α2アドレナリン受容体を介する疼痛抑制系がある。正常動物の侵害受容器は、通常はノルアドレナリンに反応しない。DRGにα受容体が発現し、交感神経から放出されるノルアドレナリンに反応するようになる。この部位のα受容体は痛覚過敏に関与する。Ahlquistが1947年に報告した麦角アルカロイド存在下でのアドレナリンの血圧降下作用に由来する。アドレナリンの血圧上昇作用をα作用、降下作用をβ作用と呼び、麦角アルカロイドはα作用を抑制すると解釈した。βレセプターと呼ぶことを提案した。その後は特異的合成アゴニストを用いた実験によってその性質が明らかにされてきている。骨格筋に存在する他、アドレナリン作動性神経のシナプス後膜にもその存在が予想されている。中枢神経系および末梢神経系の発達に必要とされるニューロトロフィン受容体のメンバーである。高親和性受容体で、チロシンキナーゼ型受容体1986年にTrkAの遺伝子は大腸がん由来のがん遺伝子として発見された。最初、トロポミオシン配列の触媒ドメインへの転座によって引き起こされたがん遺伝子の形質転換の結果として同定された。細胞外にあるTrkAのNGF結合ドメインにNGFが結合すると、TrkAの会合が促進され、TrkAのホモ2量体が形成される。ホモ2量体が形成されると、TrkAの細胞内ドメインのチロシンキナーゼが活性が上昇し、対になった相手のTrkAの細胞内ドメインが持つチロシンをリン酸化する。↓この分子間自己リン酸化が引き金となって、2次経路カスケードが作動する。細胞膜のRasはRas-1と特異的に結合して、Ras-1の細胞膜への移行と活性化をもたらす。kinase)の活性化を経て、MARKを活性化する。factor)とともに結合しているErk-1をリン酸化する。SREの下流にある遺伝子fosの転写を促進する。mRNAが細胞質に出て翻訳され、Fosタンパクが作られる。Fosは細胞核の中に入ってから、ロイシンジッパーを介してJunと結合し、AP-1になる。AP-1はDNAのエンハンサー配列(TGACTCA)と特異的に結合して下流の遺伝子を発現させる。ヒトのTrkA遺伝子は1番染色体の長腕にあって、23kbの塩基配列、17個のエキソンをもっている。TrkA遺伝子に変異があることを証明した。この発見はNGFとTrkAが痛覚線維の発生に必要不可欠であることを示す決定的な証拠になった。kinase)が、機能的なGDNF受容体として同定された。RETの細胞外ドメインとして約100kDaのタンパク質が、発現細胞の外側に腕を出した形で発現している。721-724,1997)。GFRα1はリガンドの認識部位であるα鎖GFRα-1-3(3種類のリガンドにそれぞれ高親和性)とシグナルを細胞内へ送る共通鎖のc-RET(チロシンキナーゼ受容体)との2両体からなり、ある種の神経細胞の増殖・分化と成熟に重要な働きを示す。GFRα1はGDNFと複合体を形成してC-RETに結合し、シグナル伝達が生じる。GFRα1はGDNF存在下にc-RET発現軸索に対し、誘導効果を持っことが明らかになった。←グルタミン酸/トランスポーター/酵素/薬/由来物質グルタミン酸受容体やGABA受容体等は,その結合タンパク質とともに複合体を形成する。これらの結合タンパク質は、1)受容体をアクチンン細胞骨格と結合させ,細胞膜で受容体を安定化させる。2)受容体の発現をシナプス肥厚部へ誘導する。3)受容体のclusteringを引き起こす。アミノ酸のイオンチャネル型受容体リガンド認識部位と非選択的カチオンチャネルにより構成されている。GluR1、GluR2、GluR3、GluR4のサブユニットのホモまたはヘテロ四両体で構成され、その構成サブユニットにより形成されるチャネルの性質が決まる。グルタミン酸の結合により速く開き、また速い脱感作を示し、速い興奮伝導を担っている。静止膜電位付近でのシナプス電流のほとんどは、AMPA受容体を介した電流であり、AMPA型受容体の応答変化はそのシナプス伝達効率変化に直結する。カイニン酸受容体:KA受容体と比較的類似した性質を持つ。わかってから、KA受容体との違いがわかりだした。AMPA受容体は比較的速い脱感作を受けるが、KA受容体は脱感作機構がない。カルシウムイオンに対する透過性は、サブユニット構成に依存し、透過性のものと非透過性のものに分けられる。K+の透過性が高り、Na+が細胞内に流入して、EPSPが発生する。trafficking(AMPA受容体輸送、交通)LTP発現の一要因にAMPA受容体traffickingが関与する。←→サイレントシナプスシナプス後部には表面で働くAMPA受容体以外にも、細胞内に予備のAMPA受容体が存在する。NMDA受容体は早期にシナプスに固定されるのに比べ、AMPA型受容体が神経の活動状態によってシナプスの内外を移動する。電気刺激の頻度が高い、LTPを起こすような刺激を加えると、NMDA受容体を介して、カルシウムイオンが細胞内に流れこむようになる。これをきっかけとして細胞内にあるAMPA受容体も細胞表面に出て使われるようになる。AMPA型受容体がシナプス表面に多数挿入されて、シナプス間隙に面したシナプス後膜に局在するAMPA型受容体の数が増えると、神経伝達物質であるグルタミン酸に対して非常に大きく反応し、シナプス伝達の効率が上がる。この状態が刺激後長時間持続することで、初期のLTPの発現がもたらされる。逆にLTDは誘導刺激に対してAMPA型受容体の数がシナプス後膜表面において減少することによって神経伝達の効率が低下し引き起こされるという仮説が提唱された。ArcはCa2+/カルモジュリン依存性キナーゼIIβとの相互作用により、不活性なシナプスに集積し、AMPA型グルタミン酸受容体のエンドサイトーシスを促進するはたらきがある。近年カルシウム透過性AMPA型受容体の存在が認識され、このチャネルが多彩な疾患の病態生理に重要な役割を果たす事が判明し注目されている。→カルシウム透過性AMPA型受容体GluR2では、その第2膜親和性領域(イオンチャネルポアを形成する部分)にRNA編集によるからグルタミン(Q)からアルギニン(R)への変換が生じている部位(Q/R部位)がある。編集型GluR2サブユニットを含まないAMPA受容体(タイプ2受容体、非編集型GluA2)は高いカルシウム透過性を示す。アルギニンへの変換を受けた編集型GluR2サブユニットを構成成分に含むAMPA受容体(タイプ1受容体)は、アルギニンによる陽電荷が静電反発を生じて、カルシウム透過性を失う。Receptor:CP-AMPA受容体形成時には,このサブユニットの会合の段階でGluR2サブユニットを含むAMPA受容体の方が含まないものよりも形成されやすい調節を受けている可能性が示唆されている。各サブユニットの細胞内での輸送に関してもサブユニットにより異なる輸送機構が働いている可能性も明らかにされてきている。患者の脊髄運動神経においてはRNA編集が正常には行われず、Q/R部位がグルタミンのままのGluR2サブユニット(非編集型GluR2)が多く存在していて、その結果カルシウム透過型AMPA受容体が多く発現している。GluR1、GluR3、GluR4GluR2サブユニットを含まないAMPA受容体はカルシウム透過性であるが、GluR2を含む受容体(GluR1/2や2/3といった組み合わせ)はカルシウム非透過性である。抗てんかん薬のペランパネルはAMPA型受容体のCa++電流を抑制し、シナプス後膜のAMPA型受容体のグルタミン酸による活性化を阻害し、抗てんかん作用を発揮する。Res)、以後グルタミン酸受容体にはいろいろな種類があることが判明した。薬理学的にAMPA酸受容体と分離することが困難であったが、AMPA受容体の選択アゴニストがわかってから、違いがわかりだした。受容体に対するカイニン酸の親和性により、高親和性カイニン酸受容体(KA1-2)と低親和性カイニン酸受容体(GluR5-7)の2種類に分類される。比較的コンダクタンスが小さい。持続的な脱分極をもたらすことが多く、入力の時間的統合に寄与すると示唆されている。シナプス前終末に発現したカイニン酸受容体は、シナプス間隙から漏れ出たグルタミン酸を受容し、シナプス前終末を脱分極させる。興奮性シナプス前終末だけではなく、抑制性シナプス前終末にも存在し、興奮性シナプスから漏れ出たグルタミン酸が近傍の抑制性シナプス前竜を制御する場合もある。シナプス伝達制御には2段階の制御機構が存在する。低濃度のグルタミン酸によってカイニン酸受容体が活性化された場合は、シナプス前終末でCa2+依存的に伝達物質放出の増強を引き起こす。強いシナプス伝達によりカイニン酸受容体が活性化された場合は、シナプス前終末にある電位依存性Na+チャネルの不活性化などにより伝達物質放出はむしろ抑えられる。←→NMDAグルタミン酸受容体拮抗薬/NMDA誘発網膜障害モデルN-メチル-D-アスパラギン酸(NMDA)はグルタミン酸類似の人工アミノ酸である。NMDA受容体が透過させる陽イオンには特に選択性がなく、Na+やK+の他に、Ca2+も通す。NMDA受容体の活性化にはグルタミン酸の他にグリシンを必要とし、かつポリアミン、特にスペルミンにより二面的な活性調節を受けている。?Polyamine結合部位sperminespemidineputrescinecadaverinearcainepentamidine1,10-bis-(guanidino)-decaneifenprodileliprodilNMDA受容体はNMDAR1(NR1)サブユニットとNMDAR2(NR2))サブユニットの4量体で構築されている。NR1サブユニットNMDA受容体の基本構成のサブユニットNR1サブユニットにはグリシンを受容するサイトがあり、グリシンを受容していないNMDA型受容体は、活動できない。領域のNMDA受容体のNR1サブユニットのノックアウトマウスでは、場所細胞の反応選択性が対照群より低下し、空間記憶課題の成績が低下することを示した。NR2サブユニットNR2サブユニットは、NMDA受容体の機能特性を決定する分子群NR2サブユニットはNR2ADの4種類存在する。胎生期に強く発現するが、成熟期にはみられない。サブユニットの過剰発現マウスでは長期増強と優れた空間記憶能力を持ち、海馬依存性の記憶における長期増強の重要性をさらに証明した。mice"というニックネームがつけられた。それぞれのサブユニットの遺伝子がクローニングされている。NR1とNR2Bのノックアウトは致死性である。イフェンプロジルPCP結合部位に結合するケタミン、フェンサイクリジン、MK-801は、NR1/NR2AおよびNR1/NR2Bで構築されたNMDA受容体に拮抗する。Polyamine結合部位に結合するイフェンプロジルはNR1/NR2Bで構築されたNMDA受容体に拮抗する。NR1/NR2Aで構築されたNMDA受容体を拮抗することにより、精神症状や精神依存などの副作用を発現するもの考えられる。オピオイドの精神依存形成時には大脳辺縁系におけるNR2Bサブニットのup-regulationを示すことから、オピオイドの精神依存発現には大脳辺縁系におけるNR1/NR2Bサブユニットで構築されたNMDA受容体が深く関与していることが示唆されている。精神依存では側坐核のNMDA受容体サブユニットのNR2BのC末端領域のPKCγが活性化されている。(2R)-amino-5-phosphonopentanoate)競合的NMDA受容体アンタゴニストAP5は定常状態のNMDA受容体を全般的に阻害する。(LTP)に対して同様の効果を有する。BAPTAと組み合わせて使用​​されることがあります。APVはまた、哺乳動物の海馬におけるNMDAR依存性LTPの研究にも使用されている。一般にAP5はインビトロ調製物内で非常に速効性であり、そして適度に低い濃度でNMDA受容体作用を遮断し得る。異性体のラセミ混合物として入手可能である。AMPAおよびカイニン酸受容体の作用を単離することは有用である。blocker:AP5が定常状態のNMDA受容体を全般的に阻害するのに対し、MK-801はリガンドの結合を受けて開いたイオンチャネル部にのみ阻害をかける。マグネシウムイオン条件等)においては作用できない。(MK-801)は、抗てんかん薬の治療薬の候補として研究されていたが、純粋なNMDA拮抗薬として、後にフェンサイクリジンに代わって研究に使われるようになった。神経保護作用:グルタミン酸による過剰興奮による細胞死を抑制する。逆に、MK-801自身も神経毒にもなる。neurotoxicity:NANNMDA受容体拮抗薬の神経毒性による帯状回の空泡変性グルタミン酸の作用を増強すれば興奮毒性が生じるため、その害を抑えることが注目されていた。)が成ラットにMK-801(1.0mg/kg)を皮下投与すると、帯状回に独特の空泡変性が生じることを発見した。大部分の細胞空泡化は、光学顕微鏡では24時間後に正常に見えたが、光学顕微鏡でも48時間後まで観察された。Ladenburg(1842/7/2〜1911/8/15、オランダの生物学者、最初に顕微鏡を使って細胞を見た)とAbelが精液(sperm)から命名した。体内ではオルニチンなどから生合成されると考えられている。細胞の新陳代謝に関わるDNAと相互作用し、その遺伝情報の読み出しなどに密接に関わる重要な化合物でもある。spemidineがある。NMDA受容体はポリアミン、特にスペルミンによりその活性が二面的に調節されている。スペルミンは脱分極時には活性を促進し、過分極時には活性を阻害する。ポリヌクレオチドキナーゼ活性を誘起する、などの特徴がある。DNA結合タンパク質の精製に利用することもできる。グルタミン酸がNMDA受容体に結合しても、静止膜電位が-70mV程度であれば、NMDA受容体は、Mg2+により阻害を受けているので、NMDA受容体は活性化しない。末梢からのインパルスが次々と送られてきて、AMPA受容体による脱分極が維持されると、Mg2+による遮断が取り除かれ、NMDA受容体が活性化される。C侵害受容線維からグルタミン酸とともに放出されるSPは、Gタンパクを介して、K+チャネルを閉鎖し、脱分極を生じさせるので、NMDA受容体が活性化される。SPがNK1受容体に結合すると、Gqタンパクを介して、PLCを活性化する。PLCは、細胞膜のホスファチジル-1-リン酸(PIP2)をイノシトール-2-リン酸(PiIP2)をイノシトール-3リン酸(IP3)とジアシルグリセロール(DAG)に分解する。DAGはプロテインキナーゼCγ(PKCγ)を活性化する。活性化されたPKCγは、NMDA受容体のNR1サブユニットのセリン/トレオニン残基がリン酸化され、Mg2+の阻害が解除され、NMDA受容体が活性化される。神経損傷時には、SPに変わって、VIPやPACAPが放出され、NMDA受容体がリン酸化される。K+,Ca2+の透過性が高まって、持続時間が長く、立ち上がりが遅いEPSPが発生する。EPSPは、活動電位を発生させ、ニューロンを興奮させる。wind-upやLTP現象の成因にも係わっている。CA1錐体細胞のLTPはNMDA受容体依存的に起こるが、CA3錐体細胞のLTPはNMDA非依存性である。前帯状回のLTPは、AMPA型グルタミン酸受容体依存性である。視床Vbでは、皮質視床路とのシナプスにmGluR1があり、mGluR1-PLCβ4が持続的な脱分極を可能にし、炎症時などにおける持続的な痛み情報を大脳皮質に伝える可能性が示唆されている。mGluRsの特異的作動薬:DHPG(=(RS)-3,5-dihydroxyphenylglycine)脊髄のRNF20が関与するヒストンH2Bのモノユビチキチン化はアロディニアに関与するmGluR5の転写を制御する。II脊椎動物の中枢神経系に大量に存在する神経ペプチドNAAGは、mGluR3の作動物質として働く。III網膜に発現mGluRは脳機能の発達維持に深く関わっていて、精神発達遅滞や統合失調症との関連も示されている。シナプス形成するニューロンの約30%がGABA作動性ニューロンGABA受容体にはイオンチャネル型であるGABAA受容体(Cl-イオンチャネル)とGタンパク共役型受容体であるGABAB受容体がある。1GABAA受容体にはリガンドであるGABA結合部位の他に、バルビツール結合部位、ベンゾジアゼピン結合部位、糖質コルチコイド結合部位、ペニシリン結合部位、フロセミド結合部位などが知られており、GABAとの反応性の調節を行っている。GABAやベンゾジアゼピンなどのモジュレーターが結合する長いアミノ末端領域がある。4回膜貫通型:4つの膜貫通領域(TM1-4)に続いて、細胞外に短いカルボキシル末端領域を有する。ヘテロ5量体構造からなり、各サブユニットはほぼ同じような分子構造をもつ。β1〜4、γ1〜4、σ、ε、P、ρ1〜4が報告されている。50,291-313,1998)。.その組み合わせは多岐に渡るが、脳内ではαβγの組み合わせ、特に2個のα、2個のβ、1個のγサブユニットより形成されるGABAA受容体が多い。・ピクロトキシン結合部位GABAはβサブユニットに結合し、Clイオンの流入を増加させ、過分極を引き起こす。ビキュキュリンはGABA結合部位に結合し、GABAの作用を阻害する。βサブユニットの孔側にはピクロトキシンが結合する。ムシモールはGABAA受容体を活性化し、ビキュキュリンは競合的に阻害し、ピクロトキシンは非競合的に阻害する。ガバジンも競合的に阻害する。バルビツール酸誘導体もβサブユニットに結合する。αサブユニットベンゾジアゼピン結合部位GABAの作用を増強するベンゾジアゼピン(BDZ)の結合部位はαサブユニットにある。その効果発現にはγサブユニットが必須である。けいれん作用、筋弛緩作用ベンゾジアゼピン結合部位はGABA結合部位とは異なり、アロステリック的にGABAの作用を増強するように働く。ベンゾジアゼピン受容体は薬理学的に中枢型と末梢型に分類され、中枢型ベンゾジアゼピン受容体はさらにIおよぴII型に細分される。IおよぴII型BD受容体は、中枢神経系における分布や分布密度の相違からこれらの受容体が異なる生理機能を有している可能性が推察されているが、その詳細については今なお不明な点が多い。αサブユニットの違いにより、ω(オメガ)1、ω2、ω3に区分される。ω1とω2受容体は中枢性であり、ω3受容体は末梢性である。脳全体に存在し、小脳での存在比率が高い。酒石酸ゾルピデム(マイスリー®)、ゾピクロン(アモバン®)はω1への選択性が高い。γサブユニットethanolの結合部位はγサブユニットにある。γ:3種(γ1-3)とδεθπが1種ずつ。GABAA受容体の活性化は、Cl-イオンチャネルの細胞膜透過性が増大することによって、Cl-イオン流入による過分極が引き起こされる。ベンゾジアゼピン系誘導体やバルビツール酸誘導体は、Cl-流入には直接関与せず、GABAのGABAA受容体に結合後の開口頻度の増加や開口時間の延長に各々関与する。←→baclofenGタンパク共役型受容体で、アデニル酸シクラーゼAC活性を抑制することによって、あるいはIP3の代謝回転を抑制することによって、細胞内Ca2+イオン濃度を減少させる。GABAB受容体が多い。←→グリシンCl-の透過性を高めて膜を過分極させ、活動電位の発生を抑制する。5量体:α(リガンド結合)、βサブユニットがある。strychninePGE2はGlyRα3をリン酸化して阻害し、グリシン神経の脱抑制により痛覚過敏を引き起こす。内因性オピオイドペプチド、天然アルカロイド、合成物質などのモルヒネ用作用を持つもの、及びそれらの拮抗物質。オピオイド受容体のcDNAのクローニング*体内にあるのは内因性オピオイドペプチドに対するオピオイド受容体であるが、発見された歴史は合成オピオイド系鎮痛薬に対する受容体である。それで、受容体に対する名称は「オピオイド受容体」と「オピエート受容体」の両方が使われている。オピオイド受容体が存在することは間違いないだろうと思われながら、1960年代の後半になっても、脳内の受容体は実際には発見されないだろうという否定的な考えるも少なくなかった。Pert、Simon、Tereniusのグループからオピオイド受容体が発見されるに至った。bindingに基づく、巧妙に考えられた簡単な実験を提唱した。アヘン剤の中には、行動に対する作用(痛みの軽減、陶酔感の精製)のきわめて強いものと、きわめて弱いもの、あるいは全くの持たないものとがあることが観察されていた。モルヒネの場合、左旋性(L体)は活性があり、右旋性(D体)は活性を持たないことがわかっていた。Goldsteinの実験は立体特異性結合の考え方に従って計画された。[実験]レボルファノール(強力な合成麻薬鎮痛薬)と鏡像の関係にあるデキストロルファン(鎮咳薬のデキストロメトルファンの代謝物)を用いた。放射性のレボルファノールをホモジョネートしたサンプルに結合させ、2つに分ける。一方に非放射性のレボルファノール、もう一方には非放射性のデキストロルファンを加えた。オピエート剤受容体が存在すれば、非放射性のレボルファノールがアヘン剤受容に結合した放射性のレボルファノールと一部置き換わるはずである。2つのサンプルでのシンチレーション・カウントに差が出れば、立体特異的結合が明らかにされるはずであった。[結果]差はわずか2%であった。Goldsteinの実験で、立体特異的結合を観察しようとした最初の試みは、事実上失敗に終わった。これによって、基本的な方法が確立され、オピオイド受容体の発見に結びついた。[敗因]Goldsteinは、受容体とオピエートとの結合は強くないと予想していた。Goldsteinは、受容体からオピエートが離れてしまうのを避けるため、デキストロルファン・レボルファノール試験を行う前に、ホモジョネートしたサンプルを洗わないように注意していた。結果的にノイズレベルが高く保たれ、立体特異性が調べられなかったと考えられる。Labの大学院生)がオピエート受容体を発見し、脳内のオピエートの結合部位を同定した。SnyderもGoldsteinのペーパー↑がアヘン剤受容体の発見に失敗したものであるが、受容体は確かに存在することを確信した。Cuatrecasas(インシュリン受容体発見など)*の研究室で、Cuatrecasasからも技術を学び、アヘン剤受容体を探索しようとした。Pertは落馬事故に遭い、何度もモルヒネの注射を受けていた。Goldsteinのペーパー↑をむさぼるように読んだ。その中には、脳のニューロンがオピエート受容体を持っているに違いないと書いてあった。Hopkins大学医学部の大学院に入って、Snyderの指導を受け、オピエート受容体の研究に着手した。最初PertとSnyderは、受容体に結合させるオピオイドとして放射性のジヒドロモルヒネを用いたが、彼らが探し求めている立体特異性を示すことができなかった。ジヒドロモルヒネはこの目的に適したアヘン剤であったが、光に対して敏感で、実験室の蛍光灯が実験を妨害していたことが後にわかった。そこで、拮抗物質のナロキソンがオピエート受容体に強い親和性を示すことに期待して、試された。7.4の緩衝液に入れた後、高速で攪拌して細胞を破壊し、乳状浮遊液を作った。この液2mlを試験管に入れて35度に保ち、いろいろな薬物を添加した。5分後に、水素の放射性同位元素でラベルされたナロキソンを加えた。15分後に、浮遊液を濾過し、濾過に使ったフィルターについた残渣を抽出し、放射能を測った。このようにして、浮遊液中の固形細胞成分と結合したナロキソンの量を測定した。放射性のナロキソンの70%が非放射性のレボルファノールに置き換えられたが、非放射性のデキストロルファンでは変化がなかった。効力の強いレボルファノールやモルヒネに暴露した時と、効力の弱いメペリジンやプロキシフェンに暴露たときの結合量に著しい差があって、効力が強い薬物に暴露した後、ナロキソンの結合量が激減していた。モルヒネやモルヒネ様薬物及びナロキソンと結合する受容体があって、それぞれの薬物の受容体との結合をめぐって競合すると解釈された。これらの受容体が、セロトニン、ノルアドレナリンなどの脳に存在する物質に感受性を示さないことも追試実験で確認された。この受容体はオピエート受容体と名づけられ、Scienceに公表された。実験は1972年9月23日(金)に始められ、月曜日に良い結果が得られた。追試実験を終えた後、12月1日のScienceに提出し、1973年1月15日に校正、3月9日に発表となった。Hillerは生化学的手法から、オピオイド受容体を発見した。Simonは1966年にジヒドロモルヒネが脳のある種の受容体に結合しうることを示す証拠を報告したが、この結合が立体特異的であるかどうかは明らかでなかった。確認することによって、オピオイド受容体の存在を確認することができた[PubMed]。Terenius(Uppsala大学)はステロイドホルモンの受容体とこれらのホルモンが腫瘍の発育および生殖能力を及ぼす影響を研究するための生化学的技法の先駆者であった。1970年頃、エストロゲン性ステロイドとその類似物質は、1つの受容体を共有するので、アヘンも同様であると考え、オピオイド受容体を発見した。センター)ら*は、種々のオピオイドの薬理作用の詳細から、少なくとも3種類の異なったオピオイド受容体の存在を想定した。それぞれの異なった薬理作用を示す代表薬物名の頭文字に対応するギリシャ文字で受容体のサブタイプの名称が命名された。Morphineのμ↓、Ketocyclazocineのκ↓、SKF-10047のσ↓の3種類。deferens)にあることが判明し、δ受容体↓と名づけられた。βエンドルフィンと特異的に結合し、鎮痛作用を表す受容体として5番目の受容体サブタイプであるε受容体の存在を提唱するグループもある。σ受容体はその後の研究から、オピオイド受容体から除外された。N/OFQの受容体が含まれる。Kiefferら*のグループが独立して、δオピオイド受容体cDNAのクローニングに成功した。国際薬理学会の受容体命名および薬物分類委員会は、μ、δ、κオピオイド受容体を示す用語として、それぞれ、MOP、DOP、KOPを採用している。立体特異性などの結合特性が他のサブタイプと大きく異なるので、現在ではオピオイド受容体から除外された。→感受性の性差N末端が細胞外、C末端が細胞内に位置し、細胞膜を7回貫通するGタンパクと共役する受容体。Gi/oタンパクである。ACの活性が抑制され、細胞内のcAMP生成量が減少する。type)の開口が抑制される。---脊髄の1次求心性線維の終末などに作用すると、細胞内のCa2+濃度の上昇が抑制して、神経伝達物質(グルタミン酸やSPなど)の放出量が減少する。活性化されたGi/oから解離したβγサブユニットが、内向き整流性K+チャネルの開口を促進する。K+が細胞外に流出し、膜電位が過分極に傾く。---脊髄のシナプス後ニューロンなどに作用すると、興奮が抑制される。おけるμ受容体のアベイラビリティの低下しているので、オピオイドが効かない。κオピオイド受容体に対する感受性の性差---女性が敏感!μ受容体:MOP↑Morphineに結合するので、ギリシャ語の「m」に相当するμ受容体と呼ばれる。鎮静作用やプロラクチン放出作用も知られている。μ1受容体はオピオイドに強い親和性があり、鎮痛に主に関与する。少量のオピオイドは親和性の高いμ1受容体に優先的に結合する。