[Invited]超高齢社会を迎えた本邦において、健康長寿社会の実現のためには、要介護および要支援の原因となる運動器疾患の克服は社会的課題と言える。中でも骨粗鬆症患者数は1,300万人を超えると推計されている。先進国の中で本邦では未だに増加の一途を辿っている骨粗鬆症性骨折は、ADLのみならず生存率をも低下させる疾病である。骨粗鬆症の多くは閉経後骨粗鬆症であり、エストロゲン欠乏により惹起される高回転型骨代謝を伴う骨量減少を呈する。2018超高齢社会を迎えた本邦における健康長寿の獲得は社会的課題である。要支援の主な原因となる転倒/骨折を予防するためには筋力強化が重要である。現在のところ、筋力強化に資する唯一の分子といえるアナボリックステロイドであるアンドロゲンは、筋力増強効果は認められるものの、心血管イベントを中心に多様な副作用リスクの増強も報告されている。アンドロゲン受容体遺伝子欠損マウスの解析から、アンドロゲンは直接的に骨格筋の筋質を制御すること、骨格筋外組織を介して間接的に筋量を制御することが明らかになりつつある。2017本邦において約1,300万人と推定されている骨粗鬆症患者の大半は,閉経後骨粗鬆症である。閉経により女性ホルモンであるエストロゲンが欠乏することで,内分泌制御によるフィードバック機構やエストロゲンによる恒常性維持機構の破綻が主な原因となり,高回転型骨代謝を伴う骨吸収の亢進による骨量減少が惹起される。マウスの解析を中心とした研究成果から,閉経後骨粗鬆症の分子メカニズムが明らかになりつつある。2016男性骨粗鬆症病態を理解するため,アンドロゲン受容体(AR)によるエピジェネティクス制御機構は重要な要素と言える。1(LSD1)の作用機序について研究が進んでいる。2016原発性骨粗鬆症の多くを占める閉経後骨粗鬆症の第一義的な原因は、卵巣機能低下による女性ホルモン:エストロゲンの血中濃度の低下である。エストロゲンには骨量を維持する作用があり、その恒常性維持の機構が破綻することでエストロゲン欠乏による骨粗鬆症が発症すると考えられる。エストロゲンは骨形成を促進する作用が中心であると考えられてきたが、近年の基礎研究の成果から、エストロゲンは、破骨細胞による骨吸収を抑制的に制御することにも大きな役割を担うこと明らかになってきた。2016生命科学におけるビッグデータは、次世代型シーケンサの出現により爆発的に進歩した。様々なシーケンスデータの代表例として、エピジェネティクスに関連したデータは、広くかつ詳細に多くの生命現象を解き明かす鍵となっている。本稿では、骨格関連細胞の分化へのビッグデータ応用の一例として、破骨細胞分化におけるDNase-seqデータからクロマチンリモデリング情報解析により、新規転写因子の同定につながる筆者らの研究を紹介する。2015骨粗鬆症や変形性関節症など、骨、関節、筋肉などの運動器組織の疾患の罹患頻度には、大きな性差が存在する。疾患=恒常性の破綻と考えた場合、運動器組織の恒常性維持機構にも性差が存在すると考えられる。性差を担う要素には、性染色体と性ホルモンがあり、運動器疾患の多くが高齢者であることから性ホルモン欠乏が運動器疾患病態の一部を担っているとも言える。性ホルモンの作用は、核内受容体を介した標的組織での標的遺伝子の発現制御により発揮されることから、運動器組織における性ホルモン受容体の機能が重要である。2014アンドロゲンは、性差を構築する一要因である性ホルモンの一つであり、男性(雄性)の構築に作用する。脳や内外性器の発達のみならず、運動器の性差にも重要な役割を果たしていると考えられているが、その詳細はいまだ不明な点が多い。近年のアンドロゲン受容体遺伝子欠損マウスの解析から、アンドロゲンによる骨代謝制御が、骨組織に対して直接的な作用によるものであることが明らかになりつつある。2014骨代謝制御の1つの重要な要素に性ホルモンがあげられる。性ホルモンの欠乏により骨代謝異常が惹起されることはわかっていたものの、その機序については不明な点が多かった。)に直接的に作用して骨量維持を担っていることが明らかになってきた。2014閉経後骨粗鬆症の病態は、エストロゲン欠乏により惹起されることが明らかとなっている。閉経直前のエストロゲン濃度が保たれている状態でも骨量減少を認めることから、閉経により上昇する卵胞刺激ホルモン(FSH)による骨量制御が注目されている。基礎的研究から、FSHが直接的に破骨細胞形成を促進し、骨吸収を亢進させることで、骨量を負に制御することが報告されている一方で、FSHの強制発現マウスでは、卵巣機能依存的な骨量増加を認めるとの報告もあり、その骨量制御に対する作用は議論の余地がある。2013閉経後骨粗鬆症は、エストロゲン欠乏により惹起される骨量減少である。骨粗鬆症治療を行う場合には、その病態を把握する必要があるが、エストロゲン欠乏による骨量減少機構の詳細なメカニズムは近年まで不明な点が多かった。2013先進諸国では,社会の高齢化が急速に進行しており,健康長寿の獲得が社会的急務といえる。健康長寿の獲得には,高齢者の運動機能低下や寝たきり生活の大きな要因となっている骨粗鬆症による骨折や関節リウマチ,変形性関節症などの運動器疾患を適切に予防・治療する必要がある。これらの疾患に対して,更なる新規治療法の開発が期待されているが,骨関節疾患における治療標的としてのエピジェネティクスの詳細については,大部分が不明であるといえる。2013近年の目覚ましい骨代謝研究の発展から、骨代謝は、多臓器による複雑なネットワークにより制御されていることが明らかとなってきた。その要素の一つとして、内分泌制御機構の一部である性ホルモンによる骨代謝調節が挙げられる。主な性ホルモンとして、女性ホルモンであるエストロゲンと男性ホルモンであるアンドロゲンが知られている。性ホルモンの欠乏は骨量減少を誘導、その補充により、様々な有害事象が懸念されるものの、骨量回復を認めることから、性ホルモンが骨量維持に重要な役割を果たしていることは明らかである。2012第2の遺伝暗号といわれるエピゲノム研究は、近年目覚ましいスピードで発展をとげている。骨代謝調節機構におけるエピゲノム制御はその大部分が不明である。ligand)の遺伝子発現は、ビタミンDをはじめとした種々の刺激により誘導されるが、その発現調節としてはプロモーター領域におけるDNAメチル化制御が明らかになりつつある。2012破骨細胞は、造血幹細胞由来マクロファージ系細胞が、RANKLの刺激により複数の細胞が融合することで分化する多核巨細胞である。破骨細胞分化は、さまざまな分泌蛋白質や転写因子により厳密に制御されている。よる遺伝子ネットワーク再構築の一端がエピジェネティック制御によって調節されると考えられているが、NFATc1転写制御機構をはじめ、破骨細胞の分化や成熟におけるエピジェネティック制御機構は未解明である。2012女性ホルモンであるエストロゲンと男性ホルモンであるアンドロゲンは、それぞれ核内受容体であるエストロゲン受容体(ER)とアンドロゲン受容体(AR)に結合し、標的遺伝子の発現調節を介して、その作用を発揮し、多様な恒常性の維持に寄与している。各種細胞においてERやARの細胞内挙動、DNAへの結合部位やその結合様式は多様である。2012エストロゲンによる骨量維持作用の重要性はよく知られている。その主な作用点は骨吸収抑制効果である。骨組織に多く存在する骨細胞への作用はいまだに不明である。われわれは、骨細胞ERα欠損マウスを作出、解析した結果、骨形成の低下を伴う骨量減少を雌マウスに認めた。これらの結果から、近年その特徴が明らかにされつつある骨細胞におけるエストロゲンの作用機序のみならず、骨代謝制御機構におけるエストロゲン作用のさらなる理解が深まることが期待される。2010骨形成と骨吸収のバランスが維持されることで調節される骨組織は、閉経後骨粗鬆症ではエストロゲン欠乏によりそのバランスを失い、骨量減少に至る。modulator)が開発、臨床応用され骨量回復に効果を発揮しているが、その詳細なメカニズムは不明な部分が多い。して機能し、染色体構造調節を介して標的遺伝子群の発現を正負に転写レベルで制御する。性ステロイドホルモン作用には、性差が存在するものの、成人の骨代謝/骨量維持に必須なホルモンである。これら性ホルモンの骨組織内の作用点や、標的遺伝子等の分子機構は未だ不明な点が多い。2010アンドロゲン(男性ホルモン)の骨組織に対する同化作用については、性差を超えて幅広い動物種で広く観察されている。アンドロゲンの同化作用は、骨組織のみならず、筋肉に対しても増強作用が認められているが、その作用点については不明である。ホルモン受容体欠損マウスの変異を述べることで、男性ホルモンの骨組織への作用点を考えたい。living:ADL)の向上・維持が重要な課題となっている。骨粗鬆症患者では、骨脆弱性に伴う易骨折性により、ADLを著しく低下させるのみならず、そのほかの合併症も引き起こす大きな問題となっており、種々の治療法が開発・臨床応用されつつある。living)の低下を招く。現在、臨床の現場では骨折を予防する目的で、さまざまな治療が試みられ、大きな成果をあげているが、一定の割合で骨折は発生し、その治癒が奏功しない場合、大きな問題となる。骨折は自然治癒することが一般的であるが、その治癒過程を促進することができれば、より早期の社会復帰やADLの改善が認められるであろう。出生時より両手指の爪の変形に気付いていた。中央を縦走する溝を認め、膝蓋骨の低形成、腸骨の角状突起も認めた。末梢白血球より抽出したゲノムDNAを用い、PCR-ダイレクトシークエンス法でLMX1B遺伝子の偏位解析を行ったところ、exon3においてc.368-369de1TG(p.C123X)のナンセンス変異をヘテロに見出した。2008疾患で侵された骨・関節の機能回復のための外科治療技術が発達してきた。life)の維持回復に大きな福音となっている。一方で、骨関節でも基礎医学としての再生医学の発達も徐々にではあるが発展しつつある。実地臨床への利用やその普及という面ではまだまだ大きく研究の余地が残されているのが現状であろう。2008今まで閉経後骨粗鬆症の分子基盤は明らかではなかった。ligandの発現を上昇させることで破骨細胞のアポトーシスを誘導し、骨吸収を制御することにより骨量を維持していることを明らかにすることができた。2008骨の強さは、骨組織に対する適切な荷重により維持されており、また骨組織自体がメカニカルストレスを感知・受容していることは明らかである。骨組織を構成する細胞群におけるメカニカルストレス伝達機構の詳細な分子基盤の大部分は依然として不明なままであるが、近年、エストロゲン受容体α(ERα)が骨細胞寿命の調節や骨芽細胞などでのメカニカルストレス伝達機構において重要な役割を果たしていることが明らかとなってきた。ERαの細胞内でのさらなる詳細な機能メカニズムの解明は非常に興味深い。2008エストロゲン欠乏によって引き起こされる閉経後骨粗鬆症は先進諸国において広範に認められる疾患である。ヒトやマウスにおけるエストロゲンの骨防御作用についてはよく知られているが、1992年に作出された女性ホルモン受容体(ER)欠損マウスの研究により、閉経後骨粗鬆症の分子レベルでの定義が大きく変化する可能性が出てきた。ERαおよびERβ遺伝子欠損マウスでは、卵巣摘出によるエストロゲン欠乏状態のマウス系統にみられる明確な骨量減少は認められなかった。症例について、その治療経過と経過観察例の予後について検討した。対象は1994年6月〜2006年6月の11例で発症時年齢は1ヵ月未満が5例、起炎菌はMSSAが2例、MRSAが4例、PRSPが1例、その他2例、陰性2例で血液培養ではMRSAの4例のみ菌が検出された。治療は1例で穿刺による排膿、洗浄を行い、他はすべて最終的に切開排膿を行い同時に抗菌剤の点滴静注を行った。2007先天性筋性斜頸は自然軽快することの多い疾患であるが、稀に観血的治療を要する症例も存在するため身体所見およびその評価方法が重要である。斜頸に伴って生じる身体所見の一つとして顔面非対称性が挙げられるが、その客観的評価は難しい。我々は外来でのインスタント写真を用いて顔面非対称性を評価している。一般的に顔面非対称性が2歳までに徐々に減少する症例では手術に至らない症例が多く、変化なし、または徐々に増加する症例では手術に至る症例が多いことが示唆される。2006マウス生体爪再生モデルを用いて、爪組織再生過程における分子制機構を明らかにし、爪の再生に重要な役割を担う分子の同定を行った。抜爪後3日目で爪甲の再生が観察され、21日目には再生がほぼ完成していた。