製品の分解は最少量に止めるに十分短い時間を意味する。この用語は、5分ないし10時間を含む。好ましい長さは、30分ないし2時間である。acids.【0039】『水性酸溶液』なる用語は、低分子量アルコールを共溶媒としていてもよい、水性鉱酸を含む。なる用語は、濃硫酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、硝酸、クロル酢酸、ジクロル酢酸、トリクロル酢酸、フルオロ酢酸、ジフルオロ酢酸、トリフルオロ酢酸、クロルスルホン酸、アンバーライトスルホン酸樹脂等の、水混和性溶媒中の酸の溶液を含む。この用語はまた、塩化アルミニウム等のルイス酸、並びにルイス酸の水性又は非プロトン性媒体への付加による加水分解物の溶液を包含する。gas,臭化水素ガス、弗化水素ガス等を含む。好ましい水性鉱酸は、水性塩化水素である。chloride.【0043】本発明開示の製法の出発物質又は製品の一部をなす官能置換基に、本発明による化学変化に不適合なものがある場合(例えば、ある種のカルボン酸エステルには酸性溶液で特に敏感なものがある)には、当業者がそのようなグループを有する出発物質を避けることは、理解されるであろう。それに代え、本発明の製法に当該出発物質を用いる前に、その不適合な基を常法により選択的に保護し、本製法の保護された製品を単離した後に、常法により当該置換基から保護基を除くこともできる。12等)の定義は、各回ごとに個別であるものとする。12は塩素であることができる。chlorine.【0045】本発明の製法の一態様は、強酸不存在下に反応溶液加熱の初期段階を実施し、これに強酸を添加するような製法である。invention,低分子量アルコールがエタノール又はイソプロパノールであるような製法である。isopropanol.【0047】本発明の製法のこの態様における一サブクラスは、低分子量アルコール中の水性塩化水素がエタノール中の6N水性塩酸であるような製法である。ethanol.【0048】本発明の製法のこの態様における別の一種は、容器内反応温度が84°Cであるような製法である。4は前記と同義〕の化合物との混合物を、溶媒中で本文中で定義した昇温温度において、5分から10時間の間加熱し、次いでb)水性酸を反応混合物に添加して式Iaの化合物を得る段階から成る、製法である。28]【0060】のジクロロベンジリデンと、3-アミノクロトン酸エチルとの混合物を、低分子量アルコール中で昇温温度において、30分から6時間の間加熱し、次いで強酸を反応混合物に添加してフェロジピンを得る段階から成る製法がある。stage.【0061】さらにこのクラスに属するサブクラスには、さらに溶液を冷却して結晶化を生ぜしめ、そして粗フェロジピンを瀘過により捕集する段階を含む製法がある。filtration.【0062】このクラスに属するサブクラスには、強酸が6N水性塩酸とエタノールとの等容混合物であるような製法がある。isopropanol,濃(37%)塩酸又は無水メタンスルホン酸から選ばれるような製法がある。class,さらに酸の含まれた混合物を昇温温度において追加時間の間加熱する段階を含む製法がある。class,3-アミノクロトン酸エチルを式IIbのジクロロベンジリデンに対し過剰に用い、反応混合物に添加する強酸は用いる3-アミノクロトン酸エチルに対し当量かほぼモル過剰とするような製法がある。詳細な説明下記に示す図式1においては、本発明の製法の反応経過が示されている。この図式は説明目的のもので限定的ではないことは、理解されよう。4は、前記と同義である。IV及びV)は当業界に知られたもので、市販によるか又は文献記載の下記手法により容易に入手できる。.【0069】式中の表示に則して説明すると、3-ニトロベンズアルデヒド、2-ニトロベンズアルデヒド、2,3-ジクロロベンズアルデヒド等の適宜置換したベンズアルデヒドVIは、アセト酢酸エチル、アセト酢酸メチル、アセト酢酸シクロプロピル等の適宜置換したβ−ケト酸エステルVと、酢酸、ピペリジン、酢酸/ピペリジン混合物等の適する触媒の存在下に反応して、ベンジリデンIIを生ずる。isopropanol,場合によっては強酸の存在下に反応し、混合物は10分から10時間還流加熱される。混合物を加熱する初期段階にあっては、強酸の存在しないことが望ましい。うち、過剰でない方)が消費されるまで加熱を継続する。メタンスルホン酸等の強酸〔水、エタノール、イソプロパノール、ジメトキシエタン等又はそれらの混合物等の追加共溶媒を含んでいてもよい〕を、ゆっくりと添加する。generated,その後に瀘過により製品を捕集することにより、回収する。recover.【0070】これに代え、強酸を最初から入れなかったときには、上記のような強酸を初期加熱段階の後に加え、反応を追加時間、例えば10分ないし2時間から選ばれる期間、加熱してもよい。反応混合物を次いで冷却し、前記のように抽出操作ないしは冷却/種晶/瀘過で回収する。above.【0071】以下の図式2では、本発明反応をフェロジピンの合成に用いる場合についての反応経路を示す。この図式は説明目的のものであって、制限的に解してはならない。30]【0073】本合成図式で用いられる試薬は当業界に知られたもので、全て市販により容易に入手できる。と3-アミノクロトン酸エチルの混合物を、メタノール、エタノール、イソプロパノール等の適する低分子量アルコール溶媒中で、30分から20時間の適する期間還流加熱する。ethanol,水性塩酸と適する低分子量溶媒の溶液を、混合物に滴下する。混合物をさらに冷やして製品を溶液から晶出せしめ、これを瀘過により捕集し、冷エタノール水溶液等の適する溶媒ですすぎ、真空下に乾燥する。この粗製品には、少量の式Ic、Id及びIeの化合物が不純物として含まれている。このようにして得られた粗製品Iaは、イソプロパノール/水混合物等の適する溶媒から再結晶することができる。mixtures.【0075】これに代え、強酸を最初から入れなかったときには、上記のような強酸を初期加熱段階の後に加え、反応を追加時間、例えば10分ないし2時間から選ばれる期間、加熱してもよい。反応混合物を次いで冷却し、前記のように抽出操作ないしは冷却/種晶/瀘過で回収する。etc.],追加加熱時間の後に添加することを含む。[0076]【実施例】本発明を以下実施例によりさらに説明するが、これは例示目的のものであって制限的と解してはならない。nilvadipine,ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、サガンジピン及びタルジピンのような、公知血管拡張剤/カルシウムチャネルブロッカーは、本実施例記載の反応に準じた反応で合成可能である。described.【0077】実施例中、温度は全て摂氏で表示する。nm検出)で求め、収率は純フェロジピン基準で示す。液温は、挿入デジタル温度計による反応溶液の実温表示による。temperature84°C)に維持した。加熱マントルを除き、撹拌反応混合物を空気中で75°Cまで冷やした。混合して室温に戻す)を、5分かけて熱溶液に加えた。反応混合物を41°Cまで冷やすと、結晶が析出し始めた。混合物を室温まで冷やし、氷浴に入れ、次いで週末にかけ冷凍した。mlにより数回に分けて洗った。洗浄終了時点での瀘液pHは、約pH5であった。%に相当)が得られた。HPLCによると、ジエチルエステル不純物は、0.33重量%であった。時間溶液を還流に維持した。加熱マントルを除き、溶液温度を75°Cまで下げた。溶液を、5分かけて熱溶液に滴下した。酸添加終了時に、温度は48°Cであった。溶液をそのまま冷やすと、33°Cで結晶が析出し始めた。反応混合物を25°Cまで冷やし、氷浴に45分入れ、次いで週末にかけ冷凍した。°Cに予冷したエタノール/水等容液で洗った。洗浄終了時点での瀘液pHは、約pH7であった。%に相当)が得られた。of中の溶液を撹拌し、アルゴン雰囲気下に23分間に81°Cまで熱した。)を、手早く反応混合物に加えた。時間反応混合物を80〜81°Cに維持した。水を反応混合物に10分かけて添加し、内容温を70〜75°Cに保った。66°Cまで冷やし、純フェロジピンを種晶した。8時間かけて0°Cまで等速冷却した。g(収率87.65%に相当)が得られた。dihydropyridineIcが含まれていた。%収率に相当するフェロジピンが、最初の瀘液に存在していた。of中の溶液を撹拌し、アルゴン雰囲気下に25分間に81°Cまで熱した。)を、手早く反応混合物に加えた。mixture81°Cに維持した。水を反応混合物に10分かけて添加し、溶液の内容温を70〜75°Cに保った。反応混合物を66°Cまで冷やし、純フェロジピンを種晶した。混合物を8時間かけて0°Cまで等速冷却した。g(収率82.69%に相当)が得られた。0.28面積%のジエチルジヒドロピリジンIc及び0.21面積%のジメチルジヒドロピリジンIdが含まれていた。17%収率に相当するフェロジピンが、最初の瀘液に存在していた。時間溶液を還流に維持した。加熱マントルを除き、30分かけて室温まで冷やした。温度が60°Cになった時点で、結晶化が認められた。混合物を30分氷冷し、次いで週末にかけ冷凍した。