がんを細胞の恒常性維持メカニズムの破綻として捉え、その分子機序について研究しています。厳密に制御する様々な仕組みが備わっています。様々な遺伝子変異やエピジェネティックな異常の蓄積、あるいは環境変化によって細胞の分化・増殖を司るシグナル伝達分子の機能異常が引き起こされる結果、無秩序な増殖や浸潤・転移に至ります。がんの治療を困難にしている理由の一つは、その原因が多様かつ複合的であることです。私たちはがん形質に直接対応している細胞恒常性の分子機序からのアプローチにより、がん細胞において破綻している恒常性維持機構を解明し、薬剤等でそこに働きかけることによりがん形質を抑制してがん細胞を正常細胞に近い状態へと導く可能性を探求しています。そこで、最初に同定されたがん遺伝子で細胞膜直下に存在するシグナル分子Srcを起点として、恒常性破綻のメカニズムに立脚した新たな分子標的を探索し、得られた成果を診断・治療シーズへと結実させ、がんの先進医療に貢献したいと考えています。研究プロジェクトラウス肉腫ウイルスのSrc遺伝子(v-src)は、最初に発見されたがん遺伝子であり、その産物はチロシンキナーゼとして初めて同定された蛋白質です。v-srcの相同遺伝子として正常細胞に見出されたc-srcは、代表的ながん原遺伝子とされ、大腸がんや乳がん、肺がんなど多くのヒトがん細胞で発現及び活性の亢進が見られるため、がん形質との関わりが強く示唆されています(図1)。異常は、80%の大腸がんに見られ、5-10倍の活性上昇が見られるとの報告もあります。そのため、SFKはがんの治療標的として注目され、いくつかの低分子阻害剤が臨床試験されています。srcは他のがん原遺伝子と異なり、ヒトの腫瘍において遺伝子変異はほとんど見いだされず正常型として発現しています。このことから、c-Srcの活性制御系や発現調節系の何らかの破綻が他のがん関連遺伝子の変異と協調し、Srcを強力に活性化することでがん形質の発現・増強に至っていると考えられ、その詳細なメカニズムの解明は重要な課題となっています。マトリックスとの相互作用、遊走など幅広い生理機能に関与しています。これらの機能を果たしつつ、がん化に繋がりかねないSrcを正しく制御するため、細胞にはその活性を抑制する種々の機構が備わっています。実際、c-Srcを正常細胞に過剰発現しても、その活性は抑制されがん化を誘起できません。そこで従来の研究では、v-Srcや恒常活性型のSrc変異体が用いられてきました。これらは異常な細胞内蛋白質のリン酸化亢進を示すことから、実際のc-Srcの作用を反映しているのか疑問があり、c-Srcによるがん形質モデル系の創出が望まれていました。CskはSrcの負の制御部位であるTyr527をリン酸化するキナーゼであり、その欠損によりSrcの活性が閾値を超えるとがん形質に至ります。この系は、細胞内蛋白質のリン酸化亢進が極めて限定的であるにも関わらず、頻用されてきた活性型Srcと同等のがん形質を示します。がん化に最小限必要なSrc基質やシグナル伝達経路を見出す点で優れた性質を有していると考えられます。これまで私たちは、このモデル系を活用してc-Srcによるがん形質発現の分子機構を再考してきました。その中で明らかにしてきたこと、および現在取り組んでいるテーマについて以下に記します。細胞外膜小胞エクソソームの形成・分泌メカニズムの解明がんの組織は、がん細胞とその周辺細胞から成り立っています。これらの細胞同士の細胞間コミュニケーションは、がんの悪性化や細胞の恒常性維持を担っていると考えられ、がんの本態解明とがん診断・治療に向けて研究が盛んとなっています。近年、エクソソームとよばれる直径100nm程度の細胞外膜小胞を介した細胞間コミュニケーションが注目され、エクソソームに内包されるmicroRNAに基づくがん診断や、内包分子の役割解明に向けての研究が多くなされています。エクソソームの潜在的な医学・生物学上の重要性は極めて高いと考えられますが、そもそも何故がんにおいてエクソソームの「量」が変化するのか、ある内包分子「質」が選択されるのか、といった基礎的な面では、未だ不明な点が多く残されています(図4)。