主任教授として開設されました。機に新体制となりました。2名、助教1名、病院助教3名、特任講師2名、特任助教1名の10名の教員に加えて、医員5名、後期研修医1名、大学院生25名(内海外からの留学生2名)、国外留学7名、客員研究者5名で編成されています。3名の教員を中心に腹膜透析分野の臨床・研究両分野で活動しています。それぞれ1名の教員とともに、CKDの臨床、研究、啓蒙を行なっています。以上合計57名の布陣で、大学の使命である1臨床2教育3研究の腎臓分野での推進に励んでおります。免疫調整能を有することが分かってきました。注目してきましたが、その理由として臨床的優位性として採取が比較的容易であり、増殖能に優れるという点があります。:BM-MSC)と同等の増殖を示します。血清濃度を下げて培養することにより、LASCは再生を促進する因子、免疫調整する因子を多く産生するようになります。急速進行性腎炎は現在も予後不良の腎炎であり、未だにステロイド・シクロフォスファミドといった免疫抑制剤しか有効な治療法がないのが現状であり、これら免疫抑制剤においてしばしば感染や細胞毒性といった副作用を経験します。対しても、同様な治療効果を証明しています。この動物実験での成果をもとに、LASC治療の臨床応用に向けて、細胞調整や安全性検討を含めた基礎研究も現在進行中です。2.『免疫学的機序を介した腎疾患発症・進展メカニズム解明』i)“腎疾患における免疫調整性M2マクロファージの役割”マクロファージは、異物を貪食し処理する生体の掃除屋ですが、過度に活性化すると組織炎症が生じることが知られています。昨今マクロファージには従来の炎症性マクロファージ(M1マクロファージ)に加え、組織修復の過程で炎症の収束などの機能を発揮する新たな細胞群(M2マクロファージ)の存在が明らかとなってきました。当研究室では患者腎生検組織を、M2マクロファージ特異的マーカーであるCD206陽性細胞を染色することで、M2マクロファージ集積の腎疾患による相違を解析しました。我々は、マウス骨髄細胞あるいはiPS細胞から、人為的にCD206陽性M2マクロファージを誘導することに成功しました。マウスモデルに対し経静脈的に投与し、尿蛋白減少や腎組織障害の軽減など、優れた腎障害減少効果を明らかにしました。このことはM2マクロファージ投与が将来的に糸球体腎炎のみならず、他の炎症性疾患への治療法になりえることを示唆しています。血清クレアチニンや検尿などのスクリーニング検査に加え腎生検が必須です。腎生検は、患者への身体的負担が大きく、繰り返し行うことができない検査法です。有用なバイオマーカーが望まれています。本研究室では「糸球体腎炎のバイオマーカー開発」を目標とし、候補分子を同定しました。マクロファージに発現するCD163は、ヘモグロビン-ハプトグロビン複合体に対するスカベンジャー受容体ですが、LPSや酸化ストレスなど外的刺激による細胞活性化によりタンパク分解を受け、その細胞外ドメイン(sCD163)が放出されます。この研究成果は尿中sCD163がループス腎炎のバイオマーカーとして有用であることを示唆します。今後はより大規模な患者集団で検証することでCD163の臨床的意義を高めるとともに、この他の候補分子についても現在検討を行なっています。糖タンパク質であるCD147/basiginは細胞外マトリクスメタロプロテアーゼ(MMP)の誘導し、主に細胞の生存や浸潤に関与する。正常腎においてCD147は尿細管細胞(TECs)に主に存在する。腎臓におけるCD147の病態生理学的役割は虚血や自己免疫性疾患に伴う急性腎障害(AKI)の発症から慢性腎疾患(CKD)の進展にまで至る。好中球の遊走・組織浸潤に関与する。CD147がこのように虚血や線維形成性腎障害において増悪因子として作用する一方で、リンパ球上のCD147はIL17産生性T細胞(TH17)の抑制因子としてループス腎炎(LN)の病勢を抑制している。これらの基礎的な知見を元に、CD147は実際の臨床検体を用いた検証においてもAKIやLNに対する病勢把握にbiomarkerとして有用であることが証明されている。CD147に関する学術的研究は腎疾患のさらなる治療戦略の探求につながる。4.『腎臓における成長因子ミッドカインの役割』ヘパリン結合性成長因子ミッドカイン(MK)は細胞の成長や生存、遊走や抗アポトーシス効果を制御する。(HIF)-1αの活性化を介した酸化ストレスにより誘導されるが、病態形成時にはMKは虚血によるAKIから糖尿病によるCKDに至るまで、幅広く関与する。acids(EETs)を介して血圧を制御している。微小循環における血管内皮細胞障害を呈する様々な全身性疾患にしばしば伴う高血圧症をMKは増悪させる。このように、MKはAKIから糖尿病性腎症を含む様々な腎疾患だけでなく高血圧症において、治療戦略の新たな道を切り開く可能性を有する。多量に使用されている果糖ブドウ糖液糖(HFCS)の消費は飛躍的に増加しており、果糖(フルクトース)摂取量の増加と、慢性腎臓病の原因となる肥満・高血圧・2型糖尿病罹患率との疫学的相関が示されています。これらの病態形成における果糖代謝の役割とメカニズムの詳細は明らかとなっていません。果糖は主にフルクトキナーゼ(KHK)により代謝され、そのKHKには2種のアイソフォーム、KHK--C・KHK--Aが同定されています。KHK--Cは主に腎・肝・小腸に、KHK--Aはユビキタスに発現しています。NAFLD・老化に伴う腎障害を軽減することを報告しました。現在も当研究室にて、高血圧・糖尿病の病態形成及び合併する腎疾患の発症・進展の抑制を目標とし、果糖・尿酸代謝を中心とした研究を行っています。『腎臓領域におけるマイクロRNAとエクソソームの基礎研究』i)“エクソソームを用いた新規バイオマーカーの探索”腎疾患の診断には、腎生検という強力なツールがありますが、それとは別に我々の最終的な目的は、リアルタイムで腎臓に何が起こっているかを知ることにあります。エクソソームとは、ほぼ全ての細胞が放出する30-150nmの、脂質二重膜で覆われた細胞外小胞です。その由来細胞の蛋白、核酸を含むことから、特に癌領域において将来大きな可能性を持つバイオマーカーとして注目されています。一方で、ほぼ全ての細胞が放出するため、血液全体からエクソソームを回収した際、腎臓で起きている微細な変化を捉えるには、どうしても感度が落ちることになってしまいます。健診での検尿異常がみられた方の二次検査として役立てる研究をしています。ii)“マイクロRNAを用いた核酸医薬の開発”核酸医薬は、現在数多く開発、臨床応用されている抗体医薬に続く分子標的医薬として期待されています。その核酸医薬にも様々な種類がありますが、我々は比較的新しく発見された、マイクロRNAに着目しています。マイクロRNAは、他の人工核酸と異なり、本来生体内に備わった核酸であり、遺伝子発現を微調節するといった特徴があります。10年ほど前に、生体内において、ある細胞が産生したマイクロRNAが、前述のエクソソームの媒介によって、隣接する、或いは遠隔に存在する細胞にも伝播していることが発見されました。人が食事で摂取する植物由来のマイクロRNAも、生体内に影響をあたえるという報告もあります。マイクロRNAは、本来生体内外で、行き来していることになります。おいて、その発症に中心的な役割を果たすシグナルのカスケードを抑制する効果を持つマイクロRNAに注目し、適切なドラッグデリバリーシステムを用いて投与することで、障害を軽減する試みに取り組んでいます。将来的には、病態に合わせてマイクロRNAを選択するなど、オーダーメイド治療へ繋げていきたいと考えています。Consortium)を立ち上げました。ii)“健診コホート”遺伝子診断による生活習慣病のリスク評価を目的としています。個人の遺伝的体質(遺伝情報)と、生活習慣の組み合わせ解析を行うことで、体質ごとに異なる生活習慣病のリスクを明らかにします。関連した遺伝子多型のタイピング情報、食事データを収集し、分析します。e0163507.【対象患者】2012年1月から2013年12月の間に腎生検を施行された1274例のうち、ネフローゼ症候群を呈していた358例を抽出。尿検体を得られなかった症例、または腎生検時にすでに免疫抑制治療を開始されていた症例を除外し、209例を解析対象とした。【結論】この研究において、膜性腎症の診断における尿中ポドカリキシン測定の有用性と、尿中ポドカリキシンに加え、年齢、GFR、糖尿病罹患の有無を組合せたモデルが膜性腎症を診断する上で臨床的に有用であることが示された。1.【対象患者】2009年健診受診2728名の横断的な解析により、塩分摂取量と遺伝子多型の交互作用が収縮期血圧に対して及ぼす影響を推定した。塩分摂取量は職員食堂での食事購入データに基づいて推定した値である。(Val32Met)であった。大垣市民病院における後ろ向きコホート研究である。おいて、24時間の尿中ナトリウム排泄量は、eGFRの30%低下や死亡のリスク増悪との関連は示されなかったものの、2.0-2.5g/日群や2.5-3.0g/日群と比較し、<1.5g/日群においてeGFRの低下および死亡リスクの増加が示された。及ぼす影響を推定した。食事カロリーは上記同様に食事購入データに基づいて推定した値である。rs3782886であった。おいて、寛解時のANCAの上昇は、再燃のリスクと関係することが示された。ANCAの上昇は、ANCA関連血管炎患者の治療法を判断する際に有用である可能性がある。おいて、GFRが低下するほどプレセプシン濃度は上昇した。慢性腎臓病患者のプレセプシン濃度の評価はさらなる検討が必要と思われる。慢性腎臓病患者の敗血症を診断するためには新たなカットオフ値の設定が必要である。GFRの他、ヘモグロビン濃度がプレセプシン濃度の上昇と関連があることが示された。90例(52.6%)が65歳未満、40例(23.4%)が65-70歳、41人例(24.0%)が71歳以上であった。1ヶ月で治療反応性が乏しい患者では感染症の発症に注意し、早期にプレドニゾロンの減量を検討する必要があるかもしれないことが示された。名古屋ネフローゼ症候群コホート研究(N-NSCS)に参加する名古屋大学関連10施設の特発性膜性腎症171例を対象とした。喫煙と腎予後の関連につきコックス比例ハザードモデルを用いて解析した。蛋白尿の1回目の完全緩解とした。喫煙は、特発性膜性腎症の進行において有意かつ用量依存的な危険因子であることが示された。特発性膜性腎症の喫煙患者は禁煙を励行される必要がある。発症が多く若年死亡率の上昇に関与している。それらの患者には栄養障害(PEW)、慢性炎症がこれらの合併症に深く寄与していることがわかっている。関与について研究してきた。そこで、我々は、尿毒症による免疫系異常は抑制と活性化が同時に存在し、末期腎不全患者は、易感染性と、慢性炎症が持続する特殊な環境にあるという仮説を立てた。慢性腎臓病患者の予後を改善する新規治療戦略を構築するために、約300名の透析患者を登録し前向き観察研究を行っている。関する危険因子を明らかにすることである。違いに着目しこれら危険因子を解明することにある。細胞老化についても解析している。2016;42(1):56-63]が国際誌に報告されている。ネフローゼ症候群の代表的な原疾患のひとつである膜性腎症について、診断法の確立、病態機序の解明、我が国における臨床実態の解明に取り組んでいます。膜性腎症は、腎糸球体係蹄壁の上皮細胞(ポドサイト)下に免疫複合体が沈着することで起こる免疫性糸球体腎炎のひとつで、免疫複合体が沈着したポドサイトは篩い構造が破綻するため、大量のタンパク質が尿中へ漏出してネフローゼ症候群を来します。膜性腎症は、他疾患や薬剤に起因する二次性膜性腎症とそれ以外の一次性膜性腎症に二分されます。よって、一次性膜性腎症の診断は除外診断によって二次性膜性腎症と鑑別されます。receptor(PLA2R)が発見され、一次性膜性腎症の診断や病態理解は急速に進歩し始めました。認められることから、診断法の進歩は目覚ましく、従来は腎生検による病理診断が必須でしたが、血中の抗PLA2R抗体を測定するだけで一次性膜性腎症を鑑別できるようになりました。血中の抗PLA2R抗体濃度は臨床的病勢(尿蛋白量)に時間的に先んじて変動することから、定期的に末梢血中のPLA2R抗体を測定するだけで治療効果の早期判定や再発予測が可能になりつつあります。2009年のPLA2R発見直後から我々はPLA2R抗体研究プロジェクトを立ち上げ、PLA2R抗体測定法の独自開発や本邦の膜性腎症患者におけるPLA2R抗体の臨床実態の解明に取り組んで来ました。75%に抗PLA2R抗体が見られますが、本邦の抗PLA2R抗体の陽性率は53%と比較的低いことを初めて報告し(図1)1)、臨床経過との関連についても検討しました2-4)。我々は、独自開発した抗PLA2R抗体の測定系と唯一の市販キットであるドイツEuroimmun社製ELISAを用いて日常的に抗PLA2R抗体を測定しており、多くの測定実績とノウハウを持っています。抗PLA2R抗体の測定や測定に関する技術相談を提供しています。共同研究の御提案も歓迎します。