(協力)研究室概要ゲノムDNAは、環境中の紫外線や種々の化合物、あるいは細胞自身の代謝産物などにより、絶えず損傷を受け続けています。DNA損傷は転写や複製などの正常なDNA代謝を妨げて、細胞死の原因となり、また、染色体異常や突然変異を誘発して、癌化や老化の原因となると考えられます。健常人の細胞は、細胞周期チェックポイントやDNA修復機構、さらには、損傷乗り越えDNA複製機構など、多重のゲノム動態制御機構を備えており、DNA損傷による弊害は未然に防がれています。一方で、某かのゲノム動態制御機構に異常があるためにゲノムの安定性が損なわれ、高頻度発癌や早期老化、その他の様々な生理機能の異常を呈する遺伝疾患が多数知られています。当研究室では、ゲノム不安定性遺伝疾患の原因機構の解明を通じて、ヒト細胞のゲノム動態制御機構を包括的に明らかにし、癌を始めとするゲノムの不安定性を伴う疾患や老化の理解に資することを目的として研究を行っています。遺伝情報物質であるDNAは、決して安定不変の化合物ではなく、容易に損傷を受けてしまいます。DNA損傷に対して高い感受性を示し、高頻度で癌を発症し、また、早期老化や成長阻害、神経系や免疫系の異常など、様々な病態を示す疾患が多数知られています。これらの疾患では、某かのDNA損傷対応機構に異常があるために、ゲノムが不安定化し、様々な病態を呈していると考えられます。pigmentosum)は、紫外線に高い感受性を示し、高頻度で癌を発症する遺伝疾患です。XPはA~G群とバリアント(V)群の8つの遺伝学的な相補性群に分類され、それらのうち、XP-A~XP-G群は紫外線などによるDNA損傷を修復する機構であるヌクレオチド除去修復機構に異常があります。1994)、紫外線損傷の修復機構を明らかにしてきました。一方で、XP-V群は、他のXPとは異なり、ヌクレオチド除去修復は正常で、その原因機構はなかなか明らかにされませんでした。synthesis)研究は大きく発展してきました。2000)などを明らかにしてきました。Polηは紫外線損傷に対する正確な損傷乗り越えDNA複製を担う一方で、誤りがちなDNAポリメラーゼでもあります。この諸刃の剣を、どのようにして使いこなしているのかということは、たいへん重要な研究課題です。ヒト細胞は、複数の損傷乗り越えDNAポリメラーゼを備えています。それらを使い分ける機構もまだほとんど明らかになっていません。2009)からTLSの制御機構の研究も進めてきました。損傷乗り越えDNA複製(TLS)の分子機構及びその制御機構TLSの制御機構は無用な突然変異の発生を防ぐ意味で大変重要な研究課題ですが、人の細胞ではまだ不明な点が多くあります。細胞は、DNA損傷に応答して細胞周期を停止する細胞周期チェックポイント機構、DNA修復機構、DNA損傷トレランス機構など、多重のDNA損傷対応機構を備えています。それらの相互の連携機構を明らかにしたいと考えています。TLSは、複製と修復をカップリングする機構と位置付けられます。TLSはチェックポイントのON/OFFと連携しているはずです。それらの連携様式は、細胞の種類や組織の違いなどにより異なる可能性が考えられます。それらの時空間的な多様性を明らかにしていくことで、様々なゲノム不安定性疾患における多様な臨床症状の理解に繋がると考えています。DNA損傷に応答して細胞周期を停止する細胞周期チェックポイント機構、DNA修復機構、DNA損傷トレランス機構など、多重のDNA損傷対応機構を備えています。それらの相互の連携機構を明らかにしたいと考えています。TLSは、複製と修復をカップリングする機構と位置付けられます。TLSはチェックポイントのON/OFFと連携しているはずです。それらの連携様式は、細胞の種類や組織の違いなどにより異なる可能性が考えられます。それらの時空間的な多様性を明らかにしていくことで、様々なゲノム不安定性疾患における多様な臨床症状の理解に繋がると考えています。DNA損傷トレランスの生物学的意義DNA損傷トレランスとは、DNA損傷を寛容する機構です。DNA損傷をゲノム上に残しておくことに何か意味がある可能性はないのか、、、たまには、そういうことも考えてみたいと思います。2000)ことに着目し、癌細胞のシスプラチン耐性を緩和する薬剤のスクリーニングを行っています。大学院生(≒博士号取得を目指す方)を募集しています。当研究室の研究内容に興味のある方やもっと詳しい内容を知りたい方はお気軽にお問い合わせください。