(連携)先端がん標的治療学(愛知県がんセンター)概要がんの薬物療法は、ドライバー遺伝子異常より産生される変異タンパクを標的とした分子標的治療(キナーゼ阻害薬・抗体)や免疫チェックポイント阻害薬などが導入され、この20年ほどの間に大きく変化した。一方で、細胞やマウスで効果を認めても、ヒトの臨床試験では思うような効果が得られず患者さんに薬を届けられないケースや、標的薬に耐性となりその後の治療がうまくいかないケースが多く見受けられる。当講座では、がんのシグナル解析を通じて、新たな治療標的の発見や現在ある治療をより効果的にする方法の開発を行っている。questionを解決する研究に力を入れるとともに、豊富な患者検体を用いた解析および、患者検体より樹立した細胞株・患者由来ゼノグラフトモデルを用いた研究も行っている。研究プロジェクト1.MAPKシグナル変異腫瘍に対する新規治療開発MAPKシグナルは、細胞外の様々な刺激を核内へと伝える主要なシグナル伝達系の一つである。MAPKシグナルの活性は様々なフィードバック機構により一定に調節されている一方で、遺伝子異常により活性が亢進すると正常細胞の形質転換(がん化)をもたらす(図1)。我々の研究グループではMAPKシグナルのフィードバック機構に着目しMAPKシグナル変異腫瘍(KRAS変異がん、BRAF変異がん)に対する新規治療を提唱してきた。BRAF変異腫瘍に対する個別化治療の開発BRAF遺伝子変異は、全固形がんの約8%で認められるドライバー遺伝子異常であり、メラノーマでは約50%、甲状腺がんでは30~70%、大腸がんでは10%、肺がんでは1%の割合で認められる。non-V600)が、大腸がんではBRAF変異の1/3程度、肺がんでは半数程度を占めることが明らかになってきた。BRAF変異は、変異BRAFタンパクのキナーゼ活性により、3つのタブタイプに分類される。V600変異タンパクのキナーゼ活性は野生型BRAFより500倍程度上昇し、単量体の変異BRAFが直接下流シグナルを活性化する。2変異BRAFは、野生型BRAFと二量体を形成し下流シグナルを活性化する。3変異BRAFは、キナーゼ活性自体は低下しているが、野生型BRAFまたはCRAFと二量体を形成し、二量体が受容体(RTK)-RASにより活性化されることで下流シグナルを活性化する(図2)。BRAF阻害薬はBRAF変異メラノーマに対し有効であるが、BRAF変異大腸がんには無効である。我々はBRAF変異大腸がんにおいて、BRAF阻害によるMAPKシグナルの抑制がフィードバック機構を誘導することによりEGFRを活性化し、その結果MAPKシグナルを再活性化することを示した。author)(図3)。V600変異大腸がんに対する抗EGFR抗体+BRAF阻害薬+MEK阻害薬の三剤併用療法の国際第三相試験(BEACON試験)が行われ、併用療法はこれまでの標準治療と比較し優位に生存期間を延長することが示された。non-V600E変異腫瘍に対しては下流シグナルであるMEKの阻害薬が検討されている。non-V600E変異大腸がんに対し、EGFR阻害薬・BRAF阻害薬・MEK阻害薬の三剤併用療法の医師主導治験が進行中である。KRAS変異肺がんに対する新規治療開発KRAS変異は肺がん・膵がん・大腸がんなどの難治がんで高頻度に認める変異であるが、直接阻害薬の開発が難しく有効な治療法に乏しい。変異KRASの下流に存在するMEKの阻害薬は単剤では十分な効果を示さないことが知られている。我々はKRAS変異肺がんが、上皮間葉移行により2つのサブタイプに分類されることを示した。MEK阻害薬はフィードバック機構により受容体を活性化するが、活性化される受容体は上皮間葉移行状態に依存しており、上皮系腫瘍ではERBB3、間葉系腫瘍ではFGFR1が活性化していた。2016)などを報告している。中では非常に臨床に近く、(近未来ではなく)明日の患者さんの治療に直結する可能性のある研究を行っています。このような研究に興味のある方を募集しています。これまで患者さんと関係のない、純生物学的な研究をされてきた方にも、トランスレーショナルリサーチができるような指導を心がけていますので、将来研究者になる場合でも企業に就職する場合でも役に立つと思います。