31;115(31)E7408-E7417学習、記憶、抗うつ反応などを形成する海馬領域のシナプス可塑性は、アルツハイマー病(AD)の進行期にはダウンレギュレートされる。この論文で、アスピリンは、核内受容体PPARαのリガンド結合領域のアミノ酸残基チロシン314と結合した後、転写因子CREBを活性化し、海馬のシナプス可塑性をアップレギュレートさせることが培養海馬神経細胞を用いて示された。factor)の発現が上昇していた。低用量アスピリン投与は、PPARαを介してFAD5Xマウスの学習、記憶、ストレス関連行動を改善させることも示された。これらのことから、アスピリンには、ADおよび他の認知症関連疾患の治療に使用される可能性が示唆される。BoneFront.Endocrinol.9:486.doi:10.3389/fendo.2018.00486甲状腺ホルモン(TH)が交感神経系(SNS)と連携して骨代謝を制御するのか調べた報告である。マウス(α2A-AR-/-マウス)に12週に亘り過剰の甲状腺ホルモンを投与した後、骨の微細構造および骨折に対する骨の抵抗性を調べている。その結果、甲状腺中毒を起こしたマウスでは特に大腿骨における海面骨の骨量減少に対して、これまでの報告と合わせてα2C-ARシグナル伝達が強く関与することが明らかになった。α2A-ARシグナルは甲状腺中毒症マウスの皮質骨の骨量減少と骨折への抵抗性の低下に寄与することが示された。これらの結果は骨代謝の制御へのTH-SNSの関与を支持し、α2A-およびα2C-ARシグナル伝達が、甲状腺中毒症に見られる骨リモデリング、構造および骨折抵抗に対する有害作用機序に重要な役割を有することを示唆する。17;2(3):596-606アスピリン治療患者に見られる高い残存血小板反応性の原因の一つとして血小板MRP4の過剰発現が考えられている。これまでに、アスピリンはPPARαを介して血小板のMRP4発現を上昇させることがわかっている。この論文では、アスピリン処置によるmiR-21(マイクロRNA)発現とMRP4-PPARα発現レベルの関係を調べている。巨核芽球細胞ではアスピリンによりmiR-21発現が減少しMRP4及びPPARαの発現が上昇する負の相関を示した。遺伝子導入によりmiR-21を過剰に発現するように操作した細胞では、MRP4とPPARαの発現量が減少し、これに後からアスピリンを加えても増加しなかった。同様、miR-21とMRP4の血小板発現量に負の相関が見られた。このように、MRP4の過剰発現にはmiR-21発現のダウンレギュレーションが関与しており、miR-21の発現量を増加させることでアスピリンによる血小板MRP4過剰発現を阻止することが可能と考えらえる。1395-1406メトホルミンは、主に肝臓における糖新生抑制により血糖降下作用を示すが、その詳細な作用機序は不明である。この論文では、糖新生における律速酵素であるフルクトース-1,6-ビスフォスファターゼ-1(FBP1)がメトホルミンの血糖降下作用の主要な一因として機能することを報告している。FBP1はAMPが結合するアロステリックサイトを有しAMPはFBP1を阻害する。KIマウスは、AMP模倣物質投与に対して血中グルコース及び乳酸濃度に変化を示さず、AMPK活性化剤やメトホルミン投与による血糖降下作用に対しても耐性を示した。糖尿病KIマウスも同様に、メトホルミンの血糖降下作用に耐性を示した。著者は、メトホルミンは肝臓において穏やかなエネルギーストレスを誘発することでAMP濃度の上昇をもたらし、それがFBP1をアロステリックに阻害して糖新生を抑制させるとしている。25;38(30):6682-6699アルツハイマー型認知症(AD)の病因は未だ明らかでないが、ADの発症機序の一つに、老人斑(アミロイドβ)のクリアランスの低下が報告されている。)および神経変性疾患と関連しており、リソソームによるクリアランスを向上させることは、そのような疾患に対する魅力的な治療戦略とされる。この研究は、アスピリンがPPARα媒介性のTFEB(転写因子)のアップレギュレーションを介してリソソーム生合成を誘導し、リソソーム蓄積症治療へ応用できる可能性を実証した。ADモデルマウスへの低用量アスピリンの経口投与はPPARαを介して脳内アミロイドプラークを減少させた。このようにアスピリンにはAD及びリソソーム蓄積症への有用性が示唆されている。15;140:139-149薬物代謝酵素CYP2D6の発現量や酵素活性の個人差には遺伝子多型の影響は認められているが、microRNA(miRNA)の影響についてはほとんどわかっていない。この論文では、CYP2D6のmRNAと結合可能なmiRNAをスクリーニングし、その一つであるhsa-miR-370-3p(miR-370)のCYP2D6発現に与える影響を調べている。EMSAで確認された。miR-370mimicをトランスフェクションした肝細胞ではCYP2D6のmRNA及びタンパク発現量が減少した。miR-370はデキサメタゾンによるCYP2D6の発現誘導を阻害した。プロテオミクス分析等の結果と併せて、多様性を持つ多数のタンパクがmiR-370と複合体を形成しCYP2D6のmRNAとの結合を容易にし、mRNAの分解を促進させると考察している。この結果は、CYP2D6の発現制御の新たなメカニズムとしてmiRNAの関与を提案するものである。2013これまでに選択的セロトニン再取り込み阻害薬(SSRIs)がインスリン抵抗性を引き起こす機序は明らかにされていない。この論文で、SSRIsは用量依存的に膵β細胞のインスリンシグナルカスケードを直接阻害することが示された。この阻害作用の鍵となるメディエーターであるセリン・スレオニンキナーゼGSK3βは、SSRIsにより活性化され、インスリン受容体基質(IRS-2)の機能を抑制し、グルコース刺激インスリン分泌を阻害した。SSRIsの一つであるセルトラリンは、Min6β細胞に加え長時間インキュベートすることにより小胞体ストレスを誘導、ストレス応答反応を活性化、さらにβ細胞のアポトーシスを誘発した。以上のことからSSRIs投与は、インスリン抵抗性を引き起こし、さらに糖尿病への移行を加速させる可能性が示唆されている。2016選択的セロトニン再取り込み阻害薬(SSRI)は骨折リスクを上昇させる薬剤の1つであるが、そのメカニズムはまだ十分にわかっていない。著者らはSSRIのフルオキセチンが破骨細胞において、脳内のセロトニン非依存的に破骨細胞内Ca2+濃度の低下を起こし、転写因子のcFosやNfatc1の減少に伴い破骨細胞の分化と機能を直接阻害することを示した。あるプロプラノロールを併用するとフルオキセチン長期投与による骨量減少を防止したことから、著者らはSSRIによる副作用への治療戦略を示した。DOL:10.1038/ncomms129777糖尿病患者や肥満者の肝臓は、インスリンによる糖新生抑制作用は阻害され、脂肪合成は促進されるという‘‘選択的’‘インスリン抵抗性を示す。著者らは、この‘‘選択的’‘インスリン抵抗性が肝臓の異なる部位におけるインスリン受容体基質Irs1およびIrs2の発現の差により生じる可能性を示した。(肝臓の脂肪合成行う部位)では促進された。高インスリン血症はPP、PV両部位のIrs2発現をダウンレギュレートさせたが、主な発現部位がPV部位であるIrs1発現には影響を与えなかった。肝臓のインスリンシグナル伝達と糖/脂質代謝の調節不全を引き起こす‘‘選択的’‘インスリン抵抗性について分子レベルで明らかにすることが、インスリン抵抗性や2型糖尿病の病因や治療のより良い理解を促すとしている。2017(内容)汎用されている2つの抗血小板薬、クロピドグレルとプラスグレルのモンテルカストの代謝に与える影響を健常人で調査し、あわせてモンテルカストのCYP2C8のプローブ基質としての有用性を検討している。その結果、クロピドグレルはモンテルカストのAUCを2倍にし、プラスグレルはモンテルカストの代謝にほとんど影響を与えなかった。PBPKモデルを用いた長期投与のシュミレーションにおいても、クロピドグレルはモンテルカストの濃度をほぼ2倍にした。この結果は、CYP2C8の基質となる薬剤を服用中の患者に対して新たに抗血小板療法を施す際に非常に重要になる。おけるCYP2C8のプローブ基質として用いるには十分ではないとしている。64-80(内容)SAVOR-TIMI53試験でサキサグリプチンは2型糖尿病患者の心不全による入院を増加させた。vitroにおいて示した。このため心筋小胞体内のCa2+量の減少し、続いてCaトランジエントが低下し拡張期のCa2+の過負荷から心拡張不全が起こると推測している。Ca2+Exchanger(NCX)を介する細胞質からのCa2+放出抑制やプロテインキナーゼC(PKC)阻害によるQT延長作用も関与するとしている。vivo長期のサキサグリプチンの心機能に対する効果の検討が求められる。高尿酸血症/痛風の有病率が高齢になるほど高くなる原因はわかっていない。論文で、中年ラット回腸部位では若年ラットと比べてキサンチンオキシダーゼ(XO)活性が上昇していることが示された。続けて、XO由来の活性酸素が尿酸排泄のトランスポーターであるBCRPのホモ二量体(活性体と考えられる)発現に与える影響を調べている。その中で、イノシンを含む餌を与えられたラットでは上部消化管及び腎でのXO活性が上昇し、回腸部位からの尿酸の排泄は抑制された。これには回腸部位のBCRPホモ二量体発現量の低下を伴っていた。これらの結果は、ヒトにおいても加齢に伴いXO由来の活性酸素産生が亢進し、そのため消化管腔への尿酸排泄が阻害されることを示唆し、加齢と高尿酸血症/痛風発症との関係に新たな見識を与えるものである。518(内容)ABCG2(BCRP)は、重要なトランスポーターでありながら、臨床試験に使用可能な阻害剤がない。そこでこの論文では、ABCG2の尿酸排出機能に着目し、ヒト血清尿酸に影響を与える薬物の中からABCG2の阻害薬となりうる薬物を探している。vitroで最も強いABCG2阻害効果を示したのはフェブキソスタットである。vivoでも示された。abcg2KOマウスを用いた同実験でフェブキソスタットによるスルファサラジンの吸収促進は認められなかった。これらの結果から、フェブキソスタットには臨床試験に使用可能なABCG2の阻害剤としてだけでなくABCG2基質薬物のブースター治療への応用も期待されている。一方で、フェブキソスタットとABCG2基質薬物との間に薬物相互作用による副作用リスクも潜在する。Oncology(2016)9-20<内容>ソラフェニブは進行性肝癌の標準的治療薬とされるが、服用患者の多くに耐性獲得による病状の増悪が見られ、耐性克服が解決すべき問題となっている。メトホルミンとの併用によりヒト肝癌細胞における低酸素誘導性因子HIF-2αの発現を著しく抑制した。同時に抗腫瘍因子TIP30の発現を上昇させ、肝癌細胞のアポトーシスの促進及び癌の転移を抑制した。vivo試験では、ソラフェニブとメトホルミンの併用投与群のみに肝癌の再発及び転移の両方について有意な抑制効果が示された。このようにソラフェニブに糖尿病治療薬メトホルミンを併用することには、肝癌細胞のソラフェニブに対する感受性を回復させ、癌の再発及び転移を抑制させる可能性が示唆されている。119(GPR119)は、主に膵島や腸内分泌細胞に発現しており2型糖尿病の治療標的分子として注目されている。この論文は、2型糖尿病を含むメタボリックシンドロームと関連の深い非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)に対するGPR119活性化の影響について調べている。その中で、GPR119がヒト及びマウス肝細胞にも発現していること、また、GPR119のリガンドは肝細胞でAMPKを活性化し、続いて起こる転写因子SREBP-1のリン酸化(不活化)を介して脂肪合成を抑制することが示された。vivoでは高脂肪食摂取WTマウスの脂質代謝をGPR119リガンド投与が改善させる一方で、GPR119KOマウスでは改善が見られないことが示された。これらのことから肝のGPR119がNAFLDにおける有望な治療標的分子となることを提案している。Oct;96(4)498-507<内容>クロピドグレルを併用しているセリバスタチン服用患者に横紋筋融解症のリスクが高いことが明らかになっており、この論文ではその機序を明らかにしている。vivo実験で、CYP2C8の基質であるレパグリニドの血中濃度はクロピドグレル投与により3.9〜5.1倍上昇した。vitro実験から示された。これらの結果から、著者らは、クロピドグレルは強力なCYP2C8の阻害剤であり、CYP2C8の基質となる医薬品との併用には注意が必要であることを示した。薬物相互作用を引き起こす原因としてグルクロン酸抱合代謝物を考慮することの重要性を強調している。(2013)1715-1722<内容>高尿酸血症はCKDを含む様々な疾患に関与するが、そのメカニズムはまだ十分にわかっていない。この論文は、高尿酸血症によるトリプトファン代謝障害とそこに見られるトランスポーターの関与について報告している。vitroで尿酸は、臨床に関連する濃度においてMRP4だけでなくBCRPも阻害することが明らかになった。トリプトファン代謝物のキヌレン酸がMRP4及びBCRPの基質であることも新たに示された。vivoではMRP4及びBCRPのそれぞれのKOマウスの血中キヌレン酸濃度が、野生型マウスに比べて上昇を示した。高尿酸血症モデルマウスではキヌレン酸の前駆物質キヌレニンの血中濃度が1.5倍となった。血清尿酸上昇によりMRP4とBCRPが阻害されるとキヌレン酸など潜在的に毒性を有する基質物質の排出が阻害され残留するためにCKDの進行が助長されると著者らは考えている。One,2015:11;e0142902<内容>近年スタチン系による2型糖尿病の発症リスクが提唱されている。インスリン分泌におけるスタチン誘発性障害を説明する機序はほとんど知られないままである。マウスの膵β細胞を用いたこの論文では、シンバスタチンが、すでに報告のある電位依存性Ca2+チャネル及びATP感受性K+チャネル開口阻害を介したインスリン分泌抑制に加えて、ムスカリン受容体及びGPR40受容体アゴニストによるインスリン分泌を抑制することが示された。一方で、シンバスタチンによるインスリン分泌抑制は、GPR119及びGLP-1受容体刺激あるいは細胞内cAMPの増加により部分的に回復した。今回の結果からは、シンバスタチン治療を受けている2型糖尿病患者の糖尿病治療薬として、SU剤よりもGPR119及びGLP-1受容体アゴニストがより効果的と考えられる。2016<内容>膵臓におけるメラトニンシグナルは、インスリン分泌に関係している。松果体で産生されるメラトニンは、Giタンパク共役型受容体であるメラトニン受容体を介して、アデニル酸シクラーゼを不活化する。結果、cAMP産生が低下し、インスリン分泌は低下する。メラトニン受容体のうち、MTNR1Bは遺伝子変異を起こすと(Gキャリアー)アップレギュレーションされ、このシグナル伝達を強化する。メラトニンシグナルは夜間活性化されるため、不眠目的にメラトニンを摂取する方においては、Gキャリアーであるか否かで糖尿病リスクに影響する可能性がある。糖尿病は様々な遺伝子多型が関連していることが示唆されており、なかでもメラトニン受容体の遺伝子多型には留意が必要である。Complex1を阻害することにより細胞内AMP(ADP)濃度を上昇させAMPKを活性化させた。他のSGLT2阻害剤と異なりカナグリフロジンは、臨床使用で到達可能な濃度においてこれを示した。vivoでもカナグリフロジンを経口投与したマウスの肝臓ではAMPKが活性化された。一方で、カナグリフロジンは、SGLT2やAMPKが関与しない糖の細胞内取り込み阻害を示した。メトホルミンと同様のacetyl-CoAカルボキシラーゼのリン酸化を要する脂肪合成の阻害も示した。これらの結果は、SGLT2阻害剤の中でカナグリフロジンによる治療だけに潜在する付加的利益を示唆するものである。(2016)<内容>糖尿病患者の高血圧管理は、心血管疾患による死亡率を低下させるために重要であり、焦点となるNaに対しては多くのガイドラインで2型糖尿病患者の塩分摂取の制限を勧めている。糖尿病患者に塩分摂取制限をすることで心血管疾患の死亡率が逆に上昇するという報告もあり議論の余地が残っている。この論文でこれまで不明であった脂肪組織のPPARδの活性化によるNa利尿の役割がマウスで明らかにされた。Na利尿にはアディポネクチンを介する腎のSGLT2発現阻害が関与しており、塩分摂取に応じて適切なNa代謝を維持するこの機序は、コントロール不良の糖尿病では損なわれていた。対する有望なツールとなるかもしれない。(2015)<内容>多くの研究によって水素分子には、潜在的な治療薬や予防薬としての可能性が示されている。されているが、これら複数の機能を発現する分子メカニズムを理解するためには、シグナル伝達や遺伝子発現の制御における主要標的を特定することが必要となる。この論文では、培養細胞を用いて脂質フリーラジカル連鎖反応における水素分子の役割を調べている。その結果、1つのメカニズムとして脂質に蓄積した水素分子は、脂質フリーラジカル連鎖反応に介入し、その結果生じる過酸化リン脂質がメディエーターとなりCa2+シグナル伝達のアンタゴニストとして作用することで転写因子NFATの活性を低下させ遺伝子発現を制御することを筆者らは提唱している。(2016)15:19<内容>ポリダチンというレスベラトロール配糖体による脂質及び糖代謝改善メカニズムについての報告である。vitroの実験において、低比重リポタンパク受容体(LDLR)分解促進タンパク質PCSK9の発現を抑制し、LDLR及びグルコキナーゼ(GCK)の発現を増大させた。同時にPCSK9-LDLR複合体生成を阻害した。発現量を増大させている。ポリダチンは血中PCSK9濃度に影響を与えないことから、肝臓でのPCSK9発現を抑えPCSK9-LDLR複合体生成を抑制させることでLDLRの再利用を促し、それによりインスリン抵抗性を改善し2型糖尿病における脂質及び糖代謝を改善させているというメカニズムを著者らは推測している。2011<論文内容>2型糖尿病治療に用いられるチアゾリジン誘導体(TZDs)の副作用に浮腫(循環血漿量の増加)がある。これまでTZDsで浮腫が起こる機序として、遠位尿細管での核内転写因子PPARγの活性化による尿細管腔側Na+チャネル(ENaC)の発現増大が考えられていた。この論文は、TZDsが近位尿細管にも作用しNa+/H+交換輸送体(NHE3)及びNa+/HCO3-共輸送体(NBCe1)を活性化させることで浮腫を誘発させることを示した。その機序はPPARγ-Src-EGFR-ERK系の活性化であるが、遠位尿細管における機序と大きく異なるのは、この経路では遺伝子転写調節を介さないことである。2016;352:i438<論文内容>これまでプラセボを比較対照とした臨床試験結果をもとに、レニン-アンジオテンシン(RA)系阻害薬が様々なガイドラインにおける糖尿病患者に対する降圧薬の第一選択薬とされてきた。一方で、最近になり他の降圧薬と比較してRA系阻害薬が心血管リスクを減少させないという臨床試験結果が報告され議論となっている。そのような中でこの論文は、糖尿病患者に投与後の予後を他の降圧薬(チアジド系利尿薬、Ca拮抗薬、β遮断薬)と比較した19の臨床試験データをメタ解析し、RA系阻害薬の効果に優位性があるのか調べている。心血管及び腎のハードエンドポイントに対するリスクを減少させないことが示された。2015;0:1-8<論文内容>PPIは、副作用が少ない医薬品との認識で正解で広く使われている薬剤である。近年、PPIと腸内菌叢への影響に対する報告もあり、大規模集団にて検証を行った。TwinsUKコホート1827人と介入試験の未発表データの再解析の結果、PPIは腸内細菌叢の多様性に影響を与えることが確認され、特にラクトバチルス目、レンサ球菌科に対して影響を与えることが確認された。PPIによる感染症の増加も報告されていることから、PPIの過剰な使用は注意すべきであり、PPIの腸内細菌叢への影響については、さらなる検証が必要である。373:2103-2116<論文内容>非糖尿病患者における心血管リスク、死亡リスクを低下させる最適な目標収縮期血圧はまだ明らかでない。)の発生率が有意に高かった。2011<論文内容>HDL上昇はアテローム保護効果を発揮すると考えられており、心血管病の治療や予防になると考えられてきた。実際のところ、HDLを上昇させるCETP阻害薬においては、心血管系イベント発生を軽減することはできず、むしろ発生率・死亡率までも増加する結果となった。このメカニズムを、健常人HDLと冠動脈疾患(CAD)・急性冠症候群(ACS)のHDLを用いて調査した。CAD・ACSHDL中に存在するPON1は、酸化ストレスを受けることにより活性が低下し、酸化脂質(MDAなど)形成を増加させる。酸化脂質のたくさん結合したHDLは、酸化型LDL受容体(LOX-1)に結合し、PKCβIIを活性化させる。PKCβIIの活性化により、eNOSの活性は阻害されNO産生が抑制される。このことから、内皮抗炎症効果や内皮修復機能効果が失われることが分かった。2015<論文内容>メトホルミンによる肝臓の糖新生抑制効果は、当初より肝臓のAMPKに依存することが想定されてきたが、その後の複数の研究により疑問がもたれている。この論文において、インスリン抵抗性モデルラットの十二指腸内へのメトホルミン投与は、十二指腸粘膜のAMPKを活性化し、肝における糖新生を抑制した。この糖新生抑制効果は、十二指腸のAMPKを阻害することで消失した。メトホルミンによる肝臓の糖新生抑制には十二指腸AMPK/GLP-1R/Pkaのシグナル経路と消化管-脳-肝臓の神経経路が必須であった。メトホルミンは、肥満及び2型糖尿病モデルラット糖新生も同様に抑制した。このように、メトホルミンの肝における糖新生及び血中グルコース濃度上昇の抑制機序に、これまで評価されなかった十二指腸粘膜のAMPKの関与を示している。2015<論文内容>全身のセロトニン(5-HT)の90%以上は腸管で産生されるが、それを調節するメカニズムは不明である。この論文で、マウス及びヒトの腸内細菌叢に常在するクロストリジウム属の芽胞形成細菌(SP)が、5-HTの供給源である大腸のクロム親和性細胞(ECs)における5-HT合成を調節するということが示された。SPを無菌マウス大腸内に移植することで低下していた消化管運動及び血小板凝集作用が改善した。vivo試験においても大腸及び血中5-HT濃度は上昇した。このようにSPが5-HT合成を制御する腸内細菌叢の鍵となる存在であり、5-HT関連の疾患は腸内細菌叢を変化させることにより改善できるかもしれない。14:841<論文内容>アラキドン酸からCYPにより生成され、sEH(可溶性エポキシドヒドロラーゼ)により代謝されるEETs(エポキシエイコサトリエン酸)は、様々な癌の発症に関与する。これまで乳癌におけるEETsの組織分布及びCYP、sEHの役割は不明であった。この論文は、乳癌患者の癌組織では非癌組織に比べ14,15-EET濃度が2.5倍高く、CYP発現は増加し、逆にsEH発現は減少することを明らかにした。CYP2C8及び2C9発現量は乳癌増殖マーカーKi67と、CYP2J2は組織学的悪性度及び腫瘍サイズとそれぞれ正に相関した。sEH発現量は、腫瘍サイズ、エストロゲン受容体発現量及びKi67と負に相関した。CYPをノックダウンあるいは、sEHを過剰発現させたヒト乳腺癌由来細胞では細胞の増殖と遊走が抑制された。2015<論文内容>喫煙あるいはニコチン代替療法によるニコチン摂取は、体重を減少させるにもかかわらずインスリン抵抗性を引き起こすことが知られる。vivo実験で初めて明らかになった。脂肪分解抑制剤(acipimox)はこれらのニコチンの作用を阻害したことから、インスリン抵抗性を示す喫煙あるいはニコチン代替療法患者の治療薬として有用ではないかと筆者らは推測している。1;73(13):4050-4060.<論文内容>RAS/RAF/MEK/ERKは、古典的なRAS/MAPKカスケードであり、主に増殖因子による刺激を核に伝え、細胞の増殖・分化・生死に関わる。これまでにMEKを阻害してもERKに依存したRAFに対するフィードバック阻害効果が弱まることで十分な抗腫瘍効果が期待できないことが示唆されており、ERKシグナルに依存するBRAF変異(悪性黒色腫(メラノーマ)の40%以上にBRAF変異あり)及びRAS変異腫瘍に対しては、ERKシグナルをほぼ完全に阻害できる薬剤が必要とされている。CH5126766は、MEKのアロステリック部位に結合してERKのリン酸化を阻害する一方でMEK-RAF結合を強化することでRAFによるMEKのリン酸化も同時に阻害する、いわばRAF/MEKデュアルキナーゼ阻害作用を有するユニークな新規化合物である。Gpr120を介して抗炎症作用、血漿TG低下作用、アテローム性動脈硬化症の進行抑制作用、インスリン抵抗性改善作用などを示すことが報告されている。そのためGpr120は治療ターゲットとして注目されているものの、これらの効果を得るために必要とされる魚油の量は非常に多く、摂取するには現実的でないため、経口摂取可能な分子量の小さいGpr120アゴニストが望まれている。vivo実験を行っている。vivoで肥満マウスのインスリン抵抗性を改善し、DHAと同等の抗炎症作用を示した。結論としてGpr120アゴニストが将来的に2型糖尿病あるいは他のインスリン抵抗性を示す状態の治療薬となると考察している。Oct;9;514(7521):181-6<論文内容>人工甘味料は、世界中で大量に使われている食品添加物である。人工甘味料は、安全性、有益性については科学的な裏付けが乏しく、議論の余地がある。この実験において、人人工甘味料(サッカリン)は、腸内細菌叢の細菌バランスの変化、それに基づく宿主の代謝への影響を介して耐糖能異常を引き起こすことを証明した。今回のデータは、人工甘味料の大量摂取に関して、再評価を求めるものである。Jan;61(1):217-28<論文内容>細胞代謝記憶は糖尿病性の微小血管および大血管合併症を引き起こすが、その根底のメカニズムは不明のままである。今回の研究では、この現象におけるSIRT1とメトホルミンの重要な役割を示した。SIRT1は高血糖によって引き起こされる「細胞代謝記憶」に抵抗性を与えることができ、メトホルミンはvivoにおいても高血糖ストレス記憶を抑制できた。メトホルミンはSIRT1を活性することでLKB1/AMPK/ROS/PARP経路を介して細胞の炎症とアポトーシスを抑制することができた。治療的ターゲットになる可能性を提供し、メトホルミンが血糖降下作用の他にも糖尿病合併症の進展において有益な効果を与える可能性を示唆した。2014;7(4):1502-1513<内容>卵巣癌細胞におけるシスプラチン抵抗性は治療に影響を与える大きな問題である。A2780cpを調べたところ、オートファジーでAtg3、Atg6、Atg12のアップレギュレートが確認できた。Nrf2活性化によるオートファジーはシスプラチン抵抗性を引き起こす新しい中心的役割を担っている。2014;43:409-420<内容>副腎皮質ステロイドはCOPD治療薬として用いられているが、重症患者に対する効果は限定的である。vitroにおいてLPSで刺激したCOPD患者の肺胞マクロファージを用いてPPARγリガンドの抗炎症効果を調べている。PPARγリガンドのロシグリタゾンは、デキサメタゾンにみられるサイトカイン産生を抑制するだけでなく、マクロファージM2遺伝子の発現を促進し、アポトーシス好中球の貪食作用を増強させた。vivoでも経口または鼻腔内投与されたPPARγリガンドが、ステロイド抵抗性肺炎マウスモデルの気道における好中球増加を抑制した。このように、PPARγリガンドが新たなCOPD治療薬となりうることが示され、懸念される副作用を最少限にするためには吸入投与が1つの方法になるとしている。癌形成などの機能により様々な疾患に関与する。セマフォリン3Aは骨芽細胞および破骨細胞にも発現しており、これまでに局所的に骨代謝を制御することが報告されている。vitro実験では従来の報告と同様にセマフォリン3Aは骨芽細胞の分化を促進し、破骨細胞の分化を抑制した。vivo実験を通じて、セマフォリン3Aは骨芽細胞に直接作用するのではなく、感覚神経の骨への侵入を調節することにより間接的に骨代謝を制御していることを初めて明らかにした。保護作用、あるいは内皮細胞の炎症及びアポトーシスの抑制作用などが報告されている。ヒトにおいてEETsを発現させるCYP分子種は主にCYP2J2であり、この論文では血管内皮細胞にCYP2J2を過剰発現させたマウスにおいて、脳虚血-再灌流処置後の脳内の変化を調べている。その結果、対照と比較して脳内のEETs発現量は増加し、梗塞サイズの縮小および神経細胞のアポトーシス減少がみられた。その過程には、生存促進性シグナルの活性化、アポトーシス抑制物質の生成促進などの関与が示されたが、不明な点も多い。脳傷害抑制メカニズムについては、さらなる検討が必要とされるが、今後のCYP2J2及びアラキドン酸代謝物を活用した脳卒中治療の可能性が示された。14;494(7436):256-260<内容>ビグアナイドの作用機序は未だ十分に解明されていない。これまでメトホルミンがAMPK(AMP活性化プロテインキナーゼ)の活性化を介して肝糖新生を抑制するという説が提唱されてきが、近年、AMPK欠損マウスでもメトホルミンの作用が見られるといった報告があった。そこで筆者らは別機序―グルカゴンシグナルを介する可能性を検討した。この実験により、メトホルミンが細胞のミトコンドリアに働きAMPを増加させ、AC(アデニル酸シクラーゼ)を阻害することにより、グルカゴンによるcAMP産生、PKA(プロテインキナーゼA)活性化、PKA標的タンパク質のリン酸化を阻害して肝糖新生を抑制するという新機序が推察された。ビグアナイドがcAMP産生低下を介して肝グルカゴンシグナルを抑制する事は、2型糖尿病治療の新たなアプローチとなる事が示唆された。2013<内容>CYP2J2は小腸に主に存在し、最近になり多様な構造の薬物の代謝(初回通過効果)に関与することがわかってきた。これまでにCYP2J2の関連する薬物相互作用の臨床報告はないが、2012年の米国食品医薬品局(FDA)ガイダンスで新薬候補の代謝過程で考慮すべきCYP分子種として記載されるなど注目されており徐々に報告が増えるものと予測される。この論文では、CYP2J2の生物学的役割を検討する上で必須となるCYP2J2の阻害剤を様々な疾患の治療薬剤からスクリーニングし、その中でテルミサルタンとフルナリジンをリストアップしている。両剤のCYP2J2阻害作用は強力かつ選択的で、自らはCYP2J2の基質とはならないという点で初めての阻害剤であり、今後CYP2J2が関与する潜在的な薬物相互作用を考える上で有用な研究ツールとなることが期待される。2012;122(5):1688-1699<内容>LXRは重要な脂質代謝調節因子である。LXRの活性化がアテローム硬化を減少させる報告がある一方で、脂質生成を促進するとの報告もある。肝臓LXRαの機能を調査した結果、肝臓のLXR活性を回避することが心血管疾患の治療に有益である可能性が示された。Jun;61(6):1479-89<内容>胆汁酸の糖代謝への影響について報告している。タウロケノデオキシコール酸Naはマウス膵島β細胞でグルコース依存的インスリン分泌を増加させるとともに、β細胞の電気的活性と細胞質内Ca2+濃度を上昇させた。これらの効果はFXR特異的リガンドを用いた実験より、FXRの活性化に起因することが判明した。胆汁酸のFXR活性化を介するインスリン分泌刺激の主なターゲットがKATPチャネルであることを初めて明らかにした。そのため、膵島β細胞のFXRをターゲットとすることが、新たな2型糖尿病の薬物治療戦略につながると考察している。No10<内容>鉄過剰の状態は肥満のメタボリックシンドロームを有した糖尿病発生のリスク増加に寄与する。鉄が増えるとアディポネクチンを介して糖尿病を発生しやすい。それには、脂肪細胞鉄を制御している可能性が高いと考えられる。鉄を過剰に摂取させたマウスや培養脂肪細胞を用いた実験により、鉄の貯蔵はFOXO1経路の転写を抑制すること、アディポネクチンの転写を負にコントロールすることが分かった。No7<内容>最近明らかになった糖尿病治療薬メトホルミンの抗癌作用の機序について報告している。メトホルミンは乳癌細胞内に5−ホルムイミノテトラヒドロ葉酸を過剰に蓄積させるとともにグルタチオンを減少させた。メトホルミンの細胞増殖抑制効果は、ピリミジン及びプリンサルベージ経路の前駆物質チミジン及びヒポキサンチンにより抑制された。novo経路を阻害することにより二次的にATMキナーゼ及びAMPKの活性化が起きることによると考察している。258-266<内容>ALDH2のCys301、Cys303およびGlu268のそれぞれあるいは組み合わせたミュータントを作製して、ALDH2触媒によるニトログリセリンの生物活性の複雑な機序を調べている。実験結果から、著者はALDH2がニトログリセリンの3つの生物活性経路を触媒し、NO生成経路はそのうちの1つであること、同時に、ニトログリセリンの脱ニトロ化反応経路はNO生成およびALDH2不活化反応の経路とは異なることを推測している。この報告は、耐性が問題となっているニトログリセリンに代わる新たな血管拡張剤をデザインするうえでも重要なものと考えられる。2012<内容>エネルギーを消費し、熱を産生する褐色脂肪細胞組織の肥満抑制効果が注目されている。PPARγのリガンドの中には白色脂肪細胞の褐色脂肪細胞への分化を誘導するものが存在するが、この論文ではその分子機構について調べている。白色脂肪細胞から褐色脂肪細胞への分化を制御する主要なタンパクであるPRDM16はPPARγの完全アゴニストと協調してその分化を誘導した。PRDM16を安定化させる薬剤の開発が肥満や糖尿病の新たな治療につながるものと期待される。.<内容>抗酸化作用がありサプリメントとしても人気の高いビタミンEは、脂溶性ビタミンの中で唯一、骨代謝に与える影響がこれまでに明らかになっていなかった。著者らはαトコフェロール輸送タンパク欠損マウスでは骨密度が上昇することを見出し、それが血中のαトコフェロール濃度に依存することを明らかにした。実験の結果も踏まえて、αトコフェロールが、p38MAPキナーゼのリン酸化を介して転写因子Miftを活性化し、活性化したMiftがTm7sf4(DC-STAMPをコードする遺伝子)のプロモーター領域に直接結合し、破骨細胞の融合に必要なタンパク質(DC-STAMP)の生成を促進することで破骨細胞の融合が促され、骨の吸収が亢進し骨量が減少することを示した。9.<内容>アルツハイマー病の一因には、脳内アミロイドβ(Aβ)のクリアランス障害がある。通常、アポリポ蛋白E(ApoE)を介してAβのクリアランスが進むとされており、ApoEの発現は核内転写因子であるレチノイドX受容体(RXR)を含むヘテロ二量体(PPARγ/RXRおよびLXR/RXR)を介して制御されている。RXRのアゴニストであるベキサロテンは、経口投与後72時間でADマウスのAβプラークを50%以上クリアランスした。この過程はApoE依存的であり、並行して認知機能、社会性および神経機能の回復もみられたことから、RXRアゴニストのAD治療薬としての有用性が示唆された。415(2011)361-366<内容>破骨細胞は骨芽細胞とともに骨リモデリングの重要な役割を担っており、破骨細胞への分化及びその活性化の異常は骨粗鬆症などの骨減少性疾患を招く。ligand)によって開始され、一連のシグナルカスケードを経由し、NFATc1の発現によって(正に)制御される経路が主要経路の1つと考えられている。筆者らは、マングローブの種より分離されたリモノイドである7-OG(7-oxo-deacetoxygedunin)を破骨細胞形成の強力な阻害剤として同定し、その機序として7-OGがRANKLにより刺激されたNF-κB経路とMAPK経路の両方を阻害する事でNFATc1の発現を抑制することを示した。RANKLによるIRF8(NFATc1発現を負に制御している転写因子)のダウンレギュレーションを7-OGが遅らせていることも一部関与しているという。このように7-OGは異常な破骨細胞形成を伴う疾患の治療薬となる可能性を有する。29.<内容>ニトログリセリン(GTN)はアルデヒド脱水素酵素2(ALDH2)による代謝を受けることで一酸化窒素(NO)を産生し血管拡張作用を発現することがわかっている。ミトコンドリアに存在するALDH2がNO治療における耐性や副作用の発現に関与する可能性が指摘されている。2012<内容>従来の高尿酸血症の分類には、腎以外の尿酸排泄経路について考慮されていないことを踏まえ、この論文では尿酸排泄トランスポーターABCG2の機能障害と尿酸排泄との関係を調査している。分類される割合が高いことが示された。ABCG2ノックアウトマウスは野生型に比べ尿酸の血中濃度及び腎クリアランスが上昇した。従来の考え方では説明できないこれらの結果について著者らは、尿酸排泄に腎以外に発現するABCG2が重要な役割を果たしていると考察している。併せて新たに「腎高負荷型」と表現するべきであると提案している。セミナー(担当:杉山)骨粗鬆症の病態と治療、服薬指導について。2019[上に戻る]。