5行目:==抗精神病薬の歴史====抗精神病薬の歴史==抗精神病薬の歴史は、1950年に中枢作用の強い抗histamine薬として開発されたchlorpromazineに端を発する。当初は外科医のLaboritが、強化麻酔(人工冬眠)に用いて外科手術後のショックを予防する目的で使用した。その後、1952年に精神科医のDelayとDenikerが、統合失調症や躁病患者に投与したところ、覚醒状態で抗幻覚・妄想作用と鎮静作用を示すことを報告した。1958年にベルギーのJanssenは、butyrophenone系抗精神病薬のhaloperidolを開発した。1963年にはCarlssonとLindqvistが、これらの薬物が脳内dopamineの代謝産物を増加させることを報告し、統合失調症の「dopamine仮説」(dopamine神経の過剰興奮が統合失調症の病因)の糸口を作った。FGA)が数多く開発され上市された。抗精神病薬の歴史は、1950年に中枢作用の強い抗histamine薬として開発されたchlorpromazineに端を発する。当初は外科医のLaboritが、強化麻酔(人工冬眠)に用いて外科手術後のショックを予防する目的で使用した。その後、1952年に精神科医のDelayとDenikerが、統合失調症や躁病患者に投与したところ、覚醒状態で抗幻覚・妄想作用と鎮静作用を示すことを報告した。1958年にベルギーのJanssenは、butyrophenone系抗精神病薬のhaloperidolを開発した。1963年にはCarlssonとLindqvistが、これらの薬物が脳内dopamineの代謝産物を増加させることを報告し、統合失調症の「dopamine仮説」(dopamine神経の過剰興奮が統合失調症の病因)の糸口を作った。FGA)が数多く開発され上市された。D2受容体遮断作用と正の相関を示すため、D2受容体の遮断作用が抗精神病効果の発現に本質的に重要であるというものであった。(Chichester)’’:2008</ref>。Dx<sub>2</sub>受容体遮断作用と正の相関を示すため、Dx<sub>2</sub>受容体の遮断作用が抗精神病効果の発現に本質的に重要であるというものであった。(Chichester)’’:2008</ref>。SGA)の原型であるclozapineは、FGAの欠点をかなり克服したが、約1%の頻度で無顆粒球症という致死的副作用が発現したため、本邦を含む多くの国で開発が中断された。5-HT2A受容体遮断作用が注目されるようになった。SDA)の原型といえるrisperidoneの開発を導いた。無顆粒球症を伴わず、clozapine類似の薬理学的プロフィールを持つ抗精神病薬の開発が進み、1982年にolanzapine、1985年にquetiapineが合成された。本邦でも1987年にSDAとしてperospironeが開発された。対するchlorpromazineとの二重盲検比較試験で優位性が証明されたのを受け、1990年米国で承認された。現在厳密な副作用モニタリングのもと、世界100ヶ国以上の国々で上市されている。SGA)の原型であるclozapineは、FGAの欠点をかなり克服したが、約1%の頻度で無顆粒球症という致死的副作用が発現したため、本邦を含む多くの国で開発が中断された。5-HT2A受容体遮断作用が注目されるようになった。SDA)の原型といえるrisperidoneの開発を導いた。無顆粒球症を伴わず、clozapine類似の薬理学的プロフィールを持つ抗精神病薬の開発が進み、1982年にolanzapine、1985年にquetiapineが合成された。本邦でも1987年にSDAとしてperospironeが開発された。対するchlorpromazineとの二重盲検比較試験で優位性が証明されたのを受け、1990年米国で承認された。現在厳密な副作用モニタリングのもと、世界100ヶ国以上の国々で上市されている。本邦では2006年にD2受容体部分作動薬のaripiprazoleが、2008年にblonanserin、2009年にclozapine、2011年にrisperidoneの主要活性代謝産物であるpaliperidoneが上市され、2012年4月現在8種類のSGAが統合失調症の薬物治療の中心となっている。TGA)と位置付ける研究者もいる。本邦では2006年にD2受容体部分作動薬のaripiprazoleが、2008年にblonanserin、2009年にclozapine、2011年にrisperidoneの主要活性代謝産物であるpaliperidoneが上市され、2012年4月現在8種類のSGAが統合失調症の薬物治療の中心となっている。TGA)と位置付ける研究者もいる。(DSS)とも称される。D2受容体と5-HT1A部分作動作用などを有するOPC-34712と、D2とD3受容体の遮断作用と部分作動作用を有するcariprazineは、2012年4月現在臨床試験中である。(DSS)とも称される。Dx<sub>2</sub>受容体と5-HT1A部分作動作用などを有するOPC-34712と、Dx<sub>2</sub>とD3受容体の遮断作用と部分作動作用を有するcariprazineは、2012年4月現在臨床試験中である。Dopamine受容体はD1からD5まで5種類のsubtypeが存在し、脳内分布も異なる。存在する場所によっては、シナプス前部位受容体(自己受容体)やシナプス後部位受容体に分けられる。幻覚や妄想などの精神病症状は、中脳辺縁系においてdopamine神経の過活動が生じて神経終末からのdopamine放出が増加し、シナプス後部のD2受容体が過剰に刺激されて生じると推定されている。</pubmed></ref>。Dopamine受容体はD1からD5まで5種類のsubtypeが存在し、脳内分布も異なる。存在する場所によっては、シナプス前部位受容体(自己受容体)やシナプス後部位受容体に分けられる。幻覚や妄想などの精神病症状は、中脳辺縁系においてdopamine神経の過活動が生じて神経終末からのdopamine放出が増加し、シナプス後部のDx<sub>2</sub>受容体が過剰に刺激されて生じると推定されている。</pubmed></ref>。vitroでは、抗精神病薬の臨床用量とD2受容体阻害能は正の相関を示すが、D2受容体阻害作用が強ければ強いほど抗精神病効果が高まるわけではない。抗精神病薬の用量を上げてD2受容体の阻害がある一定のレベルを超えると、臨床効果は頭打ちとなり、EPSや過鎮静などの副作用の発現頻度が増加する。vitroでは、抗精神病薬の臨床用量とDx<sub>2</sub>受容体阻害能は正の相関を示すが、Dx<sub>2</sub>受容体阻害作用が強ければ強いほど抗精神病効果が高まるわけではない。抗精神病薬の用量を上げてDx<sub>2</sub>受容体の阻害がある一定のレベルを超えると、臨床効果は頭打ちとなり、EPSや過鎮静などの副作用の発現頻度が増加する。vivo)での挙動が視覚的に把握できるようになり、新しい知見が得られた。以上の線条体でのD2受容体の占拠率が必要であるが、80%以上占拠するとEPSの頻度が有意に増加する。受容体の占拠率は、65~80%であることが判明した。</pubmed></ref>のメタ解析では、線条体のD2受容体阻害は治療効果よりもEPSの発現に関与し、抗精神病効果に関係するのは側頭葉皮質のD2受容体であると主張している。側頭葉皮質以外のD2受容体も抗精神病効果に関与する可能性は十分あり、今後真の標的部位を探求する脳画像研究が必要である。vivo)での挙動が視覚的に把握できるようになり、新しい知見が得られた。以上の線条体でのDx<sub>2</sub>受容体の占拠率が必要であるが、80%以上占拠するとEPSの頻度が有意に増加する。受容体の占拠率は、65~80%であることが判明した。</pubmed></ref>のメタ解析では、線条体のDx<sub>2</sub>受容体阻害は治療効果よりもEPSの発現に関与し、抗精神病効果に関係するのは側頭葉皮質のDx<sub>2</sub>受容体であると主張している。側頭葉皮質以外のD2受容体も抗精神病効果に関与する可能性は十分あり、今後真の標的部位を探求する脳画像研究が必要である。===第2世代抗精神病薬の薬理学的特徴======第2世代抗精神病薬の薬理学的特徴===−ほとんどのSGAは、有効治療用量内ではEPSや高prolactin血症の発現頻度が少ない。このSGAのメリットは、薬理学的にFGAとはいくつか異なった作用機序に由来する。D2受容体阻害作用を除いて、すべてのSGAに共通する薬理学的作用機序はいまだ明らかでない。+ほとんどのSGAは、有効治療用量内ではEPSや高prolactin血症の発現頻度が少ない。このSGAのメリットは、薬理学的にFGAとはいくつか異なった作用機序に由来する。Dx<sub>2</sub>受容体阻害作用を除いて、すべてのSGAに共通する薬理学的作用機序はいまだ明らかでない。(atypicality)」すなわちEPSを惹起しない用量範囲内で抗精神病効果を示すという特性に対して最も重要なのは、D2受容体遮断作用に比べて5-HT2A受容体遮断作用が相対的に強いことであると主張し、「serotonin-dopamine仮説」を提唱した。縫線核を起始核とするserotonin神経は、中脳黒質から線条体に投射するdopamine神経に対して抑制的に作用しており、dopamine神経上の5-HT2A受容体を遮断することで、dopamine神経の抑制が解除(脱抑制)されてdopamineの放出を促進し、抗精神病薬によるD2受容体遮断を一部緩和してEPSを軽減すると考えられている。D2受容体遮断作用に5-HT2A受容体遮断作用が加わると、前頭前野や海馬でdopamineの放出が亢進して、陰性症状や認知機能障害に対して効果を発揮すると推定されている。(atypicality)」すなわちEPSを惹起しない用量範囲内で抗精神病効果を示すという特性に対して最も重要なのは、Dx<sub>2</sub>受容体遮断作用に比べて5-HT2A受容体遮断作用が相対的に強いことであると主張し、「serotonin-dopamine仮説」を提唱した。縫線核を起始核とするserotonin神経は、中脳黒質から線条体に投射するdopamine神経に対して抑制的に作用しており、dopamine神経上の5-HT2A受容体を遮断することで、dopamine神経の抑制が解除(脱抑制)されてdopamineの放出を促進し、抗精神病薬によるDx<sub>2</sub>受容体遮断を一部緩和してEPSを軽減すると考えられている。Dx<sub>2</sub>受容体遮断作用に5-HT2A受容体遮断作用が加わると、前頭前野や海馬でdopamineの放出が亢進して、陰性症状や認知機能障害に対して効果を発揮すると推定されている。−次に多くのSGAは、FGAよりもD2受容体遮断作用が弱いという特徴がある。binding)と呼ばれる。抗精神病薬とD2受容体との結合-解離の時間経過に関して、PETやSPECTによる研究および血漿中prolactin値の変動などにより、1日1回投与でも24時間以上D2受容体の阻害が持続する抗精神病薬と、24時間以内にD2受容体の占拠率が速やかに低下するかD2受容体から速やかに解離する薬物に分類される。dissociation)仮説」を提唱した。dopamine伝達を抑制する。D2受容体から素早く解離できる薬剤は、ストレスなどによるdopamineの一過性の過剰放出に反応して速やかに置換することで、dopamine伝達をより生理的に近い状態に保持できると考えた。+次に多くのSGAは、FGAよりもDx<sub>2</sub>受容体遮断作用が弱いという特徴がある。binding)と呼ばれる。抗精神病薬とDx<sub>2</sub>受容体との結合-解離の時間経過に関して、PETやSPECTによる研究および血漿中prolactin値の変動などにより、1日1回投与でも24時間以上Dx<sub>2</sub>受容体の阻害が持続する抗精神病薬と、24時間以内にDx<sub>2</sub>受容体の占拠率が速やかに低下するかDx<sub>2</sub>受容体から速やかに解離する薬物に分類される。dissociation)仮説」を提唱した。dopamine伝達を抑制する。Dx<sub>2</sub>受容体から素早く解離できる薬剤は、ストレスなどによるdopamineの一過性の過剰放出に反応して速やかに置換することで、dopamine伝達をより生理的に近い状態に保持できると考えた。dissociationはclozapine、quetiapine、perospironeによるEPSや高prolactin血症の発現頻度が少ない機序を説明可能である。risperidoneは、内因性のdopamineより強く結合し、1日1回投与でも24時間以上D2受容体の阻害が持続する抗精神病薬であり、彼らの理論に当てはまらない。同様に、SGAのblonanserinやolanzapineは遅いkoffを示す。</pubmed></ref>。dissociationはclozapine、quetiapine、perospironeによるEPSや高prolactin血症の発現頻度が少ない機序を説明可能である。risperidoneは、内因性のdopamineより強く結合し、1日1回投与でも24時間以上Dx<sub>2</sub>受容体の阻害が持続する抗精神病薬であり、彼らの理論に当てはまらない。同様に、SGAのblonanserinやolanzapineは遅いkoffを示す。</pubmed></ref>。ニューロンの発火率を抑制する。辺縁系や大脳皮質ではシナプス後に存在し、発火率を抑制している。うつ症状に対する効果が期待できる可能性がある。ニューロンの発火率を抑制する。辺縁系や大脳皮質ではシナプス後に存在し、発火率を抑制している。うつ症状に対する効果が期待できる可能性がある。高い親和性を示すが、その固有活性は内因性のdopamineよりも低い。(agonist)として作用が変化する。dopamineが過剰な状態では、シナプス前のdopamine自己受容体に作動薬として働き、dopamineの合成と放出を抑制する。シナプス後D2受容体には遮断薬として働いて、抗精神病効果を発揮すると推定されている。dopamine伝達が低下した状態では、aripiprazoleは機能的に本来の作動薬として作用し、dopamine機能を調節することで、D2受容体の完全遮断薬であるFGAがもたらすようなdopamine神経伝達の低下状態が持続することを防ぐことが可能となる。有しているが、臨床効果にどれほど寄与するかは不明である。高い親和性を示すが、その固有活性は内因性のdopamineよりも低い。(agonist)として作用が変化する。dopamineが過剰な状態では、シナプス前のdopamine自己受容体に作動薬として働き、dopamineの合成と放出を抑制する。シナプス後Dx<sub>2</sub>受容体には遮断薬として働いて、抗精神病効果を発揮すると推定されている。dopamine伝達が低下した状態では、aripiprazoleは機能的に本来の作動薬として作用し、dopamine機能を調節することで、Dx<sub>2</sub>受容体の完全遮断薬であるFGAがもたらすようなdopamine神経伝達の低下状態が持続することを防ぐことが可能となる。有しているが、臨床効果にどれほど寄与するかは不明である。55行目:==抗精神病薬の副作用====抗精神病薬の副作用==−抗精神病薬は中枢性、末梢性に多様な副作用を示すが、その出現頻度や程度は薬物ごとに異なり用量も影響する。多くの副作用は投与早期に出現し、長期投与で耐性を生じやすいが、持続的使用の後出現するものもある。軽微な副作用は、抗精神病薬の減量や薬物の変更、副作用止めの薬物の追加などで対応可能な場合が多い。頻度は低いが悪性症候群など重篤な副作用もある。一般的にSGAは、FGAと比較して、EPS、過鎮静、抗コリン性副作用の発現頻度は低いが、体重増加や高血糖など代謝性の副作用に注意が必要である。+抗精神病薬は中枢性、末梢性に多様な副作用を示すが、その出現頻度や程度は薬物ごとに異なり用量も影響する。多くの副作用は投与早期に出現し、長期投与で耐性を生じやすいが、持続的使用の後出現するものもある。軽微な副作用は、抗精神病薬の減量や薬物の変更、副作用止めの薬物の追加などで対応可能な場合が多い。頻度は低いが悪性症候群など重篤な副作用もある。一般的にSGAは、FGAと比較して、EPS、過鎮静、抗コリン性副作用の発現頻度は低いが、体重増加や高血糖など代謝性の副作用に注意が必要である。受容体を遮断した結果、脳内のdopamineとAchのバランスが崩れて出現する。Haloperidolなど高力価薬で多く、低力価薬やSGAでは少ない。投与開始後早期に現れる急性のEPSと、長期投与で出現する遅発性のEPSがある。+抗精神病薬が黒質線条体系のDx<sub>2</sub>受容体を遮断した結果、脳内のdopamineとAchのバランスが崩れて出現する。Haloperidolなど高力価薬で多く、低力価薬やSGAでは少ない。投与開始後早期に現れる急性のEPSと、長期投与で出現する遅発性のEPSがある。(akathisia)がある。ねじれや突っ張りが特徴的である。み歩行や流涎もみられる。伴うことが多く、精神症状との鑑別が重要である。(akathisia)がある。ねじれや突っ張りが特徴的である。み歩行や流涎もみられる。伴うことが多く、精神症状との鑑別が重要である。受容体の過感受性によるとされるTDが代表的である。口唇や舌をモグモグ動かすような口周囲の不随意運動がほとんどである。抗コリン薬はTDを悪化させるので注意が必要である。受容体の過感受性によるとされるTDが代表的である。口唇や舌をモグモグ動かすような口周囲の不随意運動がほとんどである。抗コリン薬はTDを悪化させるので注意が必要である。精神病症状に対して効果を有する薬物の総称である。統合失調症や双極性障害などの精神疾患の治療を目的として用いられる。tranquilizer)とも呼ばれる。抗精神病薬の歴史は、1950年に中枢作用の強い抗histamine薬として開発されたchlorpromazineに端を発する。当初は外科医のLaboritが、強化麻酔(人工冬眠)に用いて外科手術後のショックを予防する目的で使用した。その後、1952年に精神科医のDelayとDenikerが、統合失調症や躁病患者に投与したところ、覚醒状態で抗幻覚・妄想作用と鎮静作用を示すことを報告した。1958年にベルギーのJanssenは、butyrophenone系抗精神病薬のhaloperidolを開発した。1963年にはCarlssonとLindqvistが、これらの薬物が脳内dopamineの代謝産物を増加させることを報告し、統合失調症の「dopamine仮説」(dopamine神経の過剰興奮が統合失調症の病因)の糸口を作った。FGA)が数多く開発され上市された。Dx2受容体遮断作用と正の相関を示すため、Dx2受容体の遮断作用が抗精神病効果の発現に本質的に重要であるというものであった。SGA)の原型であるclozapineは、FGAの欠点をかなり克服したが、約1%の頻度で無顆粒球症という致死的副作用が発現したため、本邦を含む多くの国で開発が中断された。5-HT2A受容体遮断作用が注目されるようになった。SDA)の原型といえるrisperidoneの開発を導いた。無顆粒球症を伴わず、clozapine類似の薬理学的プロフィールを持つ抗精神病薬の開発が進み、1982年にolanzapine、1985年にquetiapineが合成された。本邦でも1987年にSDAとしてperospironeが開発された。対するchlorpromazineとの二重盲検比較試験で優位性が証明されたのを受け、1990年米国で承認された。現在厳密な副作用モニタリングのもと、世界100ヶ国以上の国々で上市されている。本邦では2006年にD2受容体部分作動薬のaripiprazoleが、2008年にblonanserin、2009年にclozapine、2011年にrisperidoneの主要活性代謝産物であるpaliperidoneが上市され、2012年4月現在8種類のSGAが統合失調症の薬物治療の中心となっている。TGA)と位置付ける研究者もいる。(急性一過性)精神病性障害や妄想性障害といった統合失調症圏の精神病性障害を主な対象疾患とするが、双極性障害(躁うつ病)や認知症の問題行動(暴力や興奮など)にも有用である。基礎疾患によらず、幻覚妄想状態や精神運動興奮を呈する場合は、保険適応外で使用されることが多い。対する対処薬として利用される場合がある。第1世代抗精神病薬Phenothiazine誘導体として、chlorpromazine、fluphenazine、levomepromazine、perphenazine、propericiazineなどが挙げられる。Butyrophenone誘導体として、bromperidol、haloperidol、pipamperone、timiperoneなどが含まれる。Benzamide誘導体として、nemonapride、sulpiride、sultopride、などがある。Iminodibenzyl誘導体として、carpipramine、clocapramine、mosapramine、diphenylbutylpiperidine誘導体としてpimozide、indole誘導体としてoxypertineがある。Thiepin誘導体としてzotepineがあるが、欧米ではSGAに分類されることが多い。MARTA)としてclozapine、olanzapine、quetiapineがあるが、欧米ではMARTAの呼称は一般的ではない。(DSA)と呼ぶ研究者もいる。本邦では未承認のamisulprideは、D2受容体よりもD3受容体に選択性が高いbenzamide誘導体でありSGAに分類される。(DSS)とも称される。Dx2受容体と5-HT1A部分作動作用などを有するOPC-34712と、Dx2とD3受容体の遮断作用と部分作動作用を有するcariprazineは、2012年4月現在臨床試験中である。Dopamine受容体はD1からD5まで5種類のsubtypeが存在し、脳内分布も異なる。存在する場所によっては、シナプス前部位受容体(自己受容体)やシナプス後部位受容体に分けられる。幻覚や妄想などの精神病症状は、中脳辺縁系においてdopamine神経の過活動が生じて神経終末からのdopamine放出が増加し、シナプス後部のDx2受容体が過剰に刺激されて生じると推定されている。現在使用可能なすべての抗精神病薬は、程度の差はあるがシナプス後部位Dx2受容体に対して遮断作用を有し、中脳辺縁系のdopamineの過剰な伝達を阻害して精神病症状を緩和すると推定されている[2]。vitroでは、抗精神病薬の臨床用量とDx2受容体阻害能は正の相関を示すが、Dx2受容体阻害作用が強ければ強いほど抗精神病効果が高まるわけではない。抗精神病薬の用量を上げてDx2受容体の阻害がある一定のレベルを超えると、臨床効果は頭打ちとなり、EPSや過鎮静などの副作用の発現頻度が増加する。vivo)での挙動が視覚的に把握できるようになり、新しい知見が得られた。以上の線条体でのDx2受容体の占拠率が必要であるが、80%以上占拠するとEPSの頻度が有意に増加する。受容体の占拠率は、65~80%であることが判明した。[3]のメタ解析では、線条体のDx2受容体阻害は治療効果よりもEPSの発現に関与し、抗精神病効果に関係するのは側頭葉皮質のDx2受容体であると主張している。側頭葉皮質以外のD2受容体も抗精神病効果に関与する可能性は十分あり、今後真の標的部位を探求する脳画像研究が必要である。第2世代抗精神病薬の薬理学的特徴ほとんどのSGAは、有効治療用量内ではEPSや高prolactin血症の発現頻度が少ない。このSGAのメリットは、薬理学的にFGAとはいくつか異なった作用機序に由来する。Dx2受容体阻害作用を除いて、すべてのSGAに共通する薬理学的作用機序はいまだ明らかでない。(atypicality)」すなわちEPSを惹起しない用量範囲内で抗精神病効果を示すという特性に対して最も重要なのは、Dx2受容体遮断作用に比べて5-HT2A受容体遮断作用が相対的に強いことであると主張し、「serotonin-dopamine仮説」を提唱した。縫線核を起始核とするserotonin神経は、中脳黒質から線条体に投射するdopamine神経に対して抑制的に作用しており、dopamine神経上の5-HT2A受容体を遮断することで、dopamine神経の抑制が解除(脱抑制)されてdopamineの放出を促進し、抗精神病薬によるDx2受容体遮断を一部緩和してEPSを軽減すると考えられている。Dx2受容体遮断作用に5-HT2A受容体遮断作用が加わると、前頭前野や海馬でdopamineの放出が亢進して、陰性症状や認知機能障害に対して効果を発揮すると推定されている。次に多くのSGAは、FGAよりもDx2受容体遮断作用が弱いという特徴がある。binding)と呼ばれる。抗精神病薬とDx2受容体との結合-解離の時間経過に関して、PETやSPECTによる研究および血漿中prolactin値の変動などにより、1日1回投与でも24時間以上Dx2受容体の阻害が持続する抗精神病薬と、24時間以内にDx2受容体の占拠率が速やかに低下するかDx2受容体から速やかに解離する薬物に分類される。dissociation)仮説」を提唱した。dopamine伝達を抑制する。Dx2受容体から素早く解離できる薬剤は、ストレスなどによるdopamineの一過性の過剰放出に反応して速やかに置換することで、dopamine伝達をより生理的に近い状態に保持できると考えた。dissociationはclozapine、quetiapine、perospironeによるEPSや高prolactin血症の発現頻度が少ない機序を説明可能である。risperidoneは、内因性のdopamineより強く結合し、1日1回投与でも24時間以上Dx2受容体の阻害が持続する抗精神病薬であり、彼らの理論に当てはまらない。同様に、SGAのblonanserinやolanzapineは遅いkoffを示す。