検索あなたには「このページの編集」を行う権限がありません。このページのソースの閲覧やコピーができます。存在するcAMP応答配列(CRE)を介した転写活性化に関わる中心的な核タンパク質である。CREBは生体のほとんどの細胞で恒常的に発現しており、細胞の増殖や分化、生存を含む多様な細胞応答に関与している。CREBの転写活性はさまざまなセカンドメッセンジャー経路を介して制御されており、神経細胞においては名前の由来であるサイクリックAMP依存的な活性調節に加えて、シナプス活性化にともなう細胞内カルシウム濃度上昇や神経栄養因子による受容体活性化などがCREB活性化の主要な因子として働いている。CREBの生理機能は神経系においてよく解析されており、広範な生物種において長期記憶の形成に必要であることが明らかになっている。記憶機能以外にも、アルコールや薬物などへの中毒、さらには鬱などの精神症状などの疾患プロセスにもCREBが関与していることが示唆されている。脳において神経活動依存的な[[遺伝子]]発現は神経[[分化]]や長期[[シナプス可塑性]]、[[記憶]]の[[記憶固定化|固定化]]・更新などさまざまな局面で重要な役割を果たしている<ref><pubmed>11691980</pubmed></ref>。(生物学)|転写]]を活性化させ、新たな遺伝子発現プログラムを開始する。</pubmed></ref>。name=Barco2002><pubmed>11893339</pubmed></ref>。Shaywitz1999/>。CREBはもともと神経内分泌モデル細胞である[[PC12細胞]]において、細胞内cAMP濃度の上昇にともなう転写活性化に関わるDNA結合タンパク質として同定され、cAMP依存的タンパク質キナーゼ[[PKA]]によるリン酸化がその転写活性調節に重要であることが示されたが<ref><pubmed>2573431</pubmed></ref>、その後の研究により多様な細胞内シグナル伝達経路の複数の[[タンパク質リン酸化酵素]]によって調節されていることが明らかになった。CREBはcreb1遺伝子によってコードされている。[[哺乳類]](おそらく[[脊椎動物]])においては狭義のファミリー遺伝子(creb2遺伝子など)は存在しない。name=Mayr2001/>。creb1遺伝子からは選択的スプライシングによって数種類のCREB[[アイソフォーム]]が生成される('''図1''')。そのうちのいくつかは転写抑制に関わるが、神経系における主要なアイソフォーム(α型と⊿型)は転写活性化に関わる。これらCREBアイソフォームの機能の差や使い分けについては不明な点が多い。CREBおよびそのファミリータンパク質ではいくつかの機能モジュール構造を共通にもつ。KID)と呼ばれる60アミノ酸程度のドメイン構造が挙げられる('''図1''')。KID内のセリン残基がリン酸化修飾を受けることにより、[[CREB結合タンパク]]質([[CBP]])(後述)などの他のタンパク質との相互作用が促進され、その結果として転写活性が飛躍的に増加する。KID領域の両端にはグルタミン残基が豊富なQ1およびQ2ドメインがある。これらのドメインも転写活性化に関わる機能を持つと考えられ、例えばQ2ドメインには[[基本転写因子]][[TFIID]]の構成タンパク質の一つ[[TAF4]]が結合する。CREBのC末側には[[塩基性アミノ酸・ロイシンジッパー]]([[bZIP]])ドメインがあり、このドメインを介してCREBは2量体を形成してCRE特異的にDNAと結合する。CREBファミリー遺伝子は進化的によく保存されており、単一細胞である酵母から多細胞生物である植物や動物にいたる生物まで広く存在する。哺乳類においてCREBはほとんどの臓器、そしてそれらを構成する多様な細胞で発現しており、広範な生体機能に関わっている。name=Wen2010/>。神経系においては発生初期の[[神経板]]においてすでにCREBの発現が認められる。成熟した脳においては[[大脳]]、[[小脳]]、[[間脳]]、[[中脳]]などのほぼすべての脳領域でCREBの発現がみられる。これら脳領域において神経細胞および[[グリア細胞]]([[アストロサイト]]、[[オリゴデンドロサイト]])ともにCREBを恒常的に発現している。name=Lonze2002><pubmed>12194863</pubmed></ref>。mRNAは細胞体にて翻訳された後、合成されたCREBタンパク質は速やかに核に移行し、その後は核内に存在する。核内においてCREBは2量体を形成しDNAに結合した状態にあると考えられている。このため[[NF-κB]]や[[エストロゲン受容体]]など他の転写因子にみられるような細胞質-核移行による活性化様式ではなく、リン酸化などのタンパク質[[翻訳後修飾]]がCREBによる転写活性化を制御する主な機構となっている(次項参照)。CREBは様々なタンパク質リン酸化酵素によって[[リン酸化修飾]]を受けることにより、転写活性が制御されている。name=Altarejos2011/>。中でも133番目のセリン残基(Ser133)は転写活性を促進するために最も重要な部位である。name=Lonze2002/><ref><pubmed>12909086</pubmed></ref>。Ser133の主要なリン酸化酵素であるかについては組織や細胞の種類、刺激の種類などの要因によって異なる。CREBのSer133はKID領域内に存在し、そのリン酸化は他のタンパク質との相互作用のスイッチとなる。name=Altarejos2011/>。CREBの脱リン酸化による制御に関しては[[タンパク質脱リン酸化酵素1]]([[PP1]])や[[タンパク質脱リン酸化酵素2A|PP2A]]の関与が示されているが不明な点が多い。CREBは転写因子であるが単独での転写活性化能力は低く、CREB転写活性の大部分はCREBのKID領域やbZIP領域と結合する共活性化因子([[コアクチベーター]])との相互作用によって担われている。CREBと共活性化因子の相互作用は刺激依存的に制御されている。name=Zhang2005><pubmed>15753290</pubmed></ref>。name=Mayr2001/>。CBPは[[ヒストン]][[アセチル化]]活性を持つため、ヒストンとDNAとの相互作用を弱めてCREB結合領域周辺の[[クロマチン]]構造を変化させて転写を促進する。CREB-CBP複合体は[[RNAポリメラーゼII]]複合体との相互作用を介して転写を増強する。[[脊椎動物]]ではCBP遺伝子(CREBBP)のパラローグとして[[p300]]遺伝子(EP300)が存在する。p300はCBPと構造的に類似しており、CREBに対してCBP同様に作用すると考えらえるが、生体におけるCBP/p300パラローグの機能差の有無や生理的意義については不明な点が多い。</pubmed></ref>。哺乳類においてCRTCsは3種([[CRTC1]]、[[CRTC2]]および[[CRTC3]])からなる遺伝子ファミリーを形成しているが、神経系では主にCRTC1およびCRTC2が発現している。基底状態においてCRTCsはリン酸化修飾されており、[[14-3-3タンパク質]]と複合体を形成して細胞質に存在している。ここにcAMPやCa<sup>2+</sup>濃度上昇などの刺激が入ると、[[カルシニューリン]]によってCRTCsは脱リン酸化されて14-3-3から解離し、速やかに核内に移行してCREBと結合する。name=Conkright2003/>、詳細は不明である。CREB-CRTC相互作用はKID領域のSer133リン酸化とは関係なく制御されており、CBP/p300とは独立した刺激依存的なCREB転写活性機構であると考えられている<ref><pubmed>17476304</pubmed></ref><ref><pubmed>15454081</pubmed></ref>。CREBは進化的に[[酵母]]、[[センチュウ]]、[[アメフラシ]]、[[ショウジョウバエ]]から脊椎動物まで保存されている転写因子であり、神経細胞において多くの遺伝子の発現を調節している。CGTCA)に結合し、CREをプロモーター領域にもつ遺伝子の転写を活性化させる<ref><pubmed>2885756</pubmed></ref>。CRE配列がTATAボックス近傍にある遺伝子ではCREBを介した刺激依存的な転写誘導が効率的に引き起こされる。</pubmed></ref>。これらの研究によるとゲノム中には5000以上のCREB結合部位が存在し、多数の遺伝子の発現制御に関わっている可能性が示唆されている。細胞にcAMP刺激を加えると1000以上の遺伝子でmRNA発現が上昇するが、このうちの約半分の遺伝子においてCREB結合部位が存在する。CREB標的遺伝子は刺激や細胞の種類によって大きく異なる。神経活動依存的に発現量が変動する遺伝子群にはCREB標的遺伝子が特に多く含まれていることが報告されている('''表1''')。これらのCREB標的遺伝子は古典的な[[前初期遺伝子]]を数多く含む。name=Kim2010/>、CREの存在する位置によって多様なCREBの転写制御機構が示唆されている。プロモータ領域またはエンハサー領域にCRE配列が存在し、CREBによる転写調節を受けていることが報告されている、あるいは受ける可能性が高い遺伝子([[マウス]]における遺伝子名)の一部を記した。神経系におけるCREBの生理機能は、様々な生物種において様々なCREB機能阻害実験によって解析されている<ref><pubmed>9530494</pubmed></ref>。facilitation)と呼ばれる長期シナプス可塑性が関与しているが、この時、神経細胞に抗CREB抗体やデコイとなるCRE配列を注入すると[[長期促通]]が阻害される<ref><pubmed>2141668</pubmed></ref><ref><pubmed>9428516</pubmed></ref>。[[ショウジョウバエ]]においては、[[ドミナントネガティブ型]]CREBを過剰発現させることによってCREBの機能阻害を引き起こすと、匂いと電気ショックの[[連合学習]]後に短期記憶は獲得できるものの、長期記憶は障害される<ref><pubmed>7923376</pubmed></ref>。同様に、CREB欠損マウスにおける[[恐怖文脈条件づけ|文脈依存的な恐怖条件付け課題]]では短期記憶は形成されるが長期記憶に障害があることが報告されている<ref><pubmed>7923378</pubmed></ref>。[[ラット]]を用いた[[空間学習]]課題の実験では、CREBのアンチセンスオリゴを[[海馬]]に局所注入してCREBの発現を抑制すると、短期記憶は正常に形成されるが、長期記憶には障害が生じる<ref><pubmed>9122258</pubmed></ref>。LTP)は海馬依存的な学習および記憶形成に重要な役割を果たしていると考えられている。LTP)は長期記憶形成との関連が強く示唆されている。name=Barco2002/>。CREBは長期記憶以外にも多様な神経機能において中核的役割を果しており、その機能破綻は様々な疾患の原因となりうる。CREBはCBPあるいはp300を介して転写調節を行うが、CBP/p300の変異はヒトの精神運動発達障害を伴う[[Rubinstein-Taybi症候群]]の原因となることが明らかになっている<ref><pubmed>7630403</pubmed></ref>。</pubmed></ref>。</pubmed></ref>。12486182</pubmed></ref>。逆に、動物実験において[[側坐核]]などの特定の神経核においてCREB活性を強制的に上昇させた場合に鬱様の行動が惹起されることから<ref><pubmed>11549750</pubmed></ref>、正常な脳機能を保つためには適切なレベルのCREB依存的な転写調節が必要であると考えられる。脳科学辞典について免責事項モバイルビュ。