活躍する医師・医療従事者の皆様に書籍・セミナーのご案内をします。開業サポート開業を目指す先生のための支援サイト。開業セミナーへのお申込みや新規の物件検索、いま話題の承継開業へのお問い合わせなどできます。経営サポート医院経営されている先生のための支援サイト。サービスです、簡単な手続きとお得な料金でご利用をいただけます。ご利用料金に応じてポイントも進呈。レジデントチャンピオンシップ研修医としての知識と臨床力をクイズ形式で競い合うレジデントチャンピオンシップの大会サイトです。医師国家試験を1日1問ランダムに出題します。民谷健太郎氏による解説付き。ゼミナール」による解説付き。700」からクイズを出題します。様々な求人情報や豊富な転職支援ノウハウを持つ「日経グループ」の転職エージェント。薬剤師のキャリア転職をご支援します。疫学・診断1.疫学・予後1)死亡数わが国における2011年の肺がん死亡者数は男性5万782人、女性1万9511人、合計7万293人であった。これは総死亡の約6%、悪性新生物死亡の約20%にあたり、部位別がん死亡数の第1位である。50年前と比較すると、肺がん死亡者数は13.5倍になった。胸部単純X線を用いた肺がんの年次検診は、米国での大規模ランダム化比較試験[3]で肺がん死亡率を低下させないことが報告された。pack-years(注)以上の高リスク群では、胸部X線に比較し、20%の死亡率低下が認められた。[注]pack-years:1日の喫煙箱数(1箱=20本)×喫煙年数。喫煙および受動喫煙が明確なリスク因子である。肺がんの発生と死亡率は過去(20-30年前)の喫煙率と強く相関している。わが国でも喫煙率の低下に伴い、肺がんの年齢調整死亡率は1995年をピークに減少傾向にある。表1に非小細胞肺がん外科切除例の病理病期別5年生存割合を示す。切除不能III期非小細胞肺がん患者の放射線治療単独での予後は1年生存割合50%、2年生存割合は15%程度であった。緩和ケア単独のIV期非小細胞肺がん患者の予後は生存期間中央値5-7か月、1年生存割合は10%程度である。小細胞肺がんの無治療での生存期間中央値は、進展型で2-3か月、限局型で3-4か月とされている。浸潤によるホルネル(Horner)症候群などの症状をきたすことがある。して現れる症状もある。statusは治療選択に強く影響するため、丁寧な問診が重要である。鎖骨上窩リンパ節、頸部リンパ節の注意深い触診を行う。鎖骨上窩・頸部リンパ節転移から病理学的確定診断が得られ、気管支鏡などの患者への負担が大きい検査が不要となる場合がある。気道狭窄の有無、合併した他の呼吸器疾患の評価のため、丁寧な聴診を行う。胸部X線撮影、胸部CTが肺がん診断において重要である。1肺結節の大きさと占拠部位、2境界・辺縁の性状、3既存の肺構造との関係、4結節内部の性状、5結節の周囲肺の所見、6造影CTによる縦隔リンパ節の評価、および7過去フィルムとの検討による腫瘍倍加時間の推定等を行う。進行がん患者に対しては、骨シンチグラフィまたはPET、脳造影MRIまたはCT、腹部CTまたはエコーを用いたステージングを行う。EGFR)遺伝子変異がEGFRチロシンキナーゼ阻害剤(EGFR-TKI)の効果予測因子であり、一般診療でも必須の検査である。kinase)遺伝子転座が認められ、陽性患者ではクリゾチニブが治療選択肢となる。肺がんの大部分は組織学的に、1腺癌、2扁平上皮癌、3大細胞癌、4小細胞癌の4大組織型に分類される。NSCLC)とに分類されるが、非小細胞肺がんにおいても組織型により治療効果や有害事象の頻度が異なる薬剤が実地臨床で使用されるようになったこと、上述したEGFR遺伝子変異やALK染色体転座の出現頻度が組織型によって異なることから、より厳密に組織型を特定する必要性が高まっている。WHO分類は2004年に最新版が刊行された[7]。Society(ERS)が共同で分類を改訂している[8]。ED)と定義してTNM分類とともに用いることが多い。現行のTNM分類は2010年から運用が開始された。第7版の前版からの大きな変更点は以下のとおりである。cmより大きいT1bに分ける。cmを超えるものをT3とする。PM2がM1からT4へと再分類される。M1a、遠隔転移はM2aとする。Iの小細胞肺がんに対しては、エビデンスの高い比較試験は存在しないが、外科的切除に化学療法を追加し比較的良好な成績(5年生存割合40-70%)が報告されている。治療法の選択肢のひとつとされている。(1日2回照射の加速過分割照射)が標準治療である。Gy限局型小細胞肺がん(LD-SCLC)を対象としたメタアナリシスで、化学療法単独に対して化学療法に放射線療法を加えることで生存が改善することが示された[9]。化学放射線療法は逐次併用と比べ同時併用でより生存が良好であること[10]、通常照射より加速過分割照射により生存が改善すること[11]が示されてきた。doseでの併用が可能なことから、PE療法が標準化学療法となっている。3サイクルのPE療法を継続する標準治療に対し、3サイクルのイリノテカン+シスプラチン(IP)継続を比較する第III相試験を行ったが、標準治療に対する優越性を示すことはできなかった(JCOG0202)。9.4か月、p=0.002)[12]。わが国ではIP療法は標準治療として確立している。JCOGはIP療法とシスプラチン+アムルビシン(PA)療法とのランダム化試験を行ったが、IP療法の全生存期間が優れており、PA療法の非劣性は証明されなかった[15]。通常最終化学療法から再発まで3か月以上とすることが多い)、初回化学療法と同じレジメンで腫瘍の縮小が得られる可能性が高いことが指摘されている。再発小細胞肺がんに対して、ノギテカン(トポテカン)とシクロホスファミド+ドキソルビシン+ビンクリスチン併用療法が比較され、全生存期間は同等であったが、ノギテカン群でQOLが優れる傾向であった[16]。経口ノギテカンと静注ノギテカンを比較した第III相試験では両群間の全生存期間、QOLに有意差を認めなかった[17]。13.9週、p=0.01)[18]。QOLは良好であったものの、全生存期間には差を認めなかった。イリノテカンについては、第II相試験の結果のみではあるが良好な奏効割合が報告されている[21]。status(PS)3の小細胞肺がん患者を対象に、シスプラチン(3日間分割投与)+エトポシドとカルボプラチン+エトポシド(CE)のランダム化第III相試験(JCOG9702)が行われた[22]。結果は両群で生存、有害事象ともほぼ同等であった。投与法の簡便さからCE療法は標準治療のひとつと考えられている。)が行われたが、肺障害を含め、アムルビシン単剤の毒性が強く、試験は中止となった。臨床病期I期またはII期で外科的切除可能な患者には、肺葉切除と肺門および縦隔リンパ節廓清が推奨される。ついての明確なエビデンスはない。2)IA期(術後補助化学療法)シスプラチンを含む術後補助化学療法の適応はない。cmを超えるT1bについてはテガフール・ウラシルの意義が示唆されている。3)IB期(術後補助化学療法)メタアナリシス[23]では、IB期におけるシスプラチンを含む術後補助化学療法の意義は疑問視されており、その適応には議論のあるところである。わが国における、完全切除された病理病期I期の腺癌患者999人を対象としたテガフール・ウラシルによる術後補助化学療法のサブグループ解析では、術後2年間のテガフール・ウラシル内服により5年生存割合が11%改善した(I期全体では3%の改善、p=0.047)[24]。これらの結果から、完全切除された病理病期IB期患者に対する2年間のテガフール・ウラシル内服は治療の選択肢となる。テガフール・ウラシル内服により、フェニトインの血中濃度上昇、ワルファリンの作用増強が起こるため、併用薬剤には注意が必要である。✚✚✚4)II期、IIIA期(術後補助化学療法)シスプラチンを含む術後補助化学療法により、全生存期間の有意な改善が報告されている[23]。IALTでは、シスプラチンと、エトポシド、ビノレルビン、ビンブラスチン、ビンデシンいずれかの組み合わせにより、5年生存割合が4%改善した[25]。NCI-Canadaを中心として行われたJBR.10は、病理病期IB期とII期を対象として行われ、シスプラチン+ビノレルビンにより5年生存割合が15%改善した[26]。ANITAは、病理病期IB-IIIA期を対象として行われ、シスプラチンとビノレルビンにより5年生存割合が8.6%改善した[27]。これらの結果を含む4584例を対象としたメタアナリシスにより、病理病期II期、IIIA期におけるシスプラチンを含む術後補助化学療法の有用性が示されている(HR=0.89、5年生存割合で5.3%の改善、p=0.004)[23]。食道炎の頻度が増加するものの、有害事象は耐用可である。対照群として、カルボプラチン+パクリタキセル+放射線療法、カルボプラチン+イリノテカン+放射線療法を比較するランダム化第III相試験が行われた[30]。生存期間中央値はそれぞれ20.5か月、22.0か月、19.8か月とカルボプラチンベースの化学療法は非劣性を証明することはできなかった。有害事象のプロファイルが比較的良好であったことから、シスプラチン使用困難な患者に対しては一般診療でも適用可能と考えられる。シスプラチン+ドセタキセル+放射線療法とシスプラチン+ビンデシン+マイトマイシンC+放射線療法を比較するランダム化第III相試験を行った。生存期間中央値はそれぞれ26.8か月、23.7か月で、有意差には至らないもののシスプラチン+ドセタキセル+放射線療法で優れる傾向がみられた(p=0.059)[31]。Oncology(ASTRO)で、放射線療法の線量に関する比較試験の結果が報告された。Gyの高線量で治療された群において全生存期間が有意に劣っていた。Gy)であるものの、依然至適な化学療法は決定していない。0、1)IV期シスプラチンを含む併用化学療法により、全生存期間の延長、QOLの改善が得られる。がん患者においては全生存期間が劣ることがメタアナリシスで示されている[35]。8mEqを追加し、マンニトールを直前に投与することにより短時間補液においても腎毒性はほとんど問題とならなくなった[36]。第二世代5HT3受容体拮抗剤であるパロノセトロン、アプレピタントの登場により悪心・嘔吐は有意に改善した[37]。プラチナ製剤と第三世代抗がん剤と呼ばれるドセタキセル、パクリタキセル、ゲムシタビン、イリノテカン、ビノレルビンのいずれかの2剤併用化学療法が長らくIV期非小細胞肺がんの標準治療であった。Group(ECOG)ではシスプラチン+ゲムシタビン、シスプラチン+ドセタキセル、カルボプラチン+パクリタキセル、シスプラチン+パクリタキセルの4群が比較されたが、いずれの試験でも生存は各レジメンで有意差がみられないことが報告された[38]。ECOGでは耐用性と投与の簡便さからカルボプラチン+パクリタキセルが標準治療として選択された。欧州では上述のメタアナリシスでシスプラチンが優れていたこと、またゲムシタビンを含む治療と含まない治療を比較したメタアナリシスの結果においてゲムシタビンを含む治療で無増悪生存期間が良好であったこともあり、シスプラチン+ゲムシタビンが汎用されるようになった。1年生存割合はそれぞれシスプラチン+イリノテカン群で13.9か月;59.2%、シスプラチン+ゲムシタビン群で14.0か月;59.6%、シスプラチン+ビノレルビン群で11.4か月;48.3%、カルボプラチン+パクリタキセル群で12.3か月;51.0%であったが、非劣性は証明されなかった。統計学的な有意差はないものの、シスプラチン+イリノテカンとシスプラチン+ゲムシタビンはほぼ同等、カルボプラチン+パクリタキセルとシスプラチン+ビノレルビンはほぼ同等で、コントロール群に比べるとやや劣ることが示唆された。9.6か月、p=0.014)[40]。2012年のASCOでシスプラチン+ドセタキセルを対照レジメンとしたシスプラチン+S-1の第III相試験結果が報告され、シスプラチン+S-1の全生存期間に対する非劣性が示された。毒性、QOL評価も良好であり、シスプラチン+S-1は標準レジメンのひとつとなった[41]。ECOGはカルボプラチン+パクリタキセルにベバシズマブの上乗せ効果を検証するランダム化第III相試験(ECOG4599)を行った[42]。がんを対象に試験が行われた。10.3か月、HR=0.79、p=0.003)、カルボプラチン+パクリタキセル+ベバシズマブが新たなECOGの標準治療となった。重篤な有害事象の増加が認められた。committee)の推奨によりサンプル数を842例に増加し、有意差を認めたという試験である。リスク、コストが増加するためベバシズマブの意義については確認試験が必要である。欧州を中心にベバシズマブをシスプラチン+ゲムシタビンに上乗せするAVail試験が行われたが、無増悪生存期間はベバシズマブ併用群で優れていたものの、ECOG4599とは異なり全生存期間には有意差はみられなかった[43]。ベバシズマブは、コスト増加の問題もあり、今後有用な患者群の同定が必要な薬剤である。Scagliottiらは、シスプラチン+ゲムシタビンを対照としたシスプラチン+ペメトレキセドの第III相試験を行い、シスプラチン+ペメトレキセドのシスプラチン+ゲムシタビンに対する非劣性を示した。10.4か月、HR=0.81、p=0.005)[44]。3.7%、p=0.002)が、嘔吐はシスプラチン+ペメトレキセド群で有意に多かった。治療関連死は1.0%と0.7%であった。以上のエビデンスを踏まえて、下記のレジメンが推奨される。EGFR)遺伝子変異アジア9か国共同で行われたIPASS試験では、非・軽喫煙の腺癌患者を対象に、初回治療としてゲフィチニブとカルボプラチン+パクリタキセルが比較された[45]。無増悪生存期間について、ゲフィチニブ群のカルボプラチン+パクリタキセル群に対する非劣性が証明され、優越性についてもゲフィチニブ群で有意に延長していた(HR=0.74、p<0.001)。途中で交差しており、無増悪生存期間のハザード比は一定でないことが示唆された。EGFR遺伝子変異の有無がこの結果に寄与すると考えられた。6.3か月、HR=0.48、p<0.001)。EGFR遺伝子変異を有しない患者ではゲフィチニブの奏効はわずか1.1%であり、無増悪生存期間もゲフィチニブ群で大きく劣っていた(HR=2.85、p<0.001)。IPASS試験では、EGFR遺伝子変異検索には高感度なScorpion-ARMS法が使用されており、このような高感度法によりEGFR遺伝子変異陰性と判断された腺癌患者については、ゲフィチニブやエルロチニブの効果は期待できないと考えられる。EGFR遺伝子変異陽性例に対する初回治療としてのゲフィチニブ、エルロチニブの無増悪生存期間の優越性は以下に記載する4試験でも追認されている。5.4か月(HR=0.41、p<0.001)でゲフィチニブが有意に優れていた[46]。6.3か月(HR=0.489、p<0.0001)と、ゲフィチニブが有意に優れていた[47]。4.6か月(HR=0.16、p<0.0001)とエルロチニブが有意に優れていた[48]。5.2か月(HR=0.37、p<0.0001)と有意にエルロチニブで優れていた[49]。これら4試験およびIPASS試験について、全生存期間では、ゲフィチニブあるいはエルロチニブと、プラチナを含む化学療法との間に有意な差は報告されていない。QOLについてはゲフィチニブで優れていたことが報告されている。がんに対してはEGFRチロシンキナーゼ阻害剤(TKI)が推奨される治療選択肢のひとつとなった。がんであっても薬剤性肺障害が2-3%程度と報告されており、使用にあたっては注意を要する。status不良な場合でも選択肢となるが、間質性肺炎のリスクが増加することが示されており、さらに慎重な投与が必要である。therapy)維持療法とは、初回化学療法で安定(SD)以上の効果があった患者に標準的な治療期間以降も引き続き化学療法を行うことで、増悪までの期間を延長し、予後の改善を目的とする治療法である。maintenanceに分けられる。maintenanceの臨床試験の結果を表に示す(表2)。ペメトレキセド群で13.4か月、プラセボ群で10.6か月(HR=0.79、p=0.002)といずれもペメトレキセド群で有意に良好であった。組織型によるサブグループ解析では、扁平上皮癌ではほとんど差を認めず、非扁平上皮癌においてより高い有用性が認められた。プラセボ群の増悪後に維持治療薬であるペメトレキセドが18%しか投与されておらず、二次治療としての効果をみている可能性があると指摘され、標準治療とはなっていないのが現状である。アジア人、非アジア人別の解析では、非アジア人では有意な差を認めたものの、アジア人ではその差は明らかではなかった[55]。がん患者1022人を対象に行われた。mg/m2を3週間毎に4回投与した。mg/m2+BSC群(359人)とプラセボ+BSC群(180人)に2:1に割り付け、PDとなるまで3週毎に1回投与を継続した。0.49-0.79、p=0.00006)と、ペメトレキセドを継続投与した維持療法に対する無増悪生存期間の延長が示された[53]。副次評価項目では、EQ-5Dを用いて評価したQOL評価に両群間の差はなかった。ランダム化後の全生存期間中央値はペメトレキセド群13.9か月、プラセボ群11.0か月とペメトレキセド群で約3か月延長した[54]。maintenanceの意義は確認できなかった。現時点では、維持療法は標準治療とはいえず、選択肢のひとつとの位置づけである。kinase(ALK)融合遺伝子陽性の非小細胞肺がんに対する治療薬としてクリゾチニブ(crizotinib[XALKORI®])を承認した。日本では2012年3月に承認された。ALKはインスリン受容体スーパーファミリーに属する受容体型チロシンキナーゼである。4(EML4)遺伝子とALK遺伝子の融合変異体が2007年非小細胞肺がんにおいて発見された[56]。EML4-ALK融合遺伝子の頻度は非小細胞肺がんの約5%(2-7%)で、ほとんどが腺癌であり、EGFRやKRAS遺伝子変異とは排他的であるといわれている。)の受容体チロシンキナーゼを阻害するマルチターゲット阻害剤である。8.2-14.7か月)、病勢制御率は8週時点で79%、16週時点で67%であった。4の有害事象は、ALT上昇と肺臓炎でそれぞれ1人にみられた。)は74人(62%)にみられている。1005)の抗腫瘍効果は、奏効割合51%、病勢制御割合は6週時点で85%、12週時点で73.7%であった。対するEGFR-TKIとほぼ同様と考えられる。わが国では間質性肺炎の報告もあり、EGFR-TKI同様の注意が必要である。0、1の患者と比べ化学療法による有害事象がより重篤となる可能性があり、また生存期間はより短いことが報告されており、個々の患者における適応を慎重に判断する。mg/m2併用療法が検討され、耐容可能であったものの、生存期間中央値はそれぞれ6.2か月、6.9か月であった[59]。併用療法が不適切と考えられる患者には、第三世代抗がん剤単剤による治療も検討される(後述の「高齢者」の項を参照)。2012年ASCOではペメトレキセド単剤とカルボプラチン+ペメトレキセドとのランダム化試験結果が報告され、カルボプラチン+ペメトレキセドの優越性が示された。個々の患者におけるPS不良の理由を明らかにして適応を考慮することが必要である。careと比べ有意に生存が改善することが報告された[60]。その後ビノレルビン単剤、ゲムシタビン単剤とビノレルビン+ゲムシタビン併用療法を比較した第III相試験(MILES)では、併用療法の単剤治療に対する生存の改善は示されず、高齢者では単剤治療が標準治療とされた[61]。9.9か月、p=0.138)[62]。パクリタキセル群が有意に予後良好であった。シスプラチン+ドセタキセルとの比較試験では併用群の優越性を示すことはできなかった。わが国ではドセタキセル単剤が標準治療と考えられている。以上のエビデンスより、下記のレジメンが推奨される。4.6か月、p=0.047)[63]。373例を対象としたドセタキセルとビノレルビンあるいはイホスファミドいずれかを比較した第III相試験(TAX320)では、全生存には有意差はなかったもののドセタキセルで1年生存割合が良好であり、また無増悪生存期間はドセタキセル群で有意に優れていた[64]。これらの結果からドセタキセルは再発非小細胞肺がんにおける標準治療として確立された。mg/m2(3週毎に投与)で使用される。エルロチニブはBR21試験で扁平上皮癌に対する生存期間改善が示されており[66]、EGFR遺伝子変異にかかわりなく扁平上皮癌には選択肢となる。✚✚✚6.早期緩和ケアTemelらは転移を有する非小細胞肺がん患者を対象に、化学療法を中心とし必要に応じて緩和ケアを行う標準治療群と、早期から緩和ケアと化学療法を統合した早期緩和ケア群とのランダム化試験を行い、早期緩和ケア群でQOLが良好であることを示した[67]。早期緩和ケア群ではうつの頻度が少なく、終末期ケアの質も高いこと、また全生存期間も有意に改善していることが示された。早期緩和ケア群では、症状緩和とともに患者の病状理解の促進、意思決定の支援を行っていた。ともにチーム医療、医療連携の重要性が高いレベルのエビデンスで示された。日常診療においては、病状やその後に起こりうる事象、治療の真の意義に関する患者・家族の理解度を高め、意思決定を支援すること、終末期ケアについてもなるべく早い時期に話し合っておくことが必要である。月間1日経メディクイズ●心電図91歳女性。低気圧で悪化する頭痛にはあの漢方が効く5医師のためのDailyイングリッシュ【動画】数日は激しい運動は避けて下さい。Reserved.こちらは会員限定サービスです。記事閲覧、MReach(Web講演会、eディテール)、調査・アンケート、連載フォロー機能、マイジャンル機能、マイページ機能、ポイントプログラムなどこちらは会員限定サービスです。記事閲覧、MReach(Web講演会、eディテール)、調査・アンケート、連載フォロー機能、マイジャンル機能、マイページ機能、ポイントプログラムなど。