Japanese)本発明は、より安全性の高い高脂血症の治療方法、および高脂血症の治療薬を提供する。具体的には、本発明は、新規の高脂血症治療剤のスクリーニング方法を提供する。詳細には、ガングリオシド、特にGM3の産生もしくは機能を阻害すること、またはGM3合成酵素の活性もしくは発現を阻害することにより血中脂質レベル低下作用を奏する物質のスクリーニング方法を提供する。本発明はまた、ガングリオシド、特にGM3の産生などを特異的に阻害する、高脂血症の治療に有効な医薬組成物などを提供する。Japanese)心筋梗塞、脳梗塞などの動脈硬化に関する循環器疾患が年々増加しており、成人の主な死亡原因の1つとなっている。動脈硬化を引き起こす原因としては様々なものがあるが、高脂血症(高コレステロール血症、高トリグリセリド血症など)が最も重要な原因の1つとされている。この高コレステロール血症の治療には、HMG-CoA還元酵素阻害剤(特にスタチン系薬剤)、陰イオン交換樹脂製剤などの薬剤が用いられている。これらの薬剤はコレステロールの生合成以外にユビキノンやドリコール、ヘムAのような生体の機能維持に必要な成分の生合成も阻害するため、これに起因する副作用が懸念されている。GSL)の重要性が明らかになってきている。GSLはセラミドを基本骨格として種々の糖鎖が付加された分子群であり、血液中あるいはすべての細胞の細胞膜に存在している。体内においてGSLはセミラドを起点として一連の酵素反応によって生合成される(図1)。SAT-I)によってラクトシルセラミド(LacCer)から合成されるGM3を起点としている(図1)。(AMP-DNM)などが挙げられる。vitroおよび肥満モデル動物でインスリン抵抗性を改善すること、脂肪肝改善効果を有すること、さらには血清中のトリグリセリド、遊離脂肪酸(およびコレステロールを低下させて肝臓から胆汁中へのコレステロールなどの排泄を促進すること(すなわちコレステロール逆転送系の活性化)などが報告され(非特許文献2~7)、臨床応用を目指した開発が進行中である。グルコシルセラミド合成酵素のノックアウトマウスが胎生致死であったことが報告されているので(非特許文献8)、この酵素の阻害剤の潜在的な副作用も懸念される。GM3合成酵素のノックアウトマウスの寿命は野生型と同等であることから(非特許文献9)、GM3合成酵素の阻害によって起こる副作用は少ないと期待される。インスリン責任臓器(筋肉、肝臓および脂肪組織)に発現するGSLは、グルコシルセラミド(GlcCer)、ラクトシルセラミド(LacCer)、ガングリオシドGM3およびGM2のように多種多様である。YamashitaらはGM3合成酵素(SAT-I)の遺伝子欠損マウスを作製し、このマウスにおいて、図1に示す通常発現しているa-およびb-シリーズのガングリオシドが発現していないこと、ならびに高脂肪食負荷によるインスリン抵抗性の発症を野生型マウスと比較したところ、SAT-I欠損マウスではインスリン抵抗性が軽減していることを報告した(非特許文献9)。Japanese)本発明は、新規の高脂血症治療剤のスクリーニング方法を提供する。詳細には、ガングリオシド、特にGM3の産生もしくは機能を阻害すること、またはGM3合成酵素の活性もしくは発現を阻害することにより血中脂質レベル低下作用を奏する物質のスクリーニング方法を提供する。本発明はまた、ガングリオシド、特にGM3の産生などを特異的に阻害する、高脂血症の治療に有効な医薬組成物などを提供する。非ヒト動物の血中脂質レベルを測定する工程を含む、スクリーニング方法。非ヒト動物の血中脂質レベルを測定する工程を含む、スクリーニング方法。マクロファージからなる群より選択される、請求項2に記載の方法。前記GM3合成酵素を発現する細胞が、遺伝子組み換えにより作製された形質転換細胞である、請求項2に記載の方法。【請求項5】さらに、血中コレステロールレベルおよび/またはトリグリセリドレベルを低下させる被験物質を選択する工程を含む、請求項1~4のいずれか1項に記載のスクリーニング方法。前記非ヒト動物が通常よりも高い血中脂質レベルを有する、請求項1~5のいずれか1項に記載の方法。前記非ヒト動物がマウスである、請求項1~6のいずれか1項に記載の方法。