【課題】抗ウイルス活性を有する新規の化合物および組成物であり、また哺乳動物におけるウイルス感染の治療的または予防的な処置のための方法を提供する。【解決手段】第1の局面では、式で表される置換アシルグアニジン化合物、およびその薬学的に許容される塩。式中、R1はフェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル等を表す。第2の局面では第1の局面の化合物、および任意で1種類もしくは複数の薬学的に許容される担体または誘導体を含む薬学的組成物。第3の局面では、ウイルスに感染したか、またはウイルスに曝露された細胞に第1の局面の化合物を接触させる段階を含む、ウイルスの成長および/または複製を低下させるか、遅延させるか、もしくは阻害する方法。本発明は、抗ウイルス活性を有する新規の化合物および組成物に関する。現在、ウイルス感染に対して、特に、高い罹患率および死亡率と関連しかつかなり大きな集団に影響を及ぼすウイルス感染に対して有効な、新しい治療法の開発が著しく必要とされている。現在利用可能な治療は、感染患者の大半に不適切であるか、または有効ではない。多数のウイルスが、数多くのヒト病原体プールに寄与している。これらの例には、レンチウイルス科およびフラビウイルス科のウイルス、例えばHIV、C型肝炎ウイルス(HCV)、デングウイルスなどが含まれる。【0004】ウイルス感染の治療および予防の予測を改善するために、ならびに進行中のウイルス進化に対処するためには、ウイルスのライフサイクルのさまざまな局面を阻害可能な分子の同定が未だ必要である。このような化合物のいくつかはPCT/AU2004/000866(特許文献1)に開示されている。それでも抗ウイルス活性を有する他の新規の組成物および薬剤は必要である。本発明の目的の1つは、従来技術の短所の少なくとも1つを克服もしくは改善すること、または有用な代替物を提供することである。発明者らは驚くべきことに、置換アシルグアニジンに分類される一部の化合物が、多様なウイルスの科のウイルスに対して抗ウイルス活性を有することを見出した。このような化合物のいくつかは、全体が参照により本明細書に組み入れられるPCT/AU2004/000866で論じられている。本発明は、置換アシルグアニジンに分類される特定の新規抗ウイルス化合物に関する。ハロゲン、アルキル、ハロ、またはポリハロアルキルであり;Qは独立に、水素、アルコキシ、特にメトキシ、アルキル、特にメチル、シクロアルキル、チエニル、フリル、ピラゾリル、置換ピラゾリル、ピリジル、置換ピリジル、フェニル、置換フェニル、ハロ、特にクロロもしくはブロモ、複素環(「het」)であるか、またはQは独立に、から選択され、式中R2は、直鎖または分岐鎖のアルキル、であり、式中R3は、であり、かつXは、水素またはアルコキシである。任意の化合物が、過去にPCT/AU2004/000866に抗ウイルス剤として記載されている限りにおいて、それらは本発明から除外される。好ましくは、本発明の化合物は、以下を含む:(3-ベンゾイル)シンナモイルグアニジン、5-メチル-2-ナフトイルグアニジン、3(インダン-4-イル)-プロペノイルグアニジン、5-ブロモ-6-メトキシ-2-ナフトイルグアニジン、5-チオフェン-3-イル-2-ナフトイルグアニジン、5-(1-メチルピラゾール-4-イル)2-ナフトイルグアニジン、2,3-メチレンジオキシシンナモイルグアニジン、(1-メトキシ-2-ナフトイル)グアニジン、(3-メトキシ-2-ナフトイル)グアニジン、(5-ブロモ-2-ナフトイル)グアニジン、(1,4-ジメトキシ-2-ナフトイル)グアニジン、(6-(3-チエニル)-2-ナフトイル)グアニジン、(6-メチル-2-ナフトイル)グアニジン、(5-フェニル-2-ナフトイル)グアニジン、(5-(チエン-2-イル)-2-ナフトイル)グアニジン、(5-(1,3,5-トリメチルピラゾール-4-イル)-2-ナフトイル)グアニジン、(5-(1-イソブチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-ナフトイル)グアニジン、(5-(3-フリル)-2-ナフトイル)グアニジン、(5-シクロプロピル-2-ナフトイル)グアニジン、(5-クロロ-2-ナフトイル)グアニジン、(6-(1-メチルピラゾール-4-イル)-2-ナフトイル)グアニジニウムアセテート、(5-(2,6-ジメトキシピリジン-3-イル)-2-ナフトイル)グアニジン、(5-(2-クロロフェニル)-2-ナフトイル)グアニジン、(5-(4-(アセチルアミノ)フェニル)-2-ナフトイル)グアニジン、(5-(3-(アセチルアミノ)フェニル)-2-ナフトイル)グアニジン、(5-(4-((メチルスルホニル)アミノ)フェニル)-2-ナフトイル)グアニジン、および薬学的に許容されるこれらの塩。式Iの化合物のグアニジル部分のアミン基またはイミン基は、このような化合物の提供に使用される任意の従来の状態で存在し得る。無機塩、またはこれらの組み合わせとして存在し得る。好ましくは、本発明の化合物は抗ウイルス活性を有し、ならびにウイルスの成長および/または複製を低下させること、遅延させること、もしくは阻害することが可能である。本発明の化合物が活性を示す好ましいウイルスの例は、レンチウイルス科およびフラビウイルス科のウイルスである。好ましくは、ウイルスは、C型肝炎ウイルス(HCV)、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)、またはデングウイルスである。好ましくは、ウイルスは、HCV、HIV-1、およびHIV-2である。第2の局面では、本発明は、第1の局面の化合物、および任意で1種類もしくは複数の薬学的に許容される担体または誘導体を含む薬学的組成物を提供する。活性化合物は、任意の適切な塩の状態、付加物の状態、無水状態もしくは溶媒和状態で存在し得る。【0017】1つの態様では、本発明の組成物はさらに、抗ウイルス活性を有する1種類もしくは複数の既知の化合物または分子を含む。(NRTI)、ネビラピン、デラビルジン、およびエファビレンツなどの非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤(NNRTI)、サキナビル、リトナビル、インジナビル、ネルフィナビル、アンプレナビルなどのプロテアーゼ阻害剤、ならびに他の既知の抗ウイルス性の化合物および調製物からなる群より選択され得る。第3の局面では、ウイルスに感染したか、またはウイルスに曝露された細胞に第1の局面の化合物を接触させる段階を含む、ウイルスの成長および/または複製を低下させるか、遅延させるか、もしくは阻害する方法が提供される。第4の局面では、第1の局面の化合物を細胞に接触させる段階を含む、ウイルスに曝露された細胞の感染を防ぐ方法が提供される。本発明の第5の局面では、第1の局面の化合物の対象への投与を含む、ウイルスに曝露または感染した対象の治療的または予防的な処置のための方法が提供される。好ましくは、ウイルスは、レンチウイルス科およびフラビウイルス科に由来する。好ましくは、ウイルスは、C型肝炎ウイルス(HCV)、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)、またはデングウイルスである。好ましくは、ウイルスは、HCV、HIV-1、およびHIV-2である。(例えば、ヒツジ、ウシ、ウマ、ロバ、ブタ)、愛玩動物(例えば、イヌ、ネコ)、実験動物(例えば、マウス、ウサギ、ラット、モルモット、ハムスター)、または捕獲された野生動物(例えば、キツネ、シカ)などの哺乳動物である。好ましくは、対象は霊長類である。好ましくは、対象はヒトである。好ましくは、薬学的組成物はさらに、1種類もしくは複数の既知の抗ウイルス性の化合物または分子を含み得る。(NRTI)、ネビラピン、デラビルジン、およびエファビレンツなどの非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤(NNRTI)、サキナビル、リトナビル、インジナビル、ネルフィナビル、アンプレナビルなどのプロテアーゼ阻害剤、ならびに他の既知の抗ウイルス性の化合物および調製物からなる群より選択され得る。本明細書において、名前が挙げられた化合物と構造式との間に何らかの不一致がある場合は、構造式を優先する。to)」という意味に解釈されるべきである。【図1−1】初代ヒトマクロファージにおけるBIT化合物によるHIV-1Ba-Lの阻害および細胞毒性。「%VC」用量反応曲線は、対照(化合物なし)と比較時の、(濃度を低下させていった)化合物を含むウェル中のウイルスレベルの(3個のウェルの)平均から計算された「対照ウイルスの成長に対するパーセンテージ」の数値を意味する。ELISAで決定し、および化合物を含まない対照培養ウェル中に検出されたウイルスのp24レベルを元に、対照の値に対するパーセンテージに変換した。「%生存率」曲線は、細胞生存率の尺度として、MTTアッセイ法で得られたOD560nmのデータから計算した。OD値(3個のウェルの平均)を、対照(化合物を含まない)に対するパーセンテージに変換した。50%レベルを示す水平方向のラインから、IC50値およびTC50値を推定することができる。【図1−2】図1−1の続きを示す図である。【図1−3】図1−2の続きを示す図である。広範囲の濃度における細胞毒性に関して検討した。【図2−2】図2−1の続きを示す図である。【図2−3】図2−2の続きを示す図である。本発明は部分的には、一部の置換アシルグアニジンが、レンチウイルス科およびフラビウイルス科のウイルスを含む多様なウイルスに対して抗ウイルス活性を有するという驚くべき観察に基づく。ハロゲン、アルキル、ハロ、またはポリハロアルキルであり;Qは独立に、水素、アルコキシ、特にメトキシ、アルキル、特にメチル、シクロアルキル、チエニル、フリル、ピラゾリル、置換ピラゾリル、ピリジル、置換ピリジル、フェニル、置換フェニル、ハロ、特にクロロもしくはブロモ、複素環(「het」)であるか、またはQは独立に、から選択され、式中R2は、直鎖または分岐鎖のアルキル、であり、式中R3は、であり、かつXは、水素またはアルコキシである。任意の化合物が、過去にPCT/AU2004/000866に抗ウイルス剤として記載されている限りにおいて、それらは本発明から除外される。有用な化合物は、以下から選択され得る:以下の構造を含む(3-ベンゾイル)シンナモイルグアニジン以下の構造を含む2,3-メチレンジオキシシンナモイルグアニジン以下の構造を含む5-メチル-2-ナフトイルグアニジン以下の構造を含む3(インダン-4-イル)-プロペノイルグアニジン以下の構造を含む5-ブロモ-6-メトキシ-2-ナフトイルグアニジン以下の構造を含む5-チオフェン-3-イル-2-ナフトイルグアニジン以下の構造を含む5-(1-メチルピラゾール-4-イル)2-ナフトイルグアニジン以下の構造を含む(1-メトキシ-2-ナフトイル)グアニジン以下の構造を含む(3-メトキシ-2-ナフトイル)グアニジン以下の構造を含む(5-ブロモ-2-ナフトイル)グアニジン以下の構造を含む(1,4-ジメトキシ-2-ナフトイル)グアニジン以下の構造を含む(6-(3-チエニル)-2-ナフトイル)グアニジン以下の構造を含む(6-メチル-2-ナフトイル)グアニジン以下の構造を含む(5-フェニル-2-ナフトイル)グアニジン以下の構造を含む(5-(チエン-2-イル)-2-ナフトイル)グアニジン以下の構造を含む(5-(1,3,5-トリメチルピラゾール-4-イル)-2-ナフトイル)グアニジン以下の構造を含む(5-(1-イソブチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-ナフトイル)グアニジン以下の構造を含む(5-(3-フリル)-2-ナフトイル)グアニジン(5-シクロプロピル-2-ナフトイル)グアニジン(5-クロロ-2-ナフトイル)グアニジン(6-(1-メチルピラゾール-4-イル)-2-ナフトイル)グアニジニウムアセテート(5-(2,6-ジメトキシピリジン-3-イル)-2-ナフトイル)グアニジン(5-(2-クロロフェニル)-2-ナフトイル)グアニジン(5-(4-(アセチルアミノ)フェニル)-2-ナフトイル)グアニジン(5-(3-(アセチルアミノ)フェニル)-2-ナフトイル)グアニジン(5-(4-((メチルスルホニル)アミノ)フェニル)-2-ナフトイル)グアニジンおよび、薬学的に許容される、これらの塩。式Iの化合物のグアニジル部分のアミン基またはイミン基は、これらの化合物の提供に使用される任意の従来の形状で存在し得る。無機塩、またはこれらの組み合わせとして存在し得る。抗ウイルス活性に関する本発明の化合物のスクリーニング用に開発された方法は、全体が参照により本明細書に組み入れられるPCT/AU2004/000866に詳細に記載されている。「HIV」、「HCV」、および「デングウイルス」などへの言及は、相同体および変異体を含む、任意のHIV株、HCV株、またはデングウイルス株への言及と理解されるべきである。【0033】ウイルスの「機能活性」への言及は、ウイルスが行うまたはウイルスが関与する、任意の1つまたは複数の機能への言及と理解されるべきである。「ウイルスの複製」への言及は、ビリオンの集合または放出の阻害などの、ウイルスのライフサイクルの任意の1つもしくは複数の段階または局面を含むと理解されるべきである。したがって本発明の方法は、ウイルスのライフサイクルの任意の1つまたは複数の局面または段階の仲介に至る段階のカスケードの誘導を介するウイルスの複製の仲介を含む。【0035】ウイルスに感染した「細胞」への言及は、ウイルスに感染した任意の細胞、原核細胞または真核細胞を意味すると理解されるべきである。これは例えば、不死または初代の細胞系列、細菌の培養物、およびインサイチューの細胞を含む。本発明の化合物は、薬学的に許容される担体および/または賦形剤を含む組成物または製剤の状態で投与可能であると当業者には理解されるであろう。本発明の薬学的組成物はさらに、1種類もしくは複数の既知の抗ウイルス性の化合物または分子を含み得る。(NRTI)、ネビラピン、デラビルジン、およびエファビレンツなどの非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤(NNRTI)、サキナビル、リトナビル、インジナビル、ネルフィナビル、アンプレナビルなどのプロテアーゼ阻害剤、ならびに他の既知の抗ウイルス性の化合物および調製物からなる群より選択される。(例えば、ヒツジ、ウシ、ウマ、ロバ、ブタ)、愛玩動物(例えば、イヌ、ネコ)、実験動物(例えば、マウス、ウサギ、ラット、モルモット、ハムスター)、または捕獲された野生動物(例えば、キツネ、シカ)などの哺乳動物である。好ましくは、対象はヒトである。好ましくは、対象はヒトである。本発明の方法は、例えばHIV、HCV、デング、および他のウイルス感染などのウイルス感染の治療および予防に有用である。抗ウイルス活性は、HIVの複製を妨げることでAIDSの発症を防ぐために、HIV感染が既知である対象において影響を受ける場合がある。本発明の方法を、血清ウイルス量を減らすか、もしくはウイルス感染症状を緩和するために使用することができる。この考え方は、任意のウイルス感染についてあてはまる。本発明の方法は特に、罹患細胞におけるウイルスリザーバーの確立を防ぐためにウイルス感染の初期段階において、またはウイルスの潜在的な供給源への曝露の直前にもしくは曝露後の期間に適用される予防的処置としてのいずれかで有用であり得る。本明細書における、「治療的」および「予防的」への言及は、きわめて広い文脈で捉えられる。「治療的」という用語は、哺乳動物が完全に回復するまで治療されたことを必ずしも意味しない。同様に、「予防的」とは、対象が最終的に疾患条件に罹患しなくなることを必ずしも意味しない。したがって、治療および予防には、特定の条件の症状の改善、または、特定の条件が発症するリスクの防止、もしくは低下が含まれる。「予防」という用語は、特定の条件の発症の重症度を低下させることと見なされ得る。治療はまた、既存の状態の重症度、または急性発作の発生率も低下させる。本発明の方法では、複数の化合物もしくは組成物を、既知の抗ウイルス性の化合物または分子などの1種類もしくは複数の他の化合物と同時に投与することができる。「同時に投与される」とは、同じ製剤中でのもしくは2種類の異なる製剤での同じもしくは異なる経路を介する同時投与か、または、同じもしくは異なる経路による連続投与を意味する。数日の時間差があることを意味する。対象となる抗ウイルス化合物は任意の順序で投与可能である。パッチ、およびインプラントを含むが、これらに限定されない。静脈内経路が特に好ましい。注射による使用に適した組成物は、無菌注射溶液の即時調製用の無菌水溶液(水溶性の場合)および無菌粉末を含む。担体は、例えば水、エタノール、ポリオール(例えばグリセロール、プロピレングリコール、および液体ポリエチレングリコールなど)、これらの適切な混合物、および植物油を含む溶媒または分散媒であってよい。微生物の作用の予防は、さまざまな抗菌剤および抗真菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールなどによって実現可能である。多くの場合、等張剤、例えば糖または塩化ナトリウムを含めることが好ましい。注射用組成物の持続的な吸収は、薬剤吸収を遅らせる組成物、例えばモノステアリン酸アルミニウムやゼラチンを使用することで実現可能である。無菌注射溶液は、適切な溶媒中に必要量の活性化合物を、必要に応じて上記の他のさまざまな成分と混合後に、例えば濾過滅菌、または他の適切な手段による殺菌を行うことで調製される。分散剤も想定され、さまざまな滅菌済みの活性成分を、基礎となる分散媒、および上記の必要な他の成分を含む滅菌済みの溶媒中に混合することで調製可能である。無菌注射溶液の調製用の無菌粉末の場合、好ましい調製法は、活性成分に加えて、滅菌濾過済みの溶液に由来する任意の追加的な所望の内容物の粉末が得られる真空乾燥法および凍結乾燥法を含む。活性成分が適切に保護されている場合、これは、例えば不活性な希釈剤とともに、または同化され得る食用の担体とともに経口投与可能であり、硬シェルまたは軟シェルのゼラチンのカプセルに包装可能であり、あるいは錠剤中に圧縮可能である。経口治療時の投与の場合、活性化合物を賦形剤と混合して、消化可能な錠剤、トローチ、カプセル、エリキシル、懸濁液、シロップ、ウエハースなどの形状で使用することができる。このような組成物および調製物は、重量比で少なくとも0.01%、より好ましくは重量比で0.1%、さらにより好ましくは重量比で1%の活性化合物を含むべきである。組成物および調製物のパーセンテージが変動することは言うまでもなく、および簡便には、重量単位で約1〜約99%、より好ましくは約2〜約90%、さらにより好ましくは約5〜約80%であり得る。このような治療的に有用な組成物中の活性化合物の量は、適切な用量が得られるような量である。mgの活性化合物を含むように調製される。カプセルの場合、上記の材料に加えて、液体の担体を含めることができる。他のさまざまな材料がコーティング剤として、または単位投与剤形の物理的形状を修飾するために存在し得る。錠剤、丸剤、またはカプセル剤を、シェラック、糖、またはこれらの両方で被覆することができる。してショ糖、保存剤としてメチルパラベンおよびプロピルパラベン、色素、ならびにチェリー香料またはオレンジ香料などの香料を含めることができる。任意の単位投与剤形の調製に使用される任意の材料は、使用される量において薬学的に純粋であり、かつ実質的に非毒性であるべきである。本発明は、クリーム、ローション、およびゲルなどの局所投与に適した形状にも拡張される。このような形状では、表面障壁への浸透を可能とするために、抗凝固性ペプチドの修飾が必要な場合がある。Pennsylvaniaなどの教科書から容易に入手することができる。薬学的に許容される担体および/または希釈剤は、任意の、および全ての溶媒、分散媒、コーティング剤、抗菌剤および抗真菌剤、等張剤および吸収遅延剤などを含む。このような溶媒および薬剤を、薬学的に活性のある物質に使用することは当技術分野で周知である。任意の従来の溶媒または薬剤は、活性成分と不適合な場合を除いて、治療用組成物においてその使用が想定される。補助的な活性成分を組成物中に混合することもできる。非経口的な組成物を、投与を容易にして投与量を均一にするために、単位投与剤形に製剤化することが特に有益である。本明細書で用いられる単位投与剤形は、治療される哺乳動物対象に対する単位投与量として適した物理的に明確な単位を意味し:各単位は、必要な薬学的担体と関連して所望の治療効果を生じるように計算された所定量の活性材料を含む。本発明の新規の単位投与剤形の仕様は、(a)活性材料固有の特徴および達成されるべき特定の治療効果、ならびに(b)化合の技術分野における固有の制限によって決定され、およびこれらに直接依存する。本発明で想定される有効量は、レシピエントの条件の重症度ならびに健康および年齢に依存して変動する。mg/kg体重を含む。(例えば、ヒツジ、ウシ、ウマ、ロバ、ブタ)、愛玩動物(例えば、イヌ、ネコ)、実験動物(例えば、マウス、ウサギ、ラット、モルモット、ハムスター)、捕獲された野生動物(例えば、キツネ、シカ)などがあるが、これらに限定されない哺乳動物である。好ましくは、対象はヒトまたは霊長類である。好ましくは、対象はヒトである。以下で、本発明の化合物の合成プロトコル、ウイルス阻害、および他の抗ウイルス特性に関する特異的ではあるが非制限的な例に関して、本発明をさらに詳細に説明する。抗ウイルス活性を有する化合物の合成およびスクリーニングは、本明細書に記載されているか、または、全体が参照により本明細書に組み入れられるPCT/AU2004/000866においてより詳細に記載されている、さまざまな方法で達成可能である。【0056】しかしながら、特定の手順、化合物、および方法の詳細な説明は、本発明を例示する目的でのみ含まれることが理解されるべきである。いかなる場合においても、上述した本発明の広範囲の記載を制限すると理解されるべきではない。本発明の全ての化合物の抗ウイルス活性は、本明細書に記載されたか、または全体が参照により本明細書に組み入れられるPCT/AU2004/000866に詳細に記載された方法で確認可能であり、かつ確認済みである。本明細書に記載されているか、参考文献に記載されているか、または当業者に既知である本発明の化合物の合成法(一般的な方法と特異的な方法の両方)で、本発明の全ての化合物を調製することができる。【0058】より具体的にはアシルグアニジンは、グアニジン(一般に、インサイチューでその塩酸塩から生成されたもの)を、カルボン酸の適切に活性化された誘導体と反応させる段階を含むさまざまな方法で合成可能である。米国特許第5,883,133号に例示されている、カルボニルジイミダゾールによるインサイチューにおける活性化を介するカルボン酸からの合成。本明細書に記載されたアシルグアニジンの調製に必要なカルボン酸前駆体を多種多様な方法で得た。多数の置換ケイ皮酸が市販されている。156、および同文献に引用された参考文献に記載された、マロン酸と芳香族アルデヒドおよび基剤の反応(Doebner縮合)。210、および同文献に引用された参考文献に記載された、無水酢酸と芳香族アルデヒドおよび基剤の反応(Perkin反応)。345、および同文献で引用された参考文献に記載された、パラジウム触媒を使用する、アクリル酸および、この単純なエステルと芳香族ハライドまたは芳香族トリフラート(triflate)の反応(Heck反応)。73、および同文献で引用された参考文献に記載された、トリアルキルホスホノ酢酸と芳香族アルデヒドおよび基剤の反応(Homer-Emmons反応)。【0060】いくつかの単純なハロ、ヒドロキシ、およびアルコキシ置換ナフトエ酸は市販されているか、または当技術分野で周知であり、ならびに置換ナフトイルグアニジンの出発材料を提供となる。【0061】アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、および複素環基と置換されるナフトエ酸は、ハロナフトエ酸を適切な有機金属試薬と、遷移金属触媒を使用して反応させることで調製できることが多い。2457、および同文献に引用された参考文献に記載)として当技術分野で周知の、ブロモナフトエ酸と、適切に置換されたボロン酸(またはボロン酸エステル)間における、パラジウム触媒による炭素-炭素結合形成反応である。この反応は応用性が広く、および必要なカルボン酸基を導入するか、またはアンマスキングするために、後に詳述するさまざまな置換ハロナフタレンに使用可能である。eq)を緩やかに添加した。結果として得られた混合物を0°Cでさらに5分間、攪拌後に室温に戻し、および開始時のフェノールが消費されることがTLC解析で確認されるまで攪拌した。次に混合物を水に注ぎ、および酢酸エチルで抽出した(×3)。M塩酸水溶液、水、および鹹水で連続的に洗浄した後に乾燥し(MgSO4)、ならびに真空中で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物のクロマトグラムをシリカゲル上で得た。混合物を酢酸エチル/ヘキサンで溶出し、所望のアリールトリフラートを、一般に無色の油状物質として得た。eq)の混合物を90°Cで加熱した。eq)の新しいバッチを必要に応じて添加した。次に混合物を水に注ぎ、およびジエチルエーテル/ヘキサン(×3)の1:1混合物で抽出した。混合した抽出物を水で、次に鹹水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、シリカゲルのパッドを通して濾過し、および濾液を真空中で濃縮して、油状の粗生成物を得た。粗生成物のクロマトグラムをシリカゲル上で得た。混合物を酢酸エチル/ヘキサンで溶出し、所望のケイ皮酸メチルを、一般に無色の油状物質として得た。eq)を反応フラスコに添加し、および窒素でパージした。mL)を添加し、および混合物を100°Cで加熱した。eq)の新しいバッチを必要に応じて添加した。混合物を水に注ぎ、およびジエチルエーテル/ヘキサンの1:1混合物で抽出した(×4)。混合した抽出物を水で、次に鹹水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、シリカゲルのパッドで濾過し、および濾液を真空中で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物のクロマトグラムをシリカゲル上で得た。混合物を酢酸エチル/ヘキサンで溶出し、所望のケイ皮酸メチルを、一般に無色の油状物質として得た。eq)の懸濁物に0°Cで窒素雰囲気中で添加した。混合物を次に0°Cで20分間、攪拌した。mmol)の溶液を0°Cで10分間をかけて添加した。混合物を0°Cでさらに30分間、攪拌し、ベンズアルデヒドの出発材料が消費されたことがGC/MS解析またはTLC解析で確認されるまで室温で攪拌した。典型的には反応物を、室温で一晩、攪拌して、開始時のアルデヒドを完全に消費させるようにした。混合物を水に注ぎ、有機層を分離し、および水層を酢酸エチルで抽出した(×3)。次に、混合した有機抽出物を水で、次に鹹水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、および真空中で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物のクロマトグラムをシリカゲル上で得た。混合物を酢酸エチル/ヘキサンで溶出し、所望のケイ皮酸エチルを、一般に無色の油状物質として得た。eq、オイル中に60%の懸濁物)の懸濁物に、0°Cで窒素雰囲気中で添加した。次に混合物を0°Cで20分間、攪拌した。mmol)の溶液を、0°Cで10分間かけて添加した。混合物を0°Cでさらに30分間、攪拌後に、開始時のアルデヒドが消費されたことがGC/MS解析で確認されるまで室温で攪拌した。同反応混合物を水に注ぎ、有機層を分離し、および水層を酢酸エチルで抽出した(×3)。次に、混合した有機抽出物を水で、次に鹹水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、および真空中で濃縮して、粗エチルエステルを油状物質として得た。粗生成物のクロマトグラムをシリカゲル上で得た。混合物を酢酸エチル/ヘキサンで溶出し、所望のエチルエステルを無色の油状物質として得た。eq)の水溶液で処理し、および混合物を、出発材料が存在しなくなることがTLC解析で確認されるまで(通常2〜3時間)、還流させながら加熱した。結果として得られたカルボン酸を濾過して回収し、水で洗浄し、および高真空下で一晩かけて乾燥した。mmol)を反応フラスコに添加後に、窒素でパージした。mL)を添加し、ならびに混合物を、激しく攪拌しつつ還流させながら、開始時のブロモ-2-ナフトエ酸が消費されるまで加熱した。mL)の間に分配した。