発明が解決しようとする課題0012多形形態の同定と特徴付け、ならびに、それを取得するための実験的条件の同定と特徴付けは、機能性食品および/または医薬用途のために設計される化合物においては、非常に重要な指標である。参照)中、ならびに、WO92/00320A1中において、特許請求されている。それらの発明者らは、多形形態の存在に関しては、全く研究することなく、それを取得するための一般的手法を開示するのみである。0014上で述べたように、GSHの吸収には、多数の困難が関与しており、SAG誘導体の使用によって、それらは部分的に解決されている。バイオアベイラビリティーにも影響する、異なる物理化学的特徴を有する、多形形態の存在は、前記化合物の吸収に対して、逆に、悪影響を及ぼす可能性がある。0015SAGの多形形態の存在を示唆する、結晶化ならびに乾燥化に関する、なんらかの実験的条件あるいは予備的な示唆は、いずれも特許ならびに特許出願中には、開示されていない。図面の簡単な説明0016グルタチオン(GSH)とS−アセチルグルタチオン(SAG)の構造。SAGの形態Aの1H−NMRスペクトル。ppmの範囲を拡大図。SAGの形態Bの1H−NMRスペクトル。ppmの範囲を拡大図。SAGの形態AのXRDディフラクトグラム。SAGの形態BのXRDディフラクトグラム。SAGの形態AのFT−IRスペクトル。SAGの形態BのFT−IRスペクトル。SAGの形態Aの熱重量分析(TGA)。SAGの形態Bの熱重量分析(TGA)。SAGの形態AのDSCサーモグラム。SAGの形態BのDSCサーモグラム。SAGの形態BのDSC冷却時サーモグラム。医薬組成物の調製のために有用である、異なる物理化学的特性により特徴付けられる、少なくとも二つの多形形態でも存在することを、ここに見出した。0018本発明では、形態Aならびに形態Bと表記する、前記二つの多形形態が存在することの実験的な証拠は、溶液中、まらびに、固相状態で実施された、後述の解析により、提供される。00191H−NMR分析にかけた該二つの多形形態の試料は、表記される化合物の化学式と非常に一致するスペクトルを示し(図2、2A、ならびに図3、3A)、溶液中において、両者の間にスペクトル上の差異は無いことを示している。図2図30020逆に、固相状態の物質に対して、直接実施する分析は、明確に、多形形態の存在を実証している。0021XRD:X線回折装置を用いて実施した分析は、二つの試料の結晶学的性質における有意な相違を示した(図4ならびに図5)。20以上の強度の回折ピークの個数は、それらは二つの異なるセル種類を有していることを明確に示しており、従って、同じ化学物質の二つの個別的な結晶形状が存在することを示している。図4図50022表1ならびに表2は、それぞれ、多形形態Aならびに多形形態Bに関係する、最も分離されている、回折ピークを示す。太字で示される値は、二つの形態を特徴付けるピークに相当している。002300240025IR:同様に、固相状態の物質について、FTIRにより測定されたスペクトルは、異なるスペクトル・バンドを示し(図6ならびに図7)、明確に、二つの異なる結晶形状の存在を明確に示している。形態Aは、(特に)3344cm−1の特徴的なNH伸縮バンドおよび1726、1687および1663cm−1の特徴的なカルボニル伸縮バンドを呈している。形態Aは、(特に)3370ならびに3355cm−1の特徴的なNH伸縮バンドおよび1701、1677および1638cm−1の特徴的なカルボニル伸縮バンドを呈している。図6図700261H−NMRスペクトルは、溶媒の存在を排除しているが、該サンプルを、熱分析、すなわち、TGAならびにDSCにもかけた。0027TGA:二つのサンプルに対して実施された、熱重量分析は、無条件に、「溶媒和物」の存在を排除し、そして、150°Cより遥かに高い温度において、分解に起因する、明確な質量損失を示している(図8ならびに図9)。図8図90028DSC:サーモグラムは、両多形形態において、200°C付近での分解を確認しており、そして、該吸熱的ピークは、形態Aでは、208.2°C、形態Bでは、191.4°Cであるものの、融解を示すと誤解を生じさせる可能性がある、非常に鮮明な立ち上がりを呈しており、質量損失を伴う分解に関係している(図10ならびに図11)。図10図110029しかし、形態Bでは、約135°Cの弱い吸熱的現象の存在の点で、二つのサーモグラムは、相違している。完全に可逆的である、前記現象は、該化合物の冷却時サーモグラム中において、わずかに低い温度での、相同的な発熱的な現象として、見出すことができる(図12)。図120030従って、これらのデータに基づき、SAGは、異なる物理化学的特性により特徴付けられる、少なくとも二つの多形形態、形態Aならびに形態Bで存在すると結論することが可能である。0031従って、本発明の一つの対象は、CuのKα1(λ=1.54060Å)とKα2(λ=1.54439Å)放射を使用して得られる、図4に示され、また、2θの値(°)として表記される、5.2、10.3、15.4、18.6、19.7、35.3、36.3±0.2の特有なピークを有する、粉末X線回折スベクトルにより、特徴付けられる、形態Aと称される、S−アセチルグルタチオン(SAG)の結晶形である。図40032該XRDディフラクトグラム中、2θの値(°)として表記される、付加的な一群の特有の回折ピークは、20.4、21.1、25.1、25.7、27.0、27.6、27.9、32.7±0.2のピークで代表される。0033結晶形態Aは、臭化カリウム基質中で得られる、図6に示され、また、(特に、)3344、1726、1687ならびに1663cm−1の特有な吸収バンドを具える、IRスペクトルにより特徴付けられる。図60034また、結晶形態Aは、10.00°C/分の加熱速度において得られる、図10に示され、また、該化合物の融解と結び付けられる、190°C〜210°Cの間の吸熱的ピークを有し、引き続き、その他の無秩序な吸熱的事象を伴う、DSCパターンにより特徴付けられる。図100035本発明の他の一つの対象は、CuのKα1(λ=1.54060Å)とKα2(λ=1.54439Å)放射を使用して得られる、図5に示され、また、2θの値(°)として表記される、4.2、12.7、13.0、17.3、17.7、30.2±0.2の特有なピークを有する、粉末X線回折スベクトルにより、特徴付けられる、形態Bと称される、SAGの結晶形である。該XRDディフラクトグラム中、2θの値(°)として表記される、付加的な一群の特有の回折ピークは、14.9、21.0、21.3、21.9、22.5、24.7、25.1、32.6±0.2のピークで代表される。図50036結晶形態Bは、臭化カリウム基質中で得られる、図7に示され、また、(特に、)3370、3355、1701、1677ならびに1648cm−1の特有な吸収バンドを具える、IRスペクトルにより特徴付けられる。図70037また、結晶形態Bは、10.00°C/分の加熱速度において得られる、図11に示され、また、該化合物の融解と結び付けられる、180°C〜200°Cの間の吸熱的ピークを有し、引き続き、その他の無秩序な吸熱的事象を伴い、および、約135°Cの特徴的な吸熱ピークを有する、DSCパターンにより特徴付けられる。図110038本発明のさらなる対象は、SAGの結晶形態AならびにBを、高い収率と化学的純度で作製する方法である。0039結晶形態AならびにBは、水−アセトン、水−エタノールならびに水−メタノール等の溶媒混合物、好ましくは、水−アセトンを用いて、SAGを結晶化することで得られる。0040特には、当業者であっても、容易に推定することができない、最も驚く知見は、前記の溶媒の混合物のいずれもが、多形形態Aならびに多形形態Bのいずれをも提供でき、そして、両者を区分する因子は、結晶化を引き起こす条件であることである。0041実際、水により結晶化が引き起こされる前に、晶出溶媒(貧溶媒)を添加すると、多形形態Bが引き起こされるが、水のみで結晶化が引き起こされ、そして、貧溶媒を収率を増加させる(晶出を完了させる)ために添加する場合には、多形形態Aが得られる。この挙動は、水による結晶化の誘起は許容されるが、産物の晶出が完了する前に、該溶媒(貧溶媒)を添加する場合における、多形形態Aならびに多形形態Bの双方の晶出によって、確認される。rpmの)最小限の攪拌の存在下、20〜25°Cまで冷却し、引き続き、2〜12時間の範囲の時間、該塊を、さらに攪拌する;d)ステップc)で得られる、懸濁液に、アセトン、エタノール、メタノールからなる群より選択される溶媒、好ましくは、アセトンを、ゆっくりと加え、引き続き、得られる懸濁液を、3°C〜7°Cの範囲の温度に冷却する;e)ステップd)中に晶出する固形物を回収することで、SAGの結晶形態Aが得られる。rpmの)最小限の攪拌の存在下、20〜25°Cまで放冷し、引き続き、20〜25°Cで、2〜12時間の範囲の時間、該塊を、さらに攪拌する;d)ステップc)で得られる、懸濁液を、3°C〜7°Cの範囲の温度まで冷却する;e)ステップd)中に晶出する固形物を回収することで、SAGの結晶形態Bが得られる。0044反対に、アモルファス形態は、該生産物の水溶液を、噴霧乾燥することで得ることができる。溶解速度、ならびに、紛体の密度および流動性に関して、相違する物理化学的特性を呈する。Aの結晶化は、GSSGの増加(約1%以上)を引き起こすため、多形形態Aならびに多形形態Bは、異なる量の酸化型GSH(GSSG)の存在によって、相違している。このGSSGは、反応環境に存在する、残留GSHの酸化のみでなく、最小限の量ではあるものの、結晶化の間のSAGの加水分解に起因するGSHの酸化にも由来している。加水分解ならびに対応する酸化を増加させる、乾燥条件に起因して、アモルファス形態において、GSSGの割合は、ずっと高い。SAGと同様に、GSSGも、吸収された後、GSHを補充することができるため、これは、製品の品質に悪影響を及ぼすことはない。0047多形形態Aならびに多形形態Bの試料に、熱ならびに機械的負荷に曝す際、使用される条件下、一方の多形形態から他の多形形態への変換の可能性は見出されなかった。pharmacopoeia:EP)の記載されるように、50°C、6か月間の加速安定性試験を実施することで、種々の固体形態の安定性を検証した。内部標準法(成分の面積%)ならびにSAGの評価値として、結果を表3中に示す。00490050表3中のデータにより判るように、アモルファス形態は、結晶性形態より、安定性はずっと劣り、そして、結晶性形態のうち、多形形態Bは、より高い純度と評価値により特徴付けられる。二つの結晶性形態のうち、形態Bは、最も速やかな溶出速度を有しており、従って、その溶出速度が吸収速度に影響する、経口用製剤に最も適している。アモルファス形態は、より速やかに溶出するのみで、しかし、生産物の品質と安定性は、該用途に適合していない。0052粉末密度この観点に関しては、二つの結晶性形態の検討により、多形形態A(0.2〜0.25g/mL)よりも、多形形態Bは、より高い密度(0.4g/mL)を有することが実証される。この指標は、粉末の流動性と圧縮性に影響しており、従って、固体製剤、特には、錠剤の調製用の用途に影響する。従って、多形形態Aの粉末は、より良好な流動性を呈する。0053SAGの多形形態Aならびに多形形態Bを、従来の手法と賦形剤を使用して、経口投与あるいは非経口投与に適合する医薬組成物または機能性食品組成物へと、製剤化することができる。0054従って、本発明の更なる対象は、SAGの多形形態Aならびに多形形態Bを含有する、医薬組成物または機能性食品組成物である。0055更なる対象は、医薬品または栄養補助食品の調製のための、SAGの多形形態Aならびに多形形態Bの使用である。0056更なる対象は、注入可能な非経口投与用の粉末化SAGを含有するバイアルの調製のための、SAGの多形形態Aならびに多形形態Bの使用である。0057下記の実施例は、本発明をより詳しく説明する。0058例XRDスペクトルは、RIGAKU−MINIFLEX回折装置を用いて取得された。使用される放射線は、CuのKα1とKα2放射(それぞれ、λ=1.54060Åとλ=1.54439Å)であった。装置を用いて取得された。試料を、1:100希釈の、臭化カリウム錠剤として、真空排気せず、分析した。TA装置を用いて取得された。調べた温度範囲は、10°C/分の走査速度で、0°C→300°Cであった。装置を用いて取得された。調べた温度範囲は、10°C/分の走査速度で、30°C→350°Cであった。図12の場合、10°C/分の速度で、30°Cから145°Cまで加熱し、その後、試料を145°Cで5分間保持し、そして、最終的に、10°C/分の速度で、145°Cから30°Cまで冷却することで、DSCサーモグラムは、取得された。200装置を用い、溶媒として、D2Oを使用して、取得された。粗SAG5gを、攪拌下、40mLの脱イオン水中で、75°Cまで加熱する。反応産物を、75°C〜80°Cまで加熱する。溶解後、溶液を、55°C以下、好ましくは、45°C〜55°Cの間の温度まで速やかに冷却する。結晶化が開始するまで、冷却を継続する。攪拌を最小限として、溶液を、20°C〜25°Cまで冷却し、その温度で、晶出が完了するまで、攪拌下、2〜12時間保持する。引き続いて、最小限の攪拌下、さらに、40mLのアセトンを、約30〜50分間をかけて、添加する。添加は、多形形態Bの僅かな結晶の生成を防止するため、ゆっくりとする。rpm)、約1時間維持する。その時間の終了時、反応産物を濾過し、白色固形物を取得し、無水アセトン(2×10mL)で洗浄する。Aに相当する、白色の結晶性固形物4.3g(86%)が取得される。0.15〜0.25g/mL取得された生産物は、図2ならびに図2Aに示す1H−NMRスペクトル、図4に示すXRDディフラクトグラム、図6に示すFTIRスペクトル、図8に示すTGAパターン、ならびに、図10に示すDSCサーモグラムを呈する。分離されている、回折ピーク、ならびに、その相対強度は、表1に示されている。図10図2図2A図4図6図80065例2結晶形態BのSAGの調製35mLの脱イオン水を75°Cまで加熱する。前記温度に達したら、粗SAG5gを、ホッパーを用いて、一度に添加し、そして、最高温度が80°Cを超えることなく。反応産物を、75°Cまで戻す。産物が溶解したら、攪拌下、サンプルを採取して確認し、溶液を、55°Cまで速やかに冷却し、そして、同じ温度で、40mLのアセトンを、約10分間をかけて、添加する。rpm)、溶液を、20°C〜25°Cまで放冷させる。攪拌下、混合物を同一温度で2〜12時間保持する。その後、5°Cに冷却し、攪拌下、約1時間、同一温度で保持する。0066反応産物を濾過し、白色固形物を取得し、無水アセトン(2×10mL)で洗浄する。Bに相当する、白色の結晶性固形物3.8gが取得される(収率76%)。0.25〜0.40g/mL取得された生産物は、図3ならびに図3Aに示す1H−NMRスペクトル、図5に示すXRDディフラクトグラム、図7に示すFTIRスペクトル、図9に示すTGAパターン、ならびに、図11ならびに図12に示すDSCサーモグラムを呈する。分離されている、回折ピーク、ならびに、その相対強度は、表2に示されている。図11図12図3図3A図5図7図90068例3結晶形態AならびにBのSAGの調製35mLの脱イオン水を75°Cまで加熱し、その後、粗SAG5gを、ホッパーを用いて、一度に添加する。最高温度が80°Cを超えることなく。反応産物を、75°Cまで加熱する。産物が溶解したら、攪拌下、サンプルを採取して確認し、溶液を、35°Cと45°Cの範囲の温度まで冷却する。rpm)、同じ温度で、40mLのアセトンを、約10分間をかけて、添加する。温度を、20°C〜25°Cまで放冷させる。添加の完了時、溶液は混濁を示す。攪拌下、溶液を同一温度で2〜12時間保持し、その後、5°Cに冷却し、攪拌下、約1時間、同一温度で保持する。0069反応産物を濾過し、無水アセトン(2×10mL)で洗浄する。50°C、5mbarの減圧下、14〜18時間乾燥後、同類の結晶形態Aならびに結晶形態Bに相当する、白色の結晶性固形物4.0gが取得される。データ等)を元に構成されています。出典元のデータには一部間違いやノイズがあり、情報の正確さについては保証致しかねます。一時的に、各データの収録範囲や更新周期によって、一部の情報が正しく表示されないことがございます。当サイトの情報を元にした諸問題、不利益等について当方は何ら責任を負いかねることを予めご承知おきのほど宜しくお願い申し上げます。”未来を創るためのプラットフォーム”astamuseは、世界中で未来を創るための「仕組み」を提供するため日々改善を進めています。専門用語を解析し、意味や用法を知ることが出来るキーワード情報そしてこれらの情報を最大限活用することで、挑戦したい社会課題を独自の切り口で編集。社会に大きな変化を起こし、未来を創るために活動し続けるのは容易なことではありません。行う為に必要なサービスの提供を行っていきます。それが私たちの考える“未来を創ること”です。