Abstract今年度我々はNotchシグナル自身の分子的な解析とNotchシグナルがKusaの硬組織形成以外の能力にぼす効果の2点について解析した。Notchシグナルの分子解析についてはNotch蛋白がリガンド刺激によりどのようにして細胞内ドメイン切り離しをおこなうかに焦点を当てた。その結果リガンドが結合すると自動的に細胞内ドメインが切り離され、シグナルを下流に送ることが解明された。この切り離しはNotch蛋白の細胞外ドメインの構造の物理的な変化と密接に関連するらしく、たとえば類似したEGFドメインへ置き換えるとこの能力は消失してしまう。逆に何の関連もないEGFRのEGF結合ドメインで細胞外ドメインを置き換えるとNotchの細胞内ドメイン活性化を促すことができる。分子的に細胞内ドメインと細胞外ドメインの連関はごく限られたもので、分子進化的に両者の保存が長期にわたったのには未解明の理由があるのかもしれない。昨年度NotchシグナルはKusaの硬組織形成能には著明な抑制効果があることを解明したが、今度はKusaが持つ神経細胞への分化能への影響を調べた。その結果硬組織形成能とは逆に、NotchシグナルはKusaの神経細胞への分化を促すことが判明した。この理由はまだよくわかってないが、すでにDezawaらが昨年別のマウスやヒトの骨髄間質幹細胞で証明した結果と同様な結論になった。これは今まで神経幹細胞の神経細胞分化で観察された結果とはまったく逆になり、骨髄間質幹細胞の分化制御メカニズムは他の種類の幹細胞とまったく異なる可能性を暗示している。我々はNotchと結合する因子解明からその形質を明らかにするよう研究を進めている。