次に、じゃあ無治療の方、最初に使うお薬としてオプジーボは有効かどうか、それはとっても大事なことですね。最初に使うのダカルバジンで、それが非常に頼りにならないわけだから、オプジーボ、今度は体重あたり3mgで2週間ごとっていう、さっきと使い方が違いますね。これが結果的には、今の、世界中のほかのがんも合わせてのスタンダードですね。この治療法もメラノーマで認められるようになりました。この時の特徴、日本で行ったこの治験の特徴は、BRAF野生型、変異型って書いてありますけど、これが分子標的薬の対象になるBRAFっという遺伝子変異です。BRAF遺伝子変異があったら、BRAF阻害剤っていう分子標的薬を使いたいとこです。これ見ると、もちろんそれでいいんですよ。それでいいんですが、これを見ると、オプジーボはBRAFの変異があって、これBRAF阻害剤を使う対象になりますけども、それでも、この5割の奏効率と。BRAF野生型、これはBRAF変異遺伝子がない人ですね。こっちのほうが倍効くかって、そういうことは、あんまり考えちゃいけなくて、症例数が少ないですからね。先ほど、治療が前に入ってる方22.9%でしたね。治療が入ってないほうが効く、そして分子標的薬を使わなくても、もしかしたら最初にオプジーボのような免疫チェックポイント阻害薬を使ってもいいんじゃないかと。先ほど、アメリカの治療方針でダーッとお薬出しましたよね。それはまあ、こういうことも、日本で考えるときに、こういうことも一つの根拠になりますけども、いろんな治療の選択の、これが根拠になるわけですね。BRAFの変異があっても、治療成績がいいということが言えるんですね。海外でオプジーボの使い方として、いくつかの治験が行われてるのを紹介します。これは、ダカルバジンと比べたときに、日本では比べてないわけですね。ダカルバジンと一緒には。ダカルバジンの効き目が7から12%なのに対して、効きますよっていうことを、時代を超えて証明したんですけども、同時に治験をやってみたときに、こういうふうに、これ生存曲線っていうやつです。オプジーボはダカルバジンに比べて、明らかに治療成績がいい。ここで15カ月たった時に、これ80%近く、70何%の方が元気ですっていう。ダカルバジン、こう下がってますからね。いうふうにして、やっぱりオプジーボっていい薬だっていうこと。それから今、日本で特に、オプジーボが最初に出て、次に、イピリムマブ・ヤーボイっていうお薬が承認されました。すると、オプジーボを最初に使ってる方が多いんですね。その後で、オプジーボをずーっと使ったほうがいいのか?ヤーボイに変えたほうがいいのか?または、ヤーボイっていう薬は、アメリカでは一番最初にできた薬ですけども、だから、アメリカのようにイピリムマブの後にニボルマブ。ヤーボイの後にオプジーボ使ったほうがいいのか?っていうようなことですね。お医者さん迷うんですね。これが一つの参考になります。オプジーボからヤーボイに変えたグループ、ヤーボイからオプジーボに変えたグループ、これを比べたときに、まず副作用で見ると、オプジーボからヤーボイに変えたほうが、副作用が強いんです。効き目はオプジーボからヤーボイに変えたほうが、これ1年生存率っていうの高いですよね。いうふうに、なかなか難しいんですね。効き目を優先すれば、今、日本の先生たちがほぼやっているように、ニボルマブからイピリムマブという治療を選ぶのかな?というふうに思いますね。ここに奏効率も出てますね。それから奏効率、がんがちっちゃくなる率、オプジーボからヤーボイに変えたときに、これは足すと56%、こっちは32%、逆はですね。いうふうなことが数字として出ています。次に、同じ抗PD-1抗体、ニボルマブの仲間、別の抗PD-1抗体ペンブロリズマブのお話しします。これも日本で開発しています。投与の方法は、こちら体重あたり2mg、3週ごと。これも粘膜の方を対象に入れています。粘膜の方を対象に入れた結果、これですね。これはウォーターフォール(Waterfall)プロットって言って、下向きに長いほど良く効いてるんです。したら、青い、粘膜メラノーマの人ですね。上向きの人が2人いるけど、下向きの人がこんなにおられますよね。これも、やっぱり粘膜の悪性黒色腫の人も、皮膚の悪性黒色腫の人と同じように効く薬だということですね。このペンブロリズマブのほうは、イピリムマブとどっちが効くんだろう?というのを比べてます。ペンブロリズマブは日本での投与法とちょっと違います。10mgっていう投与法、日本では2mgですからね。イピリムマブを比べてます。ここ、1年生存率を見たときにイピリムマブよりもペンブロリズマブのほうが、治療成績がいいという結果が出てます。オプジーボとイピリムマブは比べたことがありません。抗PD-1抗体と抗CTLA-4抗体っていうことでいうと、どうもイピリムマブよりもペンブロリズマブのほうが使いやすくって、効き目があるみたいだっていう成績ですね。イピリムマブってアメリカでは最初のほうに出てけども、今の話してると、いろいろ不利ですよね。イピリムマブっていいんだろうかと、じゃあオプジーボとペンブロリズマブ、ペンブロリズマブは今度出てくる。メラノーマは去年の秋、承認されてますが、値段決定の関係なんかで、まだ出ていません。肺がんと一緒に承認されます。そのお薬、ペンブロリズマブ、ニボルマブ、それはイピリムマブと比べたときに、じゃあイピリムマブの立ち位置ってどこなんだろう?って思いますけども、イピリムマブのいいところは、これが証明されているところなんですね。オプジーボ、ペンブロリズマブは同じです。免疫チェックポイント阻害薬として、最初ね、最初じっくり使いましょうと、効いてるか効いてないか?わからなくても、じっくり使いましょう。その後は効いてる人はだんだん、だんだん効き目が出ますよと、2年使って効いてる人は、その後ずーっと効きますよと、これが、イピリムマブはこれ、10年ね、10年経過見てるんです。ここで3年生存率22%って書いてあります。その後10年、そんな薬は今までなかったわけです。しても生存曲線ってのは落ちてしまうわけですけども、ここまでうまく治療できた人は、僕は、がんが治る。メラノーマが治る時代が来たっていうふうに考えています。がんがあっても10年生きていけたら、それは治っているってことと一緒だと思ってますね。今、先ほど言ったイピリムマブとペンブロリズマブの治療成績、もうちょっときれいなスライドで出してるだけですね。いうお薬なんですけども、注意しなきゃいけない副作用がいろいろあります。それはこの二つの免疫チェックポイント阻害薬、イピリムマブとニボルマブに共通してます。これから出てくるペンブロリズマブも、ほぼ同じようなことでしょう。それは、こういうお薬の効き目がどうして出るかっていうと、先ほどのT細胞を元気にすると言いました。T細胞っていうのは、体の中で敵をやっつけてくれる働きをしますけども、がんは、そのT細胞に、T細胞は悪いやつ見つけると、いろいろ体中に配置されてるわけですね。車庫に格納されているんですけど、悪いやつ見つけると、ザーッと全速力でやってきて、悪いやつをやっつけたら、また自分の車庫に戻って格納される感じ。アクセル全開でやってきて、やっつけたら車庫に戻ってブレーキ踏んで、ちゃんと車庫に止まってるっていうのがTリンパ球の役目であり、働きなわけですけども、がんはそれを知ってるもんだから、ガーッとやってきたら、ブレーキ踏んじゃうんですね。いうふうに説明されていることが多いんです。ブレーキ踏んじゃうとTリンパ球は、せっかくがんのそばにやって来たのに、全部この辺で止まっちゃって攻撃してなくて眺めてるだけになっちゃうんです。ニボルマブ、イピリムマブ、そして今度出てくるペンブロリズマブは、そのブレーキが踏まれないように、ブレーキを壊してやろうとか、外してやろうとかいう薬です。お薬の効き目のところに、ちょっと違いがあるんですけども、まあ、車のこと考えると、ブレーキ、種類いくつもあるでしょ?フットブレーキもあれば、サイドブレーキもあれば、エンジンブレーキもあるから、そういうとこに効くと思ってください。いろんなブレーキに効く種類の薬があるんです。すると、がんはやられるけども、そのTリンパ球たちは、車庫に戻って停車することできないんですね。どこかずーっと走り続けちゃう。エネルギーがなくなるまで、ガソリン切れれば止まるのかもしれませんけどね。走り続けちゃうと体のいろんなところにぶつかっちゃうですね。車がガードレールにぶつかるみたいに、体のいろんなところにぶつかっちゃった結果が副作用なんです。その大事なものが、まず最初五つって言われました。かゆみ、それから甲状腺や下垂体っていうホルモン異常と言われました。使いだすと、本当にいろんなところにぶつかるもんだから、体のあらゆるところに、そういう自己免疫性は、自分で自分の体を、攻撃しちゃうための副作用が出て、重症筋無力症っていう病気とか、筋肉が攻撃されて、また、神経が攻撃されて。それから、すい臓が攻撃されて、急にひどい糖尿病とか、いろんなことが、わかってきています。いずれにしても、我々もわからないことがいろいろあって、経験が増えてきて注意もしなきゃいけないこと、体中注意しなきゃいけないこともわかってきて、いろんな検査しますけども、やはりその辺り、まだ新しい薬っていうことで注意が必要なんですね。効く薬が、いい薬ができたって喜んでるだけじゃいけなくて。その副作用の時期ですね。最初に皮膚のかゆみが出ます。次に下痢大腸炎が出ます。いうふうにだいたいの目安があると言われてました。これがその図なんですね。出る順番の、イピリムマブとニボルマブでね。これ、ここが中心でオプジーボのいろんな副作用がいつ出たか?っていうと、この棒は、出た時期なんですね。そんなに全然限られてなくて、すごい早い時期から、すごい遅い時期、もしかしたら、もう終わっちゃった後まで副作用出るんですね。注意が必要で、これを甘く見ていると痛い目に遭います。