mutation例に対しても有効なものの、奏効期間が少し短いイメージがありますね。柴田:実は当院の外来のレイアウトは私が中心となって考えたのですが、設計時のコンセプトとして、相談支援、緩和ケア、薬物療法、輸血などの処置を集中させ、進行がんの患者さんの状態確認が一か所で完結することを重視しました。専門スタッフもすべてこの外来に部屋を持ち、何かあればすぐ連携・相談できる体制をとっています。キャンサーボードも外来で可能になり、移動の手間が省けるようになりました。外来では、がん専門薬剤師による「薬剤師外来」による介入をルーティン化し、検査結果が出た段階で診察前の薬剤師による面談、さらに面談結果に基づく診察という流れをとっています。この設計により、治療中の進行がんの患者さんへの手厚い支援が可能になり、患者さんの手間や負担を最大限減らせることができるようになりました(図3)。早急の対応を求められることが多く、予防的策として、皮膚障害に対しては主にローションによる手や顔の保湿、クリームによる四肢の保湿の励行、口内炎に対してはアズレン含嗽による1日数回のうがいの励行、下痢では予防的な措置はないものの事前にロペラミドの頓用処方をしています。副作用発現時には、皮膚障害ではスキンケア励行の確認とともに、ステロイド軟膏の処方と使用法の指導、爪囲炎ではテーピングの指導、ミノサイクリンの処方、口内炎では、疼痛がある場合はアズノール・キシロカイン液での含嗽、特に入院中は口腔ケアチームによる介入などの措置をとっています。下痢の発現時には、適量のロペラミドの服用に加え、アファチニブの休薬後の減量という措置をとっています。厚生連高岡病院の「がん専門薬剤外来」:支援相談、緩和ケア、薬物療法、輸血などの処置を集中させ、進行がんの患者さんの状態確認が一か所で完結する体制がとられている。拡大するEGFR-TKI耐性について木村:EGFR-TKIでは耐性発現後の治療戦略が問題となります。EGFR-TKIにおける耐性、主に第三世代EGFR-TKIの適応となるT790M発現の予測因子、特にアファチニブ治療後のT790M発現、第三世代EGFR-TKIの耐性メカニズムと耐性発現に対するEGFR-TKIの併用療法の可能性などについてお話しいたします。T790M変異の発現(60%)、次いでHER2増幅(12%)が挙げられています19,20)。再生検検体の解析からは、L858R例に比べ、del19例でT790Mが検出されやすく21,22)、T790M陽性例は、陰性例と比較して第一・第二世代EGFR-TKIの投与期間が長い、言い換えればPFSが長いほどT790M陽性率が高いことが示されています23,24)。アファチニブ耐性の半数近くがT790Mの発現によるものであることが報告されています25,26)。eye再生検検体の解析からは、del19陽性、長いPFSがT790M陽性の予測因子となる可能性がある。木村:T790M陽性例に対するオシメルチニブの耐性機序として、MET増幅やEGFR増幅などの他の遺伝子異常の複合が報告されています。その中でEGFR遺伝子のC797S変異が注目されています27,28)。EGFR-TKI併用に感受性を示すことが報告されています29,30)。cis)が検出されています31)。以上から、今後は、病勢進行後に優位となるクローンに注目した治療戦略が必要になってくるものと思われます。eye今後は、病勢進行後に優位となったクローンの変異パターンに注目した治療戦略が必要になってくるものと思われる。耐性機序はおおむね明確になったかと思いますが、実臨床におけるアファチニブによる一次治療後のT790Mの発現率はどの程度ですか。米田:先ほどご紹介した自施設の症例ですが、アファチニブPD後の5例中2例にT790Mの発現がみられました。全体としてT790Mの発現には長期治療が必要と考えられますが、早めに病勢進行がみられる症例もあり、ルーティンとして再生検を行うか、再生検を行わず化学療法に移行すべきか悩むことがあります。笠原:木村先生のお話では比較的長期投与されている患者さんでT790Mの発現が高くなるということですから、早めに病勢進行がみられる症例ではT790M発現の可能性は低くなるため、再生検をせずに化学療法にすすむべきか、というお話ですね。木村:長期投与例でT790Mが検出されるのではなく、進行が緩徐と考えるほうが納得できる部分もあります。我々の施設では、初回EGFR-TKI耐性時にはT790M陰性で、他の殺細胞性抗癌剤を使用した後にEGFR-TKIによる再投与後にT790Mが検出された経験もしています。EGFR-TKIを長く使用することでT790Mが検出される症例も存在するのではないかと考えています。笠原:T790M陽性例ではPFSも長いというデータもあるのでEGFR-TKI治療で本当にT790Mを検出できるのであれば、なるべくT790M優位な状態にもっていったうえで第三世代EGFR-TKIによる治療を行うという考え方はできますね。実際には何回も生検を行って確認するのは難しいと思われますが。鈴木:T790Mの陰性から陽性への転換は化学療法後に稀にあるということですが、EGFR-TKIをメインの治療としなければT790M陽性率は高くならないということになりますか。木村:EGFR-TKIによる治療によりT790M癌細胞が残存し、選択され、耐性となると考えるほうがわかりやすいと思います。殺細胞性治療によって何らかの選択が生じるかはわかりませんが、EGFR-TKI治療がなければT790Mの検出はないのではないかと思いますね。T790M陰性であったものが陽性になるわけですから。heterogeneity)が話題となっていますが、これは早期に単一の性質であった腫瘍細胞が徐々に新たな変異の発現を通じて不均一なクローン集合となることを意味します32)。この腫瘍内不均一性は、腫瘍の原発巣と転移巣での発現率や発現パターンの違いなども反映すると考えられます。アファチニブに感受性であることが報告されています33)。mutation導入細胞のほとんどがアファチニブに高い感受性を示すことが報告されています(図4)。次治療以降)の治療期間データ35)が挙げられます。これらの試験では、治療ラインは様々ですが、オシメルチニブ治療期間中央値は、20.2ヵ月(95%CI、12.8-31.5ヵ月)と予想外に長く、del19陽性例やL858R陽性例で治療期間に差は認められませんでした。容易な比較はできませんが、これは、AURA3試験36)でEGFR-TKIによる一次治療後にオシメルチニブによる二次治療を受けた患者のPFS中央値10.1ヵ月(95%CI、8.3-12.3ヵ月)の2倍という結果であり、注目に値すると思われます。mutation導入細胞のほとんどがアファチニブに高い感受性を示すことが報告されている。ディスカッション鈴木:先程挙げられたアファチニブとオシメルチニブによるシークエンス療法が有効な症例も考えられますね。PFSが長いほどT790Mが検出される可能性が高くなるという報告もありますし、T790Mを検出できる患者群が同定できれば、結果としてシークエンス療法でOSも高くなるのではないかと思います。笠原:木村先生にご紹介いただいたデータでは、del19陽性例でT790Mが検出されやすいということでしたね。mutationでは逆にdel19陽性例が少ないという報告もありましたから、悩ましい部分もあります。発現が検出され、PFSも長くなることが実臨床で再現されれば違ってくると思いますね。鈴木先生がおっしゃるように、T790Mの発現がどのような患者で検出されるか不明なことが課題でしょうか。柴田:オシメルチニブによる一次治療後に化学療法を行い、さらにその後のEGFR-TKIによるリチャレンジがどういう結果になるかなどもみてみたいですね。木村:EGFR遺伝子検査ではT790M陽性とはならないけれど、T790M陽性癌細胞が低い比率で存在しているような症例があって、EGFR-TKI治療の継続や追加によって、T790Mの比率が高まり陽性となる可能性もあるのではないかと思うことがありますね。米田:アファチニブを一次治療、オシメルチニブを二次治療とするシークエンス療法では、用量調整によりアファチニブの副作用を抑えることでシークエンス療法が可能になると思いますね。オシメルチニブを一次治療に使ったうえでデータを精査する必要はあります。mutationが治療によってどのように変化し、治療効果に影響を与えるか、どのようなシークエンス療法でPFSなどに対する治療効果が変化するか、などを検討する必要があると思います。笠原:オシメルチニブによる一次治療が趨勢となることは予想できますし、それはそれでよいのではないかとも思います。EGFR-TKIでは臨床経過が予想できる部分がありますから、アファチニブを用量マネジメントした場合の生存ベネフィットが明らかになれば治療戦略も描きやすくなるのではないかと思いますね。先生方もおっしゃるように、第三世代EGFR-TKIが一次治療として使用されることになれば様々な場面で新たな問題が提起され、治療も変わっていくことと思われます。今後の展開に期待したいと思います。本日は活発なご討議をいただき、ありがとうございました。eyePFSが長いほどT790Mが検出される可能性が高くなるという報告もあることから、T790Mを検出できる患者群が同定できれば、アファチニブとオシメルチニブによるシークエンス療法でOSも高くなると考えられる。reserved.外部サイトに移動しようとしています外部リンク先はベーリンガーインゲルハイムが所有・管理するものではなく、ベーリンガーインゲルハイムはこれらのサイトの内容やサービスについて一切責任を負いません。