より明らかにし、米国のがん研究専門誌Oncotargetの2018年10月12日号に発表しました。本研究成果により、治療選択肢の少なかった肉腫の治療薬として、本剤の臨床開発が加速化されることが期待されます。がんの増殖・生存に中心的な役割を果たす細胞内シグナル伝達因子であるホスファチジルイノシトール-3キナーゼ(PI3キナーゼ、PI3K)の強力な阻害物質であることが見出された抗がん物質です(1)。・本剤はこれまでに、新規抗がん剤として日米で第1相臨床試験が行われていますが、米国で行われた臨床試験に参加した4名の肉腫患者のうち3名で長期の病勢安定が得られたことから、肉腫への効果が注目されていました(2)。・肉腫は、骨や軟部組織から発生する非上皮性のがんで、上皮性のがんである癌腫(肺がん、胃がん、大腸がんなど)に比べて発生頻度が断然低いことから、“希少がん”に分類されます。肉腫は、50種類以上のサブタイプに細分化され、それぞれの発生頻度はさらに低いことから、癌腫と比較して肉腫に適応を有する抗がん剤の種類は少なく、新薬の開発や、既存抗がん剤の肉腫への適応拡大もあまり進んでいません。・肉腫の治療は手術が中心となりますが、放射線療法、抗がん剤治療も併用されます。症例数の少ない肉腫サブタイプについては未だ標準治療法も確立していません。再発・転移がんでの治療成績も芳しくなく、新しい肉腫治療薬の開発が切望されています。・本研究では、当会で見出されたPI3キナーゼ阻害剤ZSTK474について、さまざまな肉腫サブタイプに対する抗がん効果を調べ、現在肉腫で使用されている抗がん剤と比較しました。試験管内実験の結果ZSTK474は、ドキソルビシンなどの既存薬が奏功する、しないにかかわらず、調べた14種すべての肉腫細胞に対して細胞増殖を効率的に抑制しました。(PAX3-FOXO1融合遺伝子陽性)、滑膜肉腫(SS18-SSX1/2融合遺伝子陽性)の細胞では、増殖の抑制だけでなく、アポトーシスと呼ばれるがん細胞の自殺プログラムの活性化を引き起こすことで強力な抗がん効果を発揮することがわかりました(図1)。4)、この効果は染色体転座陽性のこれらの肉腫サブタイプに選択的なものであると考えられました。・ヒトのがんを移植可能なネズミ(免疫不全マウス)を用いた動物実験では、6種の肉腫細胞を移植して形成された腫瘍(ゼノグラフト)すべてに対して、ZSTK474は既存薬であるドキソルビシンと同等以上の抗がん効果を示しました。前述の染色体転座陽性の肉腫サブタイプ由来の腫瘍に顕著な抗がん効果を発揮し、腫瘍内のがん細胞にアポトーシスを起こすことが動物実験でも確認されました(図2)。・動物実験により、ZSTK474は腫瘍内の血管形成を阻害することが示され、その効果は既存の血管新生阻害剤パゾパニブに匹敵することがわかりました。このことから、本剤による抗がん効果は、腫瘍に対する直接効果だけでなく、血管新生阻害よる間接効果の寄与も大きいと考えられました。良好な抗がん効果を発揮することが明らかとなりました。20歳未満、滑膜肉腫は10歳代または1歳未満での発症が大半を占めます。転移、進行がん、再発がんの場合の治療は化学療法が中心となりますが、使用できる抗がん剤は限られており、予後もよくありません。治療薬として有望であることが示されました。このことは若年で発症する肉腫患者に対するアンメットメディカルニーズに応える新たな治療オプションを提供することにつながる重要な発見です。本研究成果を受け、当会では、当該サブタイプの肉腫患者さんに本剤を一日でも早く届けられるよう、本剤の臨床開発に注力してまいります。