disease)は、手の震え・動作や歩行の困難など、運動障害を示す、進行性の神経変性疾患である。進行すると自力歩行も困難となり、車椅子や寝たきりになる場合がある。40歳以上の中高年の発症が多く、特に65歳以上の割合が高い。錐体外路症状を呈し、アルツハイマー病と並んで頻度の高い神経変性疾患と考えられている[1]。日本では難病(特定疾患)に指定されている。本症以外の変性疾患などによりパーキンソン様症状が見られるものをパーキンソン症候群と呼ぶ。外部リンク歴史編集1817年にイングランドのジェームズ・パーキンソンにより初めて報告された。筋強剛については記載していない。ジェームズの報告は長い間評価されなかったが、1888年になってフランスのジャン=マルタン・シャルコーによって再評価された。シャルコーは筋強剛についても記載し、彼の提唱により本疾患はパーキンソン病と呼ばれるようになった[2]。シャルコーが改名を提唱した理由は、本当の意味での「麻痺」は見られないためと、すべての患者に必ずしも振戦が見られるわけではないためであった[3]。一つの主要症候である無動・動作緩慢については、サミュエル・アレクサンダー・キニア・ウィルソンがその教科書の中で提唱している[3]。記載、またロシアの神経病理学者コンスタンティン・トレティアコフは1919年、パーキンソン病の責任病変が中脳の黒質にあると発表した[4]。パーキンソン病の治療は19世紀末までにベラドンナアルカロイドが効果のあることがわかり、20世紀に入ってスコポラミンによる治療が、1949年にはトリヘキシフェニジル(英語版)の治療報告が行われている。1913年にはすでに精製単離されていたが、1950年代後半から脳内、特に線条体でのドパミンの存在と、その低下がパーキンソン病で見られることが報告されると、1960年代にレボドパを使った実験・試験が始まり、その効果が明らかとなった[4]。1987年にスウェーデンのルンド大学のオーレ・リンドヴァールたちが、中絶胎児からとった中脳の一部の細胞を、パーキンソン病患者の線条体へ移植する臨床研究を行った。彼らは細胞移植によりパーキンソン病の脳機能の回復が起こったと報告している。数体の中絶された胎児から細胞を採取する必要があるため、その倫理的な問題性と中絶された胎児を数体同時に入手するのが困難なため治療法としては確立していない。近年進められているiPS細胞の開発が細胞の確保を可能にしつつある[5]。body)という特徴的な封入体が認められる。近年ではレビー小体は自律神経節など末梢レベルでも蓄積していることが明らかになってきた。レビー小体には、リン酸化α-シヌクレインの異常な蓄積が認められる。このα-シヌクレインに対して、EBウイルスの潜伏感染III型遺伝子抗原のLMP1が交叉反応性を持つことが報告されている[6]。正常(左図)およびパーキンソン病(右図)でのドパミン作動性経路の流れ。青の矢印は標的への刺激、赤の矢印は標的への抑制を示す。中脳黒質のドパミン神経細胞減少により、これが投射する線条体(被殻と尾状核)においてドパミン不足と相対的なアセチルコリンの増加がおこり、機能がアンバランスとなることが原因と考えられている。その原因は解明には至っていない。このため、パーキンソン病は本態性パーキンソニズムとして、症状の原因が明らかでないパーキンソニズムに分類される。plexas)の変性も病初期から認められており、この病気は全身性疾患であると再認識されはじめている。病理および病態で詳述するように、中脳黒質緻密質のドパミン分泌細胞の変性が主な原因である。孤発性であり、神経変性の原因は不明(特発性)である。メンデル遺伝による家族性発症もあり2012年現在いくつかの病因遺伝子が同定されている。パーキンソン病もわずかながら存在する。MPTPを用いてパーキンソン病のモデル動物を作成する。8010歳代〜80歳代まで幅広く発症するが、中年以降の発症が多く、高齢になるほど発症率および有病率は増加する[8]。20歳代の発症はまれである。40歳以下で発症した場合を若年性パーキンソン病と呼ぶが、症状に差はない。日本における有病率は10万人当たり100〜150人といわれる[9][10]。欧米では10万人当たり300人と見積もられている[11]。明らかな人種差や地域差があるかは不明であるが、白人と比べてアフリカ系アメリカ人の発症率は4分の1程度、アジア人の場合は3分の1から2分の1程度とする資料もある[12]。発症率・有病率は以前とほぼ変化がないとする報告もある[13][14]。性差については、アメリカのテキスト[12]、オランダからの報告[15]など欧米では男性が多いとされている。日本ではどの調査でも女性が多いとする報告がなされているが、この違いの理由は未解明である[1]。厚生労働省の2012年(平成24年)患者調査では、パーキンソン病患者は約12万人となっている[16]。併せたものになったため、現在では本疾患の正確な人数を反映する数値ではなくなっている。特定疾患受給の要件として、ホーン・ヤールのスケール(英語版)のステージ3以上が目安となっているため、実際の患者数はより多いものと予想される[要出典]。して報告されたものには、以下のものがあるが十分な知見が蓄積されているとはいえない[1][18][19]。これらは疫学的な研究報告であり、パーキンソン病発症との因果関係があるのかはわかっていないものも多く、また相反する結果の報告も少なくない。すべての研究で高齢になるほど有病率は高くなり、発症率も60から70代が最も高いとされる[1]。上記のとおり、男女どちらが発症しやすいかは報告が分かれており断定されていない。都市部に比べて農村部に多いとする報告と、差がないという報告があり断定されていない。パラコート・ロテノン・有機塩素剤などが報告されている。マンガン、銅、鉛、鉄など[10]。几帳面、など[18]。総脂肪や総コレステロールについては意見が分かれている。危険因子とする報告が多いが、保護因子とするものもある。頭部外傷は危険因子とする報告がある一方、否定的なものが多い。ビタミンC[20]、ビタミンE[21]、ナイアシン[20]など抗酸化作用を持ったビタミン類。(食事摂取量ではなく、血清ビタミンD濃度の差による報告[22])。批判はあるが、喫煙が保護作用を持つとする報告は古くから多数ある[23]。喫煙同様多くの報告がある[23]。カフェインに保護効果があると考えられる[24][25]。イブプロフェンが効果的だという報告が多く、アセチルサリチル酸(アスピリン)とアセトアミノフェンの効果については否定的とされる[26]。安静時振戦、アキネジア(無動)、筋強剛が特に3主徴として知られて、これらの神経学的症候をパーキンソニズムと呼ぶ。tremor)指にみられることが多いが、上肢全体や下肢、顎などにもみられる。安静にしているときにふるえが起こることが本症の特徴である。精神的な緊張で増強する。動かそうとすると、少なくとも一瞬は止まる。Tremor)も見られる。(bradykinesia)動作の開始が困難となる。動作が全体にゆっくりとして、小さくなる[27]。仮面様顔貌(瞬目(まばたき)が少なく大きく見開いた眼や、表情に乏しい顔貌)、書字障害(小字症)、構音障害などが特徴的である。(rigidity)力を抜いた状態で関節を他動させた際に抵抗がみられる現象。rigidity)があるが、歯車様強剛が特徴的に現れ、とくに手関節(手首)で認めやすい。純粋なパーキンソン病では錐体路障害がないことが特徴である。四肢の麻痺やバビンスキー反射などは認められないのが普通である。instability)バランスを崩しそうになったときに倒れないようにするための反射が弱くなる。多くの症例で、特に病初期に症状の左右差がみられる(一側性)。進行すると両側性に症状が現れ、左右差はなくなることが多い。symptom)なども診断の参考になる。レボドパ投与が奏効する(症状が顕著に改善する)ことが特徴であり、これは他のパーキンソン症候群と本疾患を鑑別する上で重要な事実である。嚥下障害を認めることがある。質問票では18.5%に、200mL飲水テストでは81%に嚥下障害がみられる。パーキンソン病患者の死因の1位は肺炎で22%を占めている。(神経因性膀胱)、勃起不全などがある。感情鈍麻はパーキンソン病のうつ症状に合併することが多い[30]が、単独でも現れる[31]。うつ症状はパーキンソン病の精神症候の中で最も頻度の高い症候とされてきたが、実際の頻度については定説がない[29]。用いられている数値は約40%である[32]。幻視も頻度の高い精神症候である。この症候は抗パーキンソン薬による副作用と考えられてきたが、近年ではそれだけでなく、内因性・外因性の様々な要素によって引き起こされるとする考え方が有力になっている[33]。以前は特殊な例を除き認知障害は合併しないといわれていたが、近年では後述のように認知障害を伴うパーキンソン病の例が多いとみなされるようになっている。無動のため言動が鈍くなるため、一見して認知症またはその他の精神疾患のようにみえることもあるが、実際に認知症やうつ病を合併する疾患もあるため鑑別を要する。強迫的使用などのいわゆる衝動制御障害がパーキンソン病やむずむず脚症候群に合併することもある[34]。物品呼称の低下と関連している[35]。認知症を伴うパーキンソン病編集パーキンソン病は、高い確率で認知症を合併する。27の研究のメタアナリシスによると、パーキンソン病の約40%に認知症が合併していた[32]。約30%というメタ解析データもあり[36]、その研究では全認知症症例の3.6%がパーキンソン病であった。病理所見を待たなければならないが、上記の症状を呈する緩徐な進行性の疾患であること(他の神経変性疾患では病勢が亜急性に進むものもある)、コンピュータ断層撮影(CT)や核磁気共鳴画像法(MRI)の画像所見で特異的な異常が認められないこと(特徴的な所見を示す神経変性疾患や脳血管障害性パーキンソニズムを除外する)、レボドパ投与で症状が改善することがあれば、臨床的にはパーキンソン病と診断できる[37]。パーキンソン症状を示す類縁の疾患との区別のためにはMIBG心筋シンチグラフィーも診断に使われる[38]。ホーン・ヤールのスケール(英語版)では1から5までの病期(ステージ)に分類される[39]。軽度〜中等度のパーキンソニズム。UPDRS)[40]がある。鑑別診断編集パーキンソニズムを呈するすべての疾患。)、症候性パーキンソニズム(脳血管障害性パーキンソニズム、薬剤性パーキンソニズム、中毒性パーキンソニズム、感染後パーキンソニズムなど)などが挙げられる[37]。薬剤性パーキンソニズムは原因薬物の投与中止によって完治することのできる疾患なので、鑑別が重要である。治療編集2011年現在、パーキンソン病に対する根本的な治療法は無い。非運動症状に対する治療がほとんどである。神経変性の機序が明らかになるにつれ、変性すなわち症状の進行を遅らせるための治療法(神経保護薬による治療法)が試みられるようになってきた。変性した神経を再生させる遺伝子治療や幹細胞移植などの根本治療も現実的なものとして視野に入っている[41]。ここではまず現実的な治療について概説し、さらに新しい治療についても現在の到達点と将来的な見通しを記す。指定され、公費受給が可能となった(ホーン・ヤールのスケール(英語版)のステージ3以上が認定の目安となるため、病初期の治療は健康保険の範囲内で自己負担となる)。治療の選択肢が多い疾患である[42]。あり、例えばレボドパは長期服用によって運動合併症を引き起こす。多くの抗パーキンソン病薬治療下で、悪性症候群が起こりうる。幻覚・妄想の出現も主な合併症の一つである。ドパおよびドパミンは、それぞれドーパ・ドーパミンと同じものだが医学・医療における一般的な呼称なので[43][44]、本項ではドパ・ドパミンを用いる。ドパミンを直接投与しないのは、ドパミンが血液脳関門を通過できないためである[45]。ドパミン脱炭酸酵素阻害薬であるカルビドパ(英語版)またはベンセラジド(英語版)との合剤を用いることが多い。対し極めて有効に働く。振戦の改善はその他の抗パーキンソン病薬に比べるとマイルドである。十分な量の投与で、運動機能が長期間良好に維持され、クオリティ・オブ・ライフ(QOL)の改善や生存期間の延長につながる。日本ではレボドパに対する重量比で10%のカルビドパが配合されたL-DOPA/カルビドパとしてメネシットやネオドパストンとレボドパに対する重量比で25%のベンセラジドが配合されたL-DOPA/ベンセラジドとしてイーシードパールやマドパー、ネオドパゾールが知られておりL-DOPA/DCIと総称される。L-DOPA/カルビドパ/エンタカポンとしてスタレボが知られている。L-DOPA/DCIは中枢刺激回数をできるだけ均一にする意味において150mg分3で開始することが多く、維持量は300mg分3から600mg分3程度になることが多い。導入時に嘔気、眠気、だるさをうったえることがある。一般的にベンセラジド製剤のほうがDCIの含有が多いため血中濃度のピークが上昇しやすく、導入時の副作用出現率がやや高い。1日量300mg程度の低容量ではベンセラジド製剤の方がカルビドパ製剤よりも優れた臨床効果を示すことがある。発症早期のパーキンソン病において、レボドパはドパミンアゴニスト(ドパミン受容体刺激薬)やモノアミン酸化酵素阻害薬(MAO阻害薬)と遜色が無い効果を示す[46]。長期にわたる服用により日内変動(オン・オフ現象(突然薬の効果がきれ体が動かなくなる)やウェアリング・オフ現象(内服直後や時間がたった時に効果が突然切れる))、ジスキネジアといった副作用(運動合併症)が表出する。レボドパやドパミン受容体刺激薬を投与すると悪心・嘔吐の副作用が出ることが多いが、これに対する治療としての制吐剤には、パーキンソニズムを悪化させるものが多い。メトクロプラミドはこの用途には用いず、ドンペリドンを用いるのが一般的である。消化器症状の既往がある場合は開始時に限定してドンペリドン30mg分3をL-DOPA/DCIに併用する場合もある。ドパミンアゴニスト編集ドパミン受容体刺激薬とも呼ばれる。麦角系としてカベルゴリン(英語版)(商品名カバサール)、ペルゴリド(英語版)(商品名ペルマックス)、ブロモクリプチン(英語版)(商品名パーロデルなど)、非麦角系としてプラミペキソール(商品名ビ・シフロール)、ロピニロール(商品名レキップ)、タリペキソール(英語版)(商品名ドミン)などがある。レボドパ製剤と比較してウェアリングオフやジスキネジアを起こしにくいことから、認知症を伴わない70歳未満の患者については、レボドパではなくこちらを第一選択とすることが推奨されている[47]。幻覚(幻視が主である)などの精神症状が強く出やすいため、認知障害のある患者では投与を避ける。麦角系ドパミンアゴニストでは重篤な副作用(心臓弁膜症や間質性肺炎など)を起こすことがわかり[48]、新たに投与を開始する場合はまず非麦角系薬を選択し、治療効果が不充分であったり忍容性に問題があるときのみ麦角系薬を使用する[49]ことになっている(その場合、投与開始前および開始後定期的に心臓超音波検査をはじめとするフォローが必要である)。非麦角系薬にも突発的睡眠などの副作用がある。急に内服を中止すると悪性症候群などの重篤な副作用を引き起こすことがある[50]。アポモルヒネはドパミン受容体のうちD1およびD2受容体の作動薬で、即効性がある。1950年代からパーキンソン病への適応が検討されていたが[51]、初回通過効果を受けやすいため経口薬としては使えなかった。(日本では2012年3月承認)。持続的に皮下注射を行っている国もある[52]。中枢内に多く存在し、ドパミンの代謝経路として働くモノアミン酸化酵素(MAO-B)を選択的に阻害することで、ドパミン濃度を高める働きがある。セレギリン(英語版)が日本のパーキンソン病の薬として初めて使用されるようになったMAO-B阻害薬である(商品名:エフピー-OD。アンフェタミン骨格を有するため覚醒剤原料に該当[53])。セレギリンは治療量内ではMAO-Bに対して選択的に働くが、高用量になるとMAO-AおよびMAO-Bに対して非選択的に阻害することがある。進行期パーキンソン病の運動合併症であるジスキネジアの発現を増強するため、ジスキネジアが出現した場合には投与を中止する。セレギリンは神経保護作用もあるといわれているが、その効果については報告によって違いが見られ、議論が分かれている。日本ではレボドパとの併用のみが認められている。セレギリン(英語版)は代謝されアンフェタミン、メタンフェタミンが産出され、覚醒方向に働き不安、不眠の副作用が生じることがあり夕方の内服は避けられる傾向がある。ウェアリングオフやすくみ足といった他の抗パーキンソン病薬では効果が低い症状に有効である。ピークドーズジスキネジアは出現しやすくなる。そのため早期パーキンソン病ではレボドパの開始と同時期に開始し、病気の進行を遅らせたり後期パーキンソン病で幻覚や認知症のない例でウェアリングオフが認められジスキネジアが認められない例で用いられる場合が多い。ペチジン、三環系抗うつ薬、選択的セロトニン再取り込み阻害薬(SSRI)とは急性の中毒性相互作用(セロトニン症候群)が知られている。血圧を下げる作用があるため起立性低血圧が認められる場合は増悪する可能性がある。MIBG(英語版)シンチグラフィーの検査に影響を与えることが知られている。ラサギリン(英語版)は、セレギリン同様に選択的MAO-B阻害薬だが、セレギリンと異なり代謝されてアミノインダンとなる。セレギリンの代謝産物であるアンフェタミン・メタンフェタミンが神経毒性を持つのに対して、アミノインダンは神経保護作用を持つ可能性がある[56][57]。早期パーキンソン病に対して単独投与での運動症状改善が示されており[58][59][60]、また進行期のオフ時間を減少させることも明らかになった[61]。(商品名:アジレクト。同年5月22日、薬価基準に収載され[65]、6月11日に販売を開始[66])。末梢でのレボドパ分解を抑制して中枢への移行性を高めるための薬剤であり、レボドパとの併用のみで用いられる。エンタカポン(商品名:コムタン)およびトルカポンが開発されているが、トルカポンは致死的な肝障害の副作用が見られたため、現在米国以外では使用されていない。日本ではエンタカポンが2007年1月に承認されている。ウェアリングオフ現象の改善に有効であるが、ジスキネジア、精神症状の増悪が認められることがある。ドパミン放出促進薬アマンタジン(商品名:シンメトレルなど)は、もともとインフルエンザ治療薬として開発されたが、本剤を投与されたパーキンソン病患者の運動症状が改善されたことから、抗パーキンソン病薬としても認められるようになった。NMDA型グルタミン酸受容体に対する拮抗作用があり、これが抗パーキンソン作用の原因となっているという考えがある。アマンタジンはセレギリンと同様に覚醒させる方向に働くとされており、朝、昼に内服する場合が多い。初期パーキンソン病の運動障害の改善の他、運動障害を悪化させずにジスキネジアを改善させる作用がある。運動障害の改善のためには100〜200mg/dayの投与で十分であるが抗ジスキネジア作用を期待するには300mg/day以上の投与が必要である。腎排泄性の薬物であり高齢者の投与の場合は減量が必要である。血液透析で除去されにくいのも特徴である。投与した場合、副作用である幻覚やミオクローヌスが出現しやすい。ミオクローヌスと振戦の区別が難しい場合もある。その他の副作用としては網状皮膚斑などが知られている。抗コリン薬アセチルコリン受容体のうち、ムスカリン受容体をブロックしてアセチルコリンを減少させる薬剤である。古くから使用されている抗パーキンソン病薬であり、19世紀から天然アルカロイドが用いられていた。1949年に合成薬トリヘキシフェニジル(英語版)が開発されて以来、様々な薬剤が使われている。主な抗コリン薬としては他にビペリデン、プロフェナミン(英語版)、メチキセン(英語版)などがある。患者では禁忌であり、幻覚、妄想、せん妄、認知症の増悪も認められるため認知症が認められる患者や高齢者ではあまり用いられない。少量から開始し、中止する場合もゆっくりと減量をする。フェノチアジン系抗ヒスタミン薬であるプロメタジン(商品名ピレチアなど)は安静時振戦の緩和作用が知られている。中枢性抗コリン作用を持つためである。鎮静作用が強く、不眠改善の作用もある。ノルアドレナリン作動薬ドロキシドパは日本で開発されたノルアドレナリンの非生理的な前駆物質である。すくみ足やアキネジア(無動)、起立性低血圧に効果があるとされる。ゾニサミド元来は日本で開発された抗てんかん薬である。てんかんを合併したパーキンソン病患者の治療過程で、偶然にパーキンソン病の運動症状に対する効果のあることが示唆された[67]。進行期パーキンソン病の運動症状を改善し、特に進行期のウェアリングオフ現象のオフ時間を短縮する効果が明らかにされた[68]。産生を高めてドパミン合成量を増やすこと、ある程度のMAO-B阻害作用を持つことなどが考えられている[69]。新しい抗パーキンソン病薬編集すでに実用化されている、もしくは臨床試験の段階にあるもの。新薬ではないが、新しい概念・目的で作られた剤型のものも解説する。レボドパの長期間投与の副作用であるウェアリングオフ・ジスキネジアなどの出現を遅らせたり抑止すること、あるいは出現した症状を軽減することが長年課題となってきた。(運動合併症の機序は後述)。レボドパ/カルビドパの持続的空腸内投与(商品名:デュオドーパ)レボドパとカルビドパ(英語版)の合剤をゲル状にしたものを、造設した胃瘻を通じて空腸内に留置したチューブから持続的に投与する方法、薬液はポンプにいれて携帯する[52]。進行期パーキンソン病において、既存の多剤内服療法に比べてオン時間の延長を認め、ジスキネジアの増悪もなくQOLの向上が見られる[70]。外科的治療が無効だったり、もともと適応がない場合には最後の砦となる治療法である[71]。2016年に日本でも承認された。レボドパ徐放剤IPX066は経口のレボドパ/カルビドパ合剤で、導入が検討されている。エチレボドパレボドパのエチル化誘導体であるエチレボドパ(英語版)[72]やメチル化誘導体のメレボドパ[73]。onの改善が予想され、レボドパに代わるという期待がかけられている。経口の徐放剤に同じく1日1回貼付となる。早期・進行期でともに有意な運動症状の改善を認め、進行期でのオフ時間の短縮もプラミペキソールと同等である[52]。ドパミンアゴニスト徐放剤プラミペキソール徐放剤、ロピニロール徐放剤が開発され製品化されている。いずれも1日1回の内服となり、ドパミン受容体への持続的な刺激が期待できるだけでなく、患者にとっても利便性が向上する。低容量のレボドパとの併用で抗パーキンソン効果をあらわした。維持量のレボドパ投与に比べてジスキネジアを軽減し、レボドパの半減期を延長した[74]。アデノシンA2a受容体は線条体から淡蒼球に投射するニューロン上で多く発現しており、ドパミンD2受容体・代謝型グルタミン酸受容体などと機能的な2量体を形成することもある。この受容体への刺激はドパミンD2受容体の働きに拮抗している。そのためA2a受容体を遮断することは、ドパミン刺激を介さずに抗パーキンソン作用を示すことになる[75]。2013年に日本でイストラデフィリンが発売された(商品名:ノウリアスト)。一方で2013年にメルクはプレラデナント(英語版)は臨床試験で効果なしとして中断された。ドパミン放出効果を持つアマンタジンはグルタミン酸受容体のうちNMDA型の拮抗薬である。その他の受容体ではAMPA型の拮抗薬の抗パーキンソン効果が期待された[76]。AMPA受容体拮抗薬であるペランパネルは臨床試験で安全性は認められたもののパーキンソン病の運動症状を改善する効果は認められなかった[77]。このような状況で、エーザイはペランパネルの抗パーキンソン病薬としての開発を断念した[78]。深部に固定された電極。パーキンソン病に対する外科的アプローチは20世紀前半から行われていた。開発され、現在はこの方法が一般的である。外科療法の適応となるのは、レボドパによる治療効果があり、治療が十分に行われたがADL(日常生活で行う活動)に障害をきたしている場合である。認知障害があったり著しい精神症状がある場合、重篤な全身疾患がある場合には適応除外となる。年齢による適応の制限はない。施設によって適応の基準も異なるため、70歳以下であること、薬が効いているときに独歩可能なレベルであることなどが適応の基準になる場合もある[80]。視床Vim核の刺激術は振戦の改善に有効であり、本態性振戦で用いられることもある。VL核の刺激術は筋固縮やジストニアのような筋緊張の亢進は改善するものの無動に対しては効果が薄い。淡蒼球内節の手術GPiの刺激術は全てのパーキンソン病の症状を改善させる。オン時のジスキネジアの改善に効果的である。振戦の改善は視床Vim核の手術ほどの改善は見込めない。レボドパの減量効果も視床下核の手術ほどではない。振戦や筋固縮を強く抑制し、小字症、アキネジア(無動)、姿勢保持反射や歩行障害に有効である。ジスキネジアに対する抑制効果も報告されている。効果がレボドパに類似しておりレボドパの減量が期待できる。長期的には認知機能の低下や歩行障害、うつの発生などが認められる。十分なデータが蓄積されていない。組み合わせて音楽を用いたリハビリテーションを行うだけでなく、音楽の持つリラクゼーション効果やヒーリング効果に期待する。歩行訓練を伴わない音リズムだけによる刺激によっても、パーキンソン病の歩行障害(小刻み歩行や歩行速度の低下)が改善したとする報告がある[81]。精神症状に対しては、それぞれの症状に対する治療薬を用いる。抗精神病薬は、フェノチアジン系やブチロフェノン系などの定型抗精神病薬にパーキンソニズムを誘発する副作用があるためほとんど用いられない。現在推奨されているのは、クロザピン、クエチアピン、オランザピン、リスペリドンなどの非定型抗精神病薬である。(経過と治療法、予後など)をきちんと説明されること。次には薬物治療開始のタイミングを観察すること、さらにリハビリテーションを開始することなどである。上記3つの内の第2の意見がコンセンサスとなっていた。レボドパの長期服用による運動合併症の発現をできるだけ遅らせるため、またレボドパ自体が神経毒であるという説があった[82]ためである。(たとえば[83])でレボドパがプラセボ群に対して有意に運動症状の改善を認め、レボドパ投与によるパーキンソン病の進行ではなく、逆に早期からのレボドパ投与で運動機能がよく保たれる可能性が認められた。治療開始を遅らせることは、それによって神経変性が予防されて病気の進行が遅くなるわけではない。何から始めるか運動症状に対する薬物療法は、ドパミン補充療法で開始する点は確立しており以下のようになる[84][85]。認知症のない場合は、基本的にはドパミンアゴニストから開始し、改善が不十分なときにはレボドパ/カルビドパ(英語版)合剤を追加する同じ条件でも、現在の運動症状の改善を優先したい事情がある場合は、ただちにレボドパ/カルビドパ合剤から開始して、改善不十分な場合にドパミンアゴニストを追加する。認知症がなく、運動症状が軽度の場合は、MAO-B阻害薬から開始する。高齢者の場合、または認知症のある場合は、初めからレボドパ/カルビドパ合剤を使う。日内変動や運動合併症という問題を引き起こす。ウェアリングオフレボドパ製剤の半減期は60〜90分であるが早期パーキンソン病ではその効果が切れることを体感することはほとんどない。進行期パーキンソン病では次の内服時間の前に運動障害が悪化するウェアリングオフが認められることがある。この場合は症状日誌やMASAC-PD31で症状の変動、オフ期の有無を評価する。ジスキネジアが増悪しないように内服調節を行う。具体的には、オフの時間帯に合わせてレボドパを追加する、COMT阻害薬を追加する、ドパミンアゴニストを追加、変更、増量しオフ時状態の改善(底上げ)を行う、MAO-B阻害薬を追加するといった方法がある。パーキンソン病治療薬によって不随意運動が生じることがある。ジスキネジアが一般的であるが、ジストニア、バリズムが起こることも知られている。レボドパの血中濃度が最大の時に生じるピークドーズジスキネジア、急激な濃度変化でおこる二相性ジスキネジア、薬効が切れた時に生じるオフジストニアがよく知られている。内服調節で改善することもあるが治療は難渋する場合が多い。定位脳手術が施行されることもある。種類の戦略に基づく臨床試験が実施されている。GABAの合成に必要なグルタミン酸脱炭酸酵素(GAD-65,GAD-67)の遺伝子を視床下核に導入して神経活動の調整をおこなう方法である。(ALS)」の患者に、正常な遺伝子を投与する遺伝子治療の臨床試験(治験)を、2019年にも自治医科大などのチームがそれぞれ始める予定で、1回の治療で長期間、症状改善や病気の進行を抑えられる可能性があり、数年後の治療薬の実用化を目指している。(iPS細胞)から作り出した神経細胞を使い、パーキンソン病のラットを治療することに、マサチューセッツ工科大学のルドルフ・ヤニッシュ教授らのグループが成功した[88]。研究グループはマウスの皮膚からiPS細胞を作り、神経伝達物質のドパミンを分泌する細胞に分化させた。パーキンソン病を人工的に発症させたラット9匹の脳に移植したところ、8匹の症状が改善、特有の異常動作がなくなった。移植した細胞がラットの脳内に定着し、ドパミンを正常に分泌したとしている。2017年8月30日、京都大学iPS細胞研究所が人間のiPS細胞から作ったドーパミン神経細胞をパーキンソン病のサル11頭に移植し経過を観察した結果を発表した。#パーキンソン病の治療も参照。2014年2月、京都大学iPS細胞研究所の高橋淳らのグループがドーパミンを分泌する神経細胞を大量に作製する方法に成功[93][94]。研究グループは同年6月に、パーキンソン病の臨床研究のための安全性の審査手続きを厚労省に申請した[93]。基づいた初めての臨床研究になる見込みとなった[93]。2018年11月9日、京都大学の高橋淳らのグループは、iPS細胞から育てたドーパミンを分泌する神経細胞を作製し、2018年10月に患者の脳の左側に約240万個の細胞を、特殊な注射針で移植したと発表した[95][96][97][98]。iPS細胞から作った神経細胞をパーキンソン病患者に移植した手術は世界初の成果となり、日本国内でのiPS細胞の移植は加齢黄斑変性に続いて2番目となる[95][96][97][98]。本研究は「臨床研究」ではなく、保険収載を念頭においた「臨床試験(治験)」であり、iPS細胞の移植の臨床試験は日本国内において初となる[95][96][97][98]。研究チームは今後2年をかけて安全性と治療効果を評価するとしている[95][96][97][98]。(rTMS)療法がパーキンソン病に効果があることが示されている[99]。その他の知見編集タンパク質のSept4(英語版)が、パーキンソン病の原因物質と考えられるα-シヌクレインの蓄積を抑える性質を持っていることが確認された[100]。漢方薬や鍼灸では、証を見分け個別に治療を変えるため人によって治療方針が大きく変わるため、下記は症例、治療例となる[101]。その後、小承気湯と芍薬甘草湯を処方した。個別事例では、手の震えがほとんど止まるという効果が出た。[102][103]茨城県内における2007年の調査ではパーキンソン病患者で漢方薬治療を受けた経験があるのは11.7%である。[104]パーキンソン病に伴う幻覚等の精神症状は頻度の高い症状であるが、抑肝散が時に有効である。胃排出能低下はL-ドパの吸収を遅延させ運動症状を悪化させる。これに対しては六君子湯が推奨される。排便障害も代表的な非運動症状である。多系統萎縮症およびパーキンソン病に対して大建中湯を用いた報告では、大建中湯は大腸通過時間を短縮させることが示された。患者20例に対する六君子湯の3カ月連続投与での検討では、67%の症例で改善を認めている。麻子仁丸でも患者の便秘に対する報告があり、便秘のある患者23例に対する1カ月後の評価では、有効率は78.8%であった[106][107]。調査では、パーキンソン病そのものの完治は見られなかったもののパーキンソン症状や運動機能の改善が見られた。[109]茨城県内における2007年の調査ではパーキンソン病患者で鍼灸治療を受けた経験があるのは10%以下である[104]。予後編集パーキンソン病は、それ自体で生命を落とす疾患ではない。パーキンソン病患者の死因としては、臥床生活となった後の身体機能低下による感染症(気道感染や尿路感染症)、転落による外傷などが原因となることが多い。なからぬ数の特定遺伝子の突然変異がパーキンソン病の原因となることが発見されている。この中には相当数の患者が存在する地域(イタリア、コントゥルシ・テルメ)もある。遺伝子の変異で、パーキンソン病患者のごくわずかについては説明がつく。患者の中には、血縁者の中にやはりパーキンソン病患者がいることがある。家族性パーキンソン病の原因として同定されている遺伝子には以下のものがある[111][112]。わずかの家系だけに見られる。VPS35遺伝子のヘテロ変異。EIF4G1遺伝子のヘテロ変異。遺伝子の突然変異によって起こる。あること、認知機能障害を合併しやすいこと以外は孤発性パーキンソン病と似た臨床症状を呈する。よって起こる[113]。タンパクをコードする遺伝子の突然変異によって起こる。この変異は日本に多く、臨床型の報告も[114]遺伝子の単離も[115]日本で行われた。2012年現在、若年性パーキンソン病の最も一般的な原因のひとつである[116][117]。病理所見ではレビー小体が見られない。孤発性パーキンソン病と極めて似た症状を示すが、下肢のジストニアがみられる。機能低下仮説の根拠となっている[119]。遺伝子の突然変異による。非常によく似ており、ピンク1がパーキンと同じ経路で働いていることが明らかになった[121][122]。ミトコンドリアは活性酸素やその他の毒素などに傷害されると呼吸能が低下し、その結果外膜の膜電位が低下する[123]。するとピンク1が膜上で自己リン酸化してパーキンを外膜に蓄積させ、パーキンは膜上のタンパクをユビキチン化する[124]。ことで「ミトコンドリアの品質管理」を行う。ピンク1遺伝子の変異は不良なミトコンドリアを蓄積させ、神経細胞の変性につながると考えられる[125]。遺伝子の突然変異による。DJ-1タンパクは酸化ストレスに対して神経を保護する作用を持つ[126]。ミトコンドリアにも局在しており、パーキン/ピンク1経路とはまた別の経路でミトコンドリアを保護し、オートファジーに関与している[127]。遺伝子の突然変異による。パーキンとの相互作用によって、タンパク凝集と細胞死を引き起こす[128]。発症は平均50歳代で、レボドパ治療に反応する典型的なパーキンソン病である[129]。遺伝子の変異によって起こり、Kufor-Rakeb症候群としても知られる[130]。表現型とする[131]。ATP13A2の変異によってタイプ5-P型ATPはリソソームではなく小胞体に集積しており[133]、その結果リソソームの機能不全が起こってα-シヌクレインが蓄積し、神経変性を引き起こすのだろう[134]。遺伝子の変異で生じると考えられる[135]。神経細胞内のエンドソームに存在し、エンドソームのシグナル調節にかかわっているが、遺伝子変異があってもなくてもその働きに変化はなく、パーキンソン病発症の機序は不明である[136]。遺伝子の突然変異による[137]。PLA2G6遺伝子の変異による[138]。この変異は乳児型神経軸索ジストロフィー・鉄沈着を伴う脳神経変性症・Karak症候群とされていたが、若年性パーキンソン病の原因であることもわかった[139]。遺伝子の突然変異によって起こる。臨床症状はPARK9に類似する。パーキンソン病は、多くの遺伝子と環境因子が原因となる多因子疾患だと考えられている。上記の家族性パーキンソン病の研究などからさまざまな原因やその機序の仮説がたてられ、ほぼ一致をみているものも多い。以下に説明する仮説も競合・排他的なものではなく、これらの要因が積み重なることで発病に至ると考えられる。ミトコンドリア機能障害仮説MPTPやロテノン[140]、アンノナシン[141]といったミトコンドリアに機能障害を起こす薬物により、ヒトや実験動物においてパーキンソン病様の病態が起こること、孤発性のパーキンソン病においてミトコンドリアの呼吸鎖の機能障害が観察されることから、パーキンソン病原因の1つの仮説としてミトコンドリアの機能障害が想定されている。ミトコンドリアは外膜と内膜の二重の膜からなり、好気的呼吸が行われる場所である。内膜上には酸化的リン酸化を行い、最終的にATP産生にかかわるタンパク複合体およびATP合成酵素が存在する。タンパク複合体は4種類あって、順にIからIVと呼ばれる。外側に輸送することでプロトン勾配を形成、その結果生じる膜電位によって、ATPが産生される。このプロトン勾配=膜電位は、さらに細胞質内のCa2+濃度維持、TCAサイクルなどの代謝反応、ミトコンドリアと細胞質相互間の物質輸送などのもととなる[142]。(詳細はミトコンドリアの項を参照)MPTPは1970年代にデザイナードラッグとして合成されたMPPPという物質に混入していた[143]。代謝されてMPP+となり、これが毒性を持つ。ロテノンは農薬として長く使用されている。中にアンノナシンが含まれている。これらの物質はいずれもミトコンドリア複合体Iの阻害薬である。中毒でもパーキンソニズムを呈し、淡蒼球の壊死が見られた[144]、COは複合体IVの阻害薬である。遺伝子異常の項でも説明したように、ミトコンドリアが傷害されて内膜の膜電位が低下するとまずピンク1タンパクがミトコンドリアに蓄積しこのピンク1がパーキンタンパクをミトコンドリア外膜上に移動させる[145]。パーキンは膜タンパクをユビキチン化し[124]、オートファジー機構を介して傷害ミトコンドリアを選択的に除去する[146]。パーキンソン病ではこのシステムが破綻していると考えられる。