注意はじめにはじめにヒトの一次運動野については、1954年にPenfieldとJasperにより無麻酔の開頭術中に脳表を電気刺激すると刺激部位に一致した運動を誘発でき、機能を同定できることが明らかにされました。非侵襲的な大脳電気刺激は頭蓋骨が高い抵抗を持っているためにその当時は不可能でした。開発され、非侵襲的な大脳刺激を行うことによって複合筋活動電位(MEP)を測定する方法が可能となりましたが、1000V以上の高電圧刺激を用いる必要があり被験者に苦痛を与えるため、あまり普及しませんでした。公開デモンストレーションが行われ、参加者に一大センセーションを巻き起こしました。その後、磁気刺激装置は、痛みを伴わない非侵襲的な刺激法として広く普及し、中枢運動神経系の診断及び神経伝達の基礎研究として全世界で使用されてます。平成14年4月からは磁気刺激による中枢神経刺激の誘発筋電図検査として400点の保険請求が新規に認められました。近年様々な治療応用への関心が高まっています。本書は磁気刺激法についてわかり易くまとめたものです。これから磁気刺激検査法を始められる方々のお役に立てていただければ幸いです。ご監修をいただきました。磁気刺激はFaradayによって発見された電磁誘導の法則に基づいています。彼は最初環状の鉄芯に2つのコイルを向かい合わせて配置し、一次側のコイルに電流をオン、オフすると、二次側のコイルに瞬間的に電流が流れることを発見しました(図1a)。その後二つに並べた空芯コイルによっても同様の現象が起こることを発見しました(図1b)。この実験は時間的に変化する磁場よってのみ電流が誘導され、その誘導電流の向きは一次コイルの電流と反対方向に流れることを示しました。磁気刺激法の原理は、図1bと基本的に同じで、一次側のコイルに刺激コイル、二次側のコイルに生体組織が相当します。刺激コイルは生体組織と電気的に絶縁されています。磁気刺激装置によって発生した電流パルスは刺激コイルを流れて放電します。コイルに流れた電流によって磁場が発生します。この磁場は生体の電気的特性の影響を受けず、また骨や軟部組織、衣服や空気さえも通過します。磁場によって生体組織に電場が誘導されます。この誘導電場が、コイルに流れる電流とは逆方向に生体組織にイオン電流(渦電流)を流させ、神経膜に脱分極を生じさせ、活動電位が発生します(図1c)。以上のように、磁場自身は生体組織を直接刺激するものではなく、誘導電場による渦電流が生体組織を刺激します。一言で言うと、渦電流による電気刺激ということです。インプラントの使用者、てんかんの既往歴のある被験者、重篤な心疾患のある被験者など医師が適当でないと判断した場合は行ってはいけません。クレジットカード、携帯電話、コンピューターなどは損傷する恐れがあるため、刺激コイルから1m以上離す必要があります。使用されている装置は、単発、モノフェイジック(図3)の磁気刺激装置です(図2)。この方式は一回の刺激で神経の走行に沿って流れる電流が一方向なので、検査に最適です。2連発磁気刺激装置バイスティムシステム前述した磁気刺激装置2台と出力中継機を組み合わせることにより、一本のコイルから2台の磁気刺激装置の出力を2連発出力することが出来ます。刺激間隔は1ms~1000ms間で設定でき、刺激出力強度もそれぞれの磁気刺激装置より、個別に設定できます。最高50Hzまでのバイフェイジック波形刺激(図5)を行うことが出来ます(図6)。コイルに流れる電流が双方向なので、刺激される神経が多くなるため検査には向きません。反復磁気刺激法に包含されますが、その定義は「同一部位を2発を超えて1Hzを越える周波数で刺激するもの。痙攣発作誘発の可能性があり安全性がまだ確認されていません。安全性と臨床応用」に関する提言が出ています。単発刺激、2連発刺激による検査に関しては、安全性に問題がないと10年以上の経験から結論されています。反復磁気刺激のヒトでの応用1)反復磁気刺激を実施する場合、当該施設での倫理委員会の承認を得る。2)対象者に研究の説明を十分に行い、インフォームドコンセントを書面で得る。3)実施者の責任で行う。4)刺激パラメータに関しては、以下の論文の基準にのっとり施行することをすすめる。臨床神経生理学39(1):34-45,2011に要約が記載されています。強度で、1Hz以下の頻度の場合、一週間にトータルで15000回の刺激を上限として施行する。rTMSに関しては、経験年数や施行施設が少ないために、具体的な数字を提言できないが、暫定的に一週間に受ける刺激パルスの数だけは、15000発を超えないことが望ましい。治療としての反復磁気刺激の患者への応用1)患者への利益と危険のバランスを考えて治療を施行すべきである。2)刺激実施時点での国際的文献の知識とそれまでの経験を踏まえて、刺激パラメータを設定する。3)当該施設での倫理委員会の承認を得て、対象者にインフォームドコンセントを得てから行なう。用いられている刺激コイルは円形コイル、ダブルコイル、ダブルコーンコイルの3種類です(図7a)。円形コイルは中心直径が90mmのもので、コイル直下で誘導電流密度が最大となります。固定が容易ですが、広範囲の刺激になります。ダブルコイルは中心直径が70mmの円形コイルを2つ同一平面上で8の字型に並べたもので、8の字の交点に向かって電流が流れます。この交点直下で誘導電流密度が最大となり、固定が難しいですが、限局した刺激が可能です(図7b)。ダブルコーンコイルは中心直径が110mmの円形コイルを8の字コイルと同様に2つ並べたものですが、平面でなくコイル同士のなす角度が約95°です。potential)とは、大脳の運動野を刺激して目的の筋肉から表面筋電図を記録する方法です(図8)。MEP形成の機序は以下のとおりです。waveが錐体路を1.5~2.0ms間隔で下降します。waveにより閾値を越えると前角細胞が発火し筋電図反応が出現します。waveが誘発されます。waveも誘発されます。一般的にIwaveだけ誘発する磁気刺激のほうが、Dwaveも誘発する電気刺激よりも1.5~2.0ms遅れて筋電図反応が出現します。上肢の筋肉では、この傾向がはっきりとしています。大脳刺激部位(実線がコイル電流、点線が渦電流)大脳運動野には身体各部位に対応する局在があります。上肢MEPの場合、介在ニューロンの走行はCzから6~7cm側方の点から前方に向かっているので、円形コイルのエッジ、又はダブルコイルの交点をそこに置き、コイルに流れる電流と逆向きに生体組織内に発生する渦電流の向きをその神経走行に合わせます。Threshold)前述した刺激部位で刺激をし、50%以上の確率でMEP振幅を誘発できる最低の刺激強度を運動閾値と国際神経生理学会では定義しています。これは運動野の神経細胞膜の興奮性を反映しているといわれ、刺激強度を決めるための重要な指標になります。閾値は、被験者が力を入れた時と安静にしている時では、力を入れた時の方が低いため(反応が出やすい)、安静時閾値(RMT)か収縮時閾値(AMT)かを必ず明記します。一般的にRMTでは50μV以上の大きさの反応をMEP出現と判定し、AMTでは100から200μVで陽性と判定しています。本来運動野の閾値はAMTを使用すべきですが、検査の簡便さからRMTを用いることも多いです。刺激強度は装置とコイルの組合せによって違いますが、Magstim200スクエアと90mm円形コイルを組み合わせた場合、100%の出力設定で2.0テスラの強度になります。(この場合50%で1.0テスラ)、出力の%表示の値を刺激強度とします。Period被験者に随意収縮をさせて大脳運動野刺激をしたときにMEPが生じた直後から筋活動電位が抑制される時間が生じます。Periodといい、脊髄、皮質両方の抑制機構を調べるための検査法になります。CMCT大脳運動野刺激のMEPの反応潜時は、運動野の神経細胞が興奮してから目的の筋肉が反応するまでの時間で、これから脊髄神経根を刺激してのMEPの反応潜時を差し引くと、運動野の神経細胞の興奮が脊髄神経根に至るまでの時間を求めることが出来ます。これをCMCTといいます。大脳運動野刺激は運動閾値の1.2~1.5倍の刺激強度で行い、脊髄神経根の刺激部位は、図12のように目的とする筋肉を支配する脊髄レベルの神経根が椎管孔を出る部位の上に円形コイルのエッジ又はダブルコイルの中心部を置き、渦電流が神経根の走行に沿って流れるようにします。脊髄神経根刺激の変わりにF波潜時から計算する方法もあり、計算式はMEP皮質潜時-(M波潜時+F波潜時-1)/2となります。大脳運動野と脊髄神経根の間の伝導時間(CMCT)以外に、両者の間の脳幹を刺激する方法もあります。これにより、下降路伝導をさらに詳しく調べることができます14)。この刺激にはダブルコーンコイルを用います。正常値を表1に示しました。右の計算式は被験者が安静にしている時のCMCTで、下段の計算式は被験者が随意収縮している時のCMCTです。神経根刺激法は上肢では刺激装置の出力を上げることで充分な最大上刺激を行うことができ、椎間孔を出る部位で脊髄神経を刺激してCMCTを計測できます。下肢においては、被刺激部位が深いために従来の方法では充分な最大上刺激が行えません。:CCCT)を測定することを可能としました20)。:CECT)をも測定できるようになりました。従来のCMCT(中枢運動伝導時間)は、皮質刺激(Cortex)によるMEP潜時から椎間孔刺激(L5)によるMEP潜時を引くことで計算される。)は、皮質(Cortex)のMEP潜時から馬尾起始部刺激(L1)のMEP潜時を引くことで計算される20)。馬尾伝導時間(CECT)も計算できる。TMSの波形2連発磁気刺激装置を用いて、運動野を運動閾値以下の条件刺激と運動閾値以上の試験刺激の2連発刺激をした時の波形と、運動閾値以上の単発刺激した時の波形を比べることにより、条件刺激による運動野におきた変化を検査する方法です。2連発の刺激間隔が1ms~5msでMEP反応が減少し、6ms~20msでMEP反応が増大します。これは大脳皮質内の抑制、促通機構を反映しているといわれ、GABAやドーパミン、グルタミン酸が関与していることが知られています(図15)。GABAを介した抑制系は大脳皮質に広く存在していて、大脳皮質での細かい調節に重要な役割を果たしていることが知られています。上記とは別の方法で、条件刺激と試験刺激両方とも閾値以上の2連発刺激を行うと1~1.5ms、3.0ms、4.5msでMEP反応が大きくなる促通効果が起こります。錐体細胞を刺激する2連発電気刺激で同様の刺激を行うと、最初の1~1.5msでは促通効果が起こらないことから、磁気刺激の1~1.5msでの促通効果は皮質内で起こっていると考えられました。あとの3.0ms、4.5msについてはIwaveの周期に同期した脊髄前角細胞レベルでの加重と大脳皮質内の機序の両方が関与していると考えられています。TMS)はrTMSと呼ばれ、刺激パラメータに依存し皮質のシナプス効率を増強あるいは抑圧させることが知られています。この性質を応用して様々な神経疾患や精神疾患の治療に向けての研究が盛んになりつつあります。rTMSの分類には規則的に刺激する場合の、高頻度と低頻度の分類があり、1Hzを境にして1Hz未満を低頻度rTMS、1Hz以上を高頻度rTMSと分類しています。不規則な刺激パターンを用いた刺激法の分類では、シーターバースト刺激、QPS刺激といった分類があります。シーターバーストはHuangによって初めて紹介されて、3種類の刺激パターンがあります16)。最初に報告されています15)。それぞれの刺激方法で生体にシナプス可塑性を誘導することが報告されており、低頻度刺激は抑圧的に、高頻度刺激は増強的に作用すると言われており、この性質を利用して治療に応用する研究が進められています。20Hzでの刺激例を示している。