3系統を中心とし、錐体路にも及ぶ。syndrome:SDS)と呼ばれてきた。3系統を中心とし、錐体路にも及ぶ。syndrome:SDS)と呼ばれてきた。−オリーブ橋小脳萎縮症はDejerineとAndré-Thomasによる1900年の報告に始まるが、オリーブ小脳系を超えた病変も認められていた。1964年にAdamsが提唱した線条体黒質変性症においても、黒質線条体だけでなく、オリーブ小脳系の変性を伴うと記載されていた。Shy-Drager症候群はShyとDragerにより1960年に報告されたが、1967年のSchwarzによる4剖検例では、自律神経系を超えた変性が認められていた。Shy-Drager症候群を包括する多系統委縮症という名称を提案した。高橋によるShy-Drager症候群のわが国初の詳細な剖検報告(1969年)でも、Shy-Drager症候群とオリーブ橋小脳萎縮症病変の共通性が指摘されている。+''詳細は[[多系統萎縮症]]の項目参照。inclusion]]:[[NCI]])が見出され、多系統萎縮症は疾患単位として確立された。inclusionの主な構成成分は、リン酸化された[[α-シヌクレイン]]であることが明らかにされた。statementが広く用いられてきた。これによると、多系統萎縮症は診断の確かさによりdefinite、probable、possibleの3群に分類され、さらにオリーブ橋小脳萎縮症も線条体黒質変性症もいずれは自律神経症状を合併することからShy-Drager症候群を除外して、小脳症状と自律神経障害を呈して従来のオリーブ橋小脳萎縮症に相当する多系統萎縮症を[[MSA-C]]、[[パーキンソン症]]状と自律神経障害を呈して従来の線条体黒質変性症に相当する多系統萎縮症を[[MSA-P]]として、多系統萎縮症を臨床的に2分した。2008年には、改訂版が発表され、probableとpossibleの主な分岐点は、自律神経症状の程度により規定された。mmHg以上低下する場合をprobableとする基準値が定められた(表1)。病理学的に診断が確定された多系統萎縮症の臨床像を検討すると、MCA-C、MSA-Pのいずれも22%は、初発症状が自律神経障害であった。Shy-Drager症候群とされてきた症例は、早期から著明な自律神経障害で発症し、次第に小脳性運動失調やパーキンソン症状を伴うが、Shy-Drager症候群に特異的な自律神経障害は指摘できない。inclusionを認めている。failure:PAF)との鑑別も、初期には困難である。した知見を総合すると、Shy-Drager症候群を独立した疾患とすることは現時点では難しいと考えられる。−−MSA-CとMSA-Pの頻度には、著明な人種差がある。わが国ではMSA-Cが全体の7、8割、MSA-Pが2、3割を占めるが、欧米ではこの頻度が逆転している。MSA-Cが3分の2を占めた。−−病理所見としては、MSA-Cでは小脳皮質、[[橋]]小脳系、および[[下オリーブ核]]に強い変性と神経細胞脱落、[[グリオーシス]]が認められる。MSA-Pでは[[被殻]]、黒質の変性が高度であり、特に被殻の後外側部は神経細胞脱落が強く、褐色調の色素沈着がみられる。自律神経諸核の変性が強い。inclusionの主要な構成タンパク質であるα-シヌクレインは、もともとオリゴデンドログリアには発現していない。多系統萎縮症では病的グリアがα-シヌクレインを産生するという可能性よりも、神経細胞が産生したα-シヌクレインが細胞間を伝搬してグリアに取り込まれるという「[[プリオン]]様のタンパク伝搬仮説」が現在は有力である。パーキンソン病の特徴である[[レヴィー小体]]の主な構成成分もリン酸化α-シヌクレインであるが、同じシヌクレイノパチーである多系統萎縮症とパーキンソン病がどこで分岐するかは未解明である。α-シヌクレイン遺伝子の点変異は家族性パーキンソン病の原因とはなるが、多系統萎縮症の表現型は示さない。inclusion形成の原因の一つと考えられる。−−ごくまれではあるが、多系統萎縮症には家族発症例があり、これらの解析から辻らにより[[COQ2]]([[コエンザイムQ10合成酵素]])遺伝子に変異が同定された。変異が2つあれば発症者となり、変異が1つでは発症リスクを高めることになる。日本人のみに認められるV393A変異は多系統萎縮症の約9%に見出され(健常者では約3%)、ホモ変異例では脳内のコエンザイムQ10量が減少していた。possibleに分類し、さらにMSA-PとMSA-Cに分類する。inclusion(GCI)を認め、線条体黒質系またはオリーブ橋小脳系の変性所見を伴う。MSAの規準を満たさないレベルの起立性低血圧)を少なくとも一つ認め、さらに以下の表で少なくとも一つの所見を満たすもの。腱反射亢進を伴うBabinski徴候陽性、喘鳴。小脳の萎縮、FDG-PETにおける被殻・脳幹・または小脳の低代謝。黒質線条体ドーパミン作動性ニューロンの節前性脱神経。Pisa症候群(脊柱の高度の側屈)、手または足の拘縮、吸気時のため息、高度の発声困難、高度の構音障害、いびきの出現または増悪、手足の冷感、病的笑いまたは病的泣き、jerkyなミオクローヌス様の姿勢振戦または動作性振戦。でない幻覚、75歳以上の発症、失調症やパーキンソニズムの家族歴、認知症(DSM-IVによる)、多発性硬化症を示唆する大脳白質病変。新潟大学の剖検例では、MSA-Cにパーキンソニズムを伴うのは74%であった。失神、男性では陰萎などの自律神経症状が発現する中央値は発症から2.5年であり、2.5年より早期から自律神経障害が出現すると、その後の進行が速かった。パーキンソン症状にマスクされやすく、MSA-Pが小脳性運動失調を伴う頻度は、新潟大学の検討では44%であった。MSA-Pの初期には、パーキンソン病との鑑別が困難な症例もある。パーキンソン病に比べて、[[レボドパ]]補充療法の効果が乏しく、進行が速く、症状の左右差や静止時振戦がまれであることが特徴とされるが、MSA-Pでもパーキンソン症状の左右差が明らかな例や、典型的な静止時振戦を示す例、レボドパも無効ではなく、改善を示す例がある。進行期になると、多系統萎縮症でも大脳皮質の著明な萎縮や、進行性の認知障害が認められる。−−多系統萎縮症の全経過は約9年で、[[wikipedia:ja:誤嚥性肺炎|誤嚥性肺炎]]や[[wikipedia:ja:敗血症|敗血症]]などの[[wikipedia:ja:感染症|感染症]]が死因となることが多いが、夜間の[[突然死]]も重要である。通常の低音のいびきとは異なる高調の喉頭喘鳴は、[[声帯外転麻痺]]を示唆する症候とされ、声帯外転麻痺による気道閉塞が突然死の原因と考えられてきた。epiglottis]]と呼ばれる病態も合併することが明らかになった。epiglottisでは気道狭窄が悪化する恐れがあり、注意を要する。−−多系統萎縮症の睡眠呼吸障害に対して、CPAP装着や気管切開などを行っても、突然死を防げない症例が存在する。[[中枢性無呼吸]]や致死性[[wikipedia:ja:不整脈|不整脈]]などが原因と考えられ、気管切開による人工呼吸管理が必要になる。−−===補助診断法===−[[image:脊髄小脳変性症1.png|thumb|350px|'''図1.多系統萎縮症のMRI所見'''<br>図左:MSA-Cにおける橋十字サインと橋、小脳の萎縮<br>−図右:MSA-Pにおける線条体後外側部の線状高信号(スリットサイン)]]−−多系統萎縮症の補助診断には[[MRI]]が有用である。sign)が認められる(図1)。−−[[MIBG心筋シンチグラフィー]]では、MSA-Pの初期には取り込みの低下は認められないので、パーキンソン病との鑑別に役立つ。[[脳脊髄液]]中のα-シヌクレインは多系統萎縮症では低下する。inclusionに結合するリガンドを利用した[[PET]]検査も開発中である。−−===治療===−根治的治療法は確立されておらず、対症療法が主体となる。hormone]]([[TRH]])の点滴とその誘導体([[タルチレリン]])の経口投与が、小脳性運動失調に対して唯一保険適用となっているが、その効果は限定的である。起立性低血圧や排尿障害などの自律神経症状には、対症療法を行う。対する有効性が検証されているが、確実に効果が実証されたものはない。−−多系統萎縮症では、経過中に気道や尿路の感染症を繰り返して、全身状態が悪化することが多い。口腔ケアを徹底して、誤嚥による気道感染を予防することが重要である。−−脊髄小脳変性症と多系統萎縮症は[[wikipedia:ja:厚生労働省|厚生労働省]]の[[wikipedia:ja:指定難病制度|指定難病制度]]の対象疾患であり、さらに介護保健法における「特定疾病」に指定されている。残された形となっている。MSA-Pはパーキンソン病と診断されている場合が少なからずあり、難病対策制度上の分類には、再度整理が必要である。CCA)と呼んでいる。単一疾患ではなく、一見家族歴を欠いていても、遺伝子診断により後述する[[SCA6]]や[[SCA31]]と確定される例があり、またアルコール性などの二次性小脳変性症も含まれる。純粋小脳型を呈する変性疾患としての皮質性小脳萎縮症は、実際には非常に少ないと考えられる。CCA)と呼んでいる。単一疾患ではなく、一見家族歴を欠いていても、遺伝子診断により後述する[[SCA6]]や[[SCA31]]と確定される例があり、またアルコール性などの二次性小脳変性症も含まれる。純粋小脳型を呈する変性疾患としての皮質性小脳萎縮症は、実際には非常に少ないと考えられる。−===症候===+''詳細は[[皮質性小脳萎縮症]]の項目参照。''−中年期以降に、小脳性の[[体幹運動失調]]と[[構音障害]]が緩徐に進行する。経過は多系統萎縮症に比べて緩やかであり、進行しても独立歩行が可能な例もある。四肢の協調運動障害も次第に進行するが、小脳系以外の症候は認めない。−−===補助診断法===−[[image:脊髄小脳変性症2.png|thumb|350px|'''図2.皮質性小脳萎縮症のMRIにおける小脳萎縮'''<br>小脳の萎縮を認めるが、脳幹は保たれている]]−−画像検査では、小脳に限局して進行性の萎縮を認める(図2)。病初期には[[虫部]]前葉から萎縮が始まり、次第に小脳半球に波及する。多くの疾患を除外する必要があり、診断を皮質性小脳萎縮症と確定することは容易ではない。−−===治療===−根治的な治療法は確立されていないが、小脳の機能維持を目的として、四肢末梢への錘負荷やバランス訓練などのリハビリテーションが広く行われてきた。plasticity)が獲得されるか否かは明らかでなかった。(SCA6とSCA31)を対象として実施し、1日各1時間の理学療法と作業療法を1ヶ月間継続すると、小脳性運動失調は改善し、その効果は最大6ヶ月続くことが実証された。この効果は既存の薬物治療効果を上回っており、小脳機能維持を目的としたリハビリテーション体制を整備することが今後の課題である。小脳あるいはその連絡線維の変性により、主な症状として小脳性運動失調を呈する疾患の総称である。基づいて、主に脊髄を障害するもの、脊髄と小脳を障害するもの、主に小脳を障害するものの3群に分類されてきた。最近では遺伝形式と臨床症候に基づく簡便な分類が用いられ、脊髄小脳変性症はまず孤発性と遺伝性に大別される。atrophy:MSA)に分けられる。全体の残り3分の1は遺伝性群で、遺伝形式によって優性遺伝性と劣性遺伝性に分けられる。3系統を中心とし、錐体路にも及ぶ。syndrome:SDS)と呼ばれてきた。CCA)と呼んでいる。単一疾患ではなく、一見家族歴を欠いていても、遺伝子診断により後述するSCA6やSCA31と確定される例があり、またアルコール性などの二次性小脳変性症も含まれる。純粋小脳型を呈する変性疾患としての皮質性小脳萎縮症は、実際には非常に少ないと考えられる。SCD:ADSCD)は、その約9割まで原因遺伝子が同定された。ataxia:SCA)の何番というように、病名を機械的に決める方式が広く採用されている。Organization(HUGO)には現在SCA41まで登録されており、このうちSCA9、16、22は欠番である。atrophy:DRPLA)は、脊髄小脳失調症としては登録されていない。わが国ではMachado-Joseph病(MJD:別名SCA3)の頻度が最も高く、全体の約4分の1を占める。SCA6、DRPLA、SCA31がこれに次ぐ。おける遺伝子異常の多くは、翻訳領域に存在するCAGリピート長が正常の2、3倍に異常伸長していることであり、遺伝子レベルではCAGリピート病、タンパク質レベルではポリグルタミン病とよばれる。伸長したポリグルタミン鎖を含むタンパク質が凝集する過程で形成されるオリゴマーに細胞障害性があると考えられる。ポリグルタミン病では、世代を経る毎に発症年齢が若年化し、重症化する表現促進現象(anticipation)が認められる。Mendel遺伝では説明できない現象であったが、リピート数の伸長によることが明らかになっている。3省庁合同のヒトゲノム・遺伝子解析研究に関する最新の倫理指針を遵守する必要がある。根治的な治療法が確立されていない遺伝性疾患の発症前診断や保因者診断は、原則として行わない。各論わが国で頻度の高い病型を中心とし、その他の病型は表2に一括した。MJD(SCA3)Machado-Joseph病は当初、ポルトガル領アゾレス諸島から北米に移民した子孫の間に見出された疾患であり、その後、欧州で記載されたSCA3でも同一のCAGリピート伸長が確認されている。臨床的にはRosenbergにより、若年発症で錐体路症状と、ジストニアなどの錐体外路症状が目立つ1型、成年発症で痙性失調症と眼振を呈する2型、高齢発症で筋萎縮や末梢神経障害などの末梢性病変を伴う3型、パーキンソニズムを伴うまれな4型に分けられている。Ataxin3遺伝子に存在するCAGリピートの伸長は1型で最も長く、3型では短い。顔面筋の線維束性収縮やミオキミア、びっくり眼などはMachado-Joseph病によくみられる。あり、P/Q型電位依存性Caチャネルα1サブユニット遺伝子のC末端に位置するCAGリピートの軽度の伸長による。あるが、遺伝子診断によらずにSCA6と鑑別することは困難である。fociが形成されていることから、これと相互作用する核タンパク質の機能変化が想定される。発症年齢により臨床症状が異なる。1遺伝子に存在するCAGリピートが長い場合は若年発症となり、進行性ミオクローヌスてんかんの臨床像を示す。伸長の程度が軽い場合には成人発症となり、認知機能障害や不随意運動などを呈する。ポリグルタミン病では最も著明な表現促進現象がみられ、リピート伸長の程度により、発症年齢や臨床像、重症度が規定される。telangiectasia:AT;Louis-Bar症候群)幼児期に小脳性運動失調と皮膚や眼球結膜の毛細血管拡張症で発症する。IgAが低下し、免疫不全のために感染症を起こしやすく、また高率に悪性リンパ腫などの悪性腫瘍を合併する。ATの責任遺伝子ATMは2本鎖DNAの損傷修復に関与するタンパク質をコードする。SCD:ARSCD)が疑われる。apraxia:OMA)などの多彩な症候を合併することが多い。Friedreich運動失調症の90%以上は、原因遺伝子frataxinのイントロンに存在するGAAリピートの著明な異常伸長のホモ接合体であり、数%は異常伸長と点変異の複合ヘテロ接合体である。欧米のFriedreich運動失調症には強い創始者効果が認められるため、わが国ではGAAリピートの異常伸長によるFriedreich運動失調症は確認されていない。原因遺伝子産物は、ミトコンドリアTCAサイクルを構成するaconitaseなどの鉄-硫黄タンパク質の機能維持に関与するので、Friedreich運動失調症の病態はfrataxinの機能喪失によるミトコンドリアの機能障害と想定される。小脳の萎縮は軽度であり、また心筋障害、糖尿病を合併する。1:EAOH/AOA1)が見出され、原因遺伝子としてaprataxinが同定された。約3分の2を占めている。原因遺伝子産物のaprataxinは核小体に局在するタンパク質であり、1本鎖DNAの損傷修復機構への関与が想定される。眼球運動失行では衝動性眼球運動(saccade)の開始が著明に障害される。小児期に認められるため、本症は小児科領域でAOA1として記載されてきた。眼球運動失行は10代後半には次第に目立たなくなり、代わって眼球運動障害が進行してくる。低アルブミン血症は30歳前後から明らかになる。apraxiaには、AOA1に類似した臨床症状を呈しながら、アルブミンは低下せず、α-fetoproteinの高値を伴うAOA2がある。原因遺伝子senataxinの変異による。わが国からも報告があり、血中CK、γ-グロブリンも高値となる。Charlevoix-Saguenay:ARSACS;サクシン欠損症)が多い。当初カナダのQuebec州から報告されたが、その後世界各地で見出されている。ケベックの症例は網膜有髄線維の増加を伴う痙性失調症を特徴とするが、わが国では網膜有髄線維を欠く例、痙縮を欠く例も報告されている。proteinの欠損によるビタミンE欠乏症では、進行性の小脳性運動失調が認められ、しばしば網膜色素変性を伴う。AD、AR、X染色体連鎖劣性の各遺伝形式をとるが、ADが多い。gaitの何番というように、病名を順番に機械的に決める方式が広く採用されており、その数は50を超えている(表4)。わが国では、ADでspastinの変異によるSPG4が最も多い。症候HSPには、緩徐進行性の痙性対麻痺のみを呈する純粋型と、その他の症候を合併する複合型がある。主体とする立場で分類が異なることになる。Internationalのライセンスで利用できます。脳科学辞典について免責事項モバイルビュ。