Medicineに発表された。彼らは直腸温で37.8°C以上の発熱があり,そのフォーカスが不明かつ一般状態が重篤でない小児708例について血液培養検査を行い,31例(4.4%)で有意な菌が検出されたと報告した。その大部分は発熱のみが主症状であり,特異的な所見に乏しいため診察だけで診断することはできなかった。その後,OBの一部に細菌性髄膜炎などの重症細菌感染症が続発することが明らかになり,臨床所見や検査所見とOBの関係について多くの研究がなされてきた。1983年にDershewitzら22)は,39.5°C以上の発熱があり,全身状態が重篤でない3~24ヵ月の児について,初診時に問診や診察だけでOBを予測できるかどうかを検討した。その結果,OBが予測された110例中10例(9.1%)が血液培養陽性であったのに対し,OBではないと考えられた578例の中にも15例(2.6%)の血液培養陽性例が見つかり,事前にOBを正確に予測するのは困難であることを示した。これらの症例は血液培養の判明前には上気道炎や中耳炎と診断されており,1例で24時間後に細菌性髄膜炎が発症した。OBを予測する検査所見に関して,1993年にBassら18)は3~36ヶ月のフォーカス不明の発熱児を診察し,1直腸温40°C以上,2直腸温39.5°C以上でかつ白血球数15,000/μl以上,のいずれかで血液培養を施行し,60例のOBを診断した。この中で,白血球数が15,000/μl未満では182名中5名(2.7%)がOBであったのに対し,白血球数が15,000/μl以上では331名中55名(16.6%)がOBであったこと,また白血球数が多くなるほどOBの割合が高いことを報告している。OBの治療効果に関して,1994年にFleisherら23)は,CTRX50mg/kg筋肉内注射とAMPC60mg/kg経口投与の効果を比較し,CTRXによる治療が続発症を防ぐ率も高く,解熱までの時間も短いことを示した。これらの結果をもとにBaraffらは,生後3~36ヶ月のフォーカス不明の発熱では,全身状態が重篤でなくても体温が39°C以上であれば血液検査を行い,白血球数が15,000/μl以上であればOBの可能性を考えて血液培養を施行した上でCTRX50mg/kgの筋肉内注射を行うとのガイドラインを示した6)。その後,この指針は米国の救急外来で一般的に使用されてきた。OBの起炎菌については米国では歴史的変遷があり,1990年代にHibワクチンが導入される以前には,80%は肺炎球菌,10%はHib,その他10%はサルモネラ菌,溶連菌,髄膜炎菌,B群溶連菌等であったとされている15)。OBの続発症の頻度は起炎菌によって大きく異なる。肺炎球菌によるものは比較的予後が良く,無治療で経過観察を行った場合でも重篤な局所感染の発症頻度は10%で,細菌性髄膜炎に限ると2%程度である15)。Hibによるものは予後が悪く,細菌性髄膜炎の発症頻度は肺炎球菌のそれに比べ10倍以上である13)。起炎菌別に白血球数をみると,肺炎球菌のOBでは平均21,500/μlであるのに対し18),HibのOBでは平均15,100/μlである12)。Hibは肺炎球菌に比較し白血球数の上昇がみられにくく,白血球数15,000/μl以上の基準で検出しにくいことにも注意が必要である。わが国においても,我々のグループはフォーカス不明の高熱71例について血液培養を行い,4例(5.6%)で肺炎球菌が検出された。検出された4例はいずれも白血球15,000/μl以上であり,15,000/μ未満の中に血液培養陽性例はいなかった26)。このように,白血球数15,000/μlの基準は日本においてもOBの検出に有効であると思われる。白血球数15,000/μl以上でフォーカス不明の発熱児175例を対象に血液培養検査を行った研究では,20例の肺炎球菌と3例のHibによるOBを診断し,Hibの1例で細菌性髄膜炎が続発した27)。OBはHibワクチン導入前の米国と同様の頻度でみられ,重症細菌感染症の原因になっていると考えられる。笑わない,表情乏しい反応しない発熱で受診する患者を診察した場合,最初に行うのは全身状態の評価である。Scales,表)も参考になる10)。AIOSを考案したMcCarthy28)によれば,病歴と丁寧な問診,診察によって重症細菌感染と診断できるsensitivityは90%程度であるという。臨床所見からでは10%程度は診断できないことに注意が必要である。わが国では,医療機関へのアクセスが容易であるため発熱早期に受診する場合が多く,初診時に重篤な症状がみられないことが多いと思われる。重症な細菌感染症である細菌性髄膜炎についてみると,武内らの調査によれば,発病初日での症状は嘔吐が56.7%,痙攣の出現は7.5%,髄膜刺激徴候である項部硬直,Kernig徴候,あるいは大泉門膨隆のうち1つ以上を認めたのは11.1%に過ぎない。嘔吐は初期から見られることが多いが,髄膜炎に特異的な症状とは言えず,全身状態が重篤でない場合には発病初日で細菌性髄膜炎を診断するのは困難であることがわかる29)。細菌性髄膜炎をはじめとする重症細菌感染症では,時間の経過とともに全身状態の悪化がみられる。一定の時間をおいて重症度の評価を行うことが大切であると思われる。今回のガイドラインでは白血球数15,000/μl以上を抗菌薬投与の基準としている。フォーカス不明の発熱の中で白血球数15,000/μl以上は約30%であり26),この中にはOB全体の65%が含まれるが15),これらの症例に関しては予後を改善することが期待できる。残り70%の白血球数15,000/μl未満の症例中にOBの35%が含まれるが,今回のガイドラインでは検出することはできない。この症例がOBである確率は低く,全例に血液培養を行って抗菌薬を投与するのは実際的ではない。慎重経過観察によって診断するのが最善の方法であると思われる。3)血液検査について指先採血のやり方1、糖尿病用の採血針(ディスポのもの)で指先を穿刺する。2、指を絞って、EDTA入りの毛細管で吸い上げる。3、マイクロチューブに血液を入れる。4、検査機器で血液を吸い上げる。今回のガイドラインは血液データを基にして治療方針を決める必要があるが,医療費の増加や患者の負担を考慮しても血液検査によるリスク評価は必要である。現在市販されている測定機器では白血球数,CRP値のみであれば血液量は20μl程度で検査できる。糖尿病用の採血針を用いて指先や耳朶から血液を採取すれば痛みも少ない(写真)30)。指先からの微量採血は静脈採血に比べ10%程度白血球数が増えることに注意が必要である。血液培養を行う際,BACTECRの小児用ボトルを用いれば0.5~4.0mlの採血量で培養検査が可能である。培養は,特殊な場合を除き好気性菌を対象にしたものだけでよい。細菌が生えればボトル下のCO2センサーが反応し,セット後12~24時間で陽性判定ができる。疑われる場合には,抗菌薬は可能な限り経静脈投与が望ましい。経静脈投与では経口投与に比べ確実に薬剤が生体内に入り,血中濃度の上昇も迅速であるため,より優れた効果が期待できる。推奨する抗菌薬はCTRXとしたが,これは半減期が約7.5時間と長く,投与24時間後も有効血中濃度が持続でき31),外来で患者を治療する場合に頻回の投与を必要としないためである。ためにもっとも必要なのは注意深い経過観察である。ガイドラインにある体温や検査値,時間はひとつの目安に過ぎない。このガイドラインによって全ての重症細菌感染症を鑑別できるわけではなく,重症細菌感染症の可能性のある児に抗菌薬の使用を限定あるいは強制するものでもない。実際の診療では患者ひとりひとりを注意深く診察し,医師の裁量によって治療を決定すべきであり,抗菌薬投与に関してもその最終的な決定権は診察医にある。7.まとめ従来から,発熱のほとんどはウイルス感染が原因であることが経験的にわかっていたが,日常診療でそれを実証するデータがなく,OBや細菌性髄膜炎などの重症細菌感染を恐れて発熱の児全員に経口抗菌薬を投与していた。いった医療は耐性菌のない時代には有効であり,OBに起因する続発症を防いでいたのかもしれない。OBの主要な起炎菌である肺炎球菌やHibの耐性化が進んでおり,このままの医療を続けるのは困難である。現在は検査機器の普及により,外来医療においても迅速に血液検査を行い発熱のリスク評価をすることが可能になった。今回のガイドラインでは生後12ヵ月未満の40°C以上の発熱児を除き,白血球数15,000/μl未満では,一般状態の悪くない限り抗菌薬を投与しないことを原則とする。発熱のリスク評価をすることなく発熱児全員に経口抗菌薬を投与することは,いたずらに耐性菌を増やし,OBなどの重症細菌感染症の治療を困難にすることになるだろう。経口抗菌薬は,肺炎球菌のOBであれば細菌性髄膜炎のリスクをやや下げる可能性があるが32),HibのOBではその効果はなく,既に細菌性髄膜炎を起こしている場合には,かえって診断の遅れにつながり予後を悪化させる可能性も指摘されている33)。全ての発熱児に経口抗菌薬を投与することは推奨される治療ではない。<付記>本ガイドラインの基となったBaraffの指針は米国ではすでに過去のものとなり,対象者はHibワクチン,7価結合型肺炎球菌ワクチン(PCV-7)の未接種者に限られている。Hibワクチンの導入後には,Hibによる重症感染症はほぼ絶滅するはずである。PCV-7は肺炎球菌によるOBの約70%に効果がある34)。重症細菌感染の予防と抗菌薬の使用量を減らすために,わが国でもこれらのワクチンの早期導入が強く望まれる。両ワクチンが導入された時,フォーカス不明の発熱のガイドラインはその役割を終えると思われる。Text]トップに戻る。