私たちは、抗原認識により誘導される代謝リプログラミングとそれに続くエピゲノム変化が、T細胞免疫系に及ぼす影響を解明し、それを制御するための方法論を確立することを目的に研究をおこなっています。ナイーブT細胞は、脂肪酸酸化や低レベルの解糖を介して供給されるアセチルCoAなどの代謝産物を利用してミトコンドリア内で酸化的リン酸化をおこなうことでATPを産生し、その生存を維持しています。抗原認識に伴い、T細胞では嫌気的解糖が亢進するとともに(ワールブルグ効果)、ペントースリン酸経路が活性化し、クローン増殖が開始します。それに加え、活性化したT細胞では、グルタミン代謝が亢進することが知られています。抗原認識によってT細胞で誘導される代謝変化は、がん細胞の代謝状態に類似したものですが、可逆的であり、抗原排除後に長期間生体内に残るメモリーT細胞では、再び、ナイーブT細胞と同様の代謝経路が使われます。当研究室では、T細胞エネルギー代謝の中でも、特にグルタミン代謝に着目して研究を進めています。活性化T細胞において、グルタミンは必須アミノ酸として機能することは古くから知られていましたが、抗原認識に伴うグルタミン代謝の活性化機構は完全には解明されていません。グルタミン代謝産物であるアルファケトグルタル酸(α-KG)は、ヒストン脱メチル化酵素(KDM2-7)やDNA脱メチル化酵素(TET1-3)の基質となることから、グルタミン代謝がT細胞運命決定のエピゲノム制御に関与していることが想像できますが、それに関する研究はほとんどおこなわれていません。そこで、私たちは、T細胞グルタミン代謝の活性化機構と細胞運命決定における役割を解明するとともに、その制御法を確立することで、免疫疾患の治療やがん免疫療法、ワクチン開発、慢性感染症の克服につなげたいと考えています。現在進行中の、具体的な研究課題は以下の通りです。解明T細胞老化・疲弊は、担がん状態や慢性感染症における免疫機能の低下の原因とされています。T細胞疲弊誘導の一因として、PD-1やCTLA-4などの抑制性受容体の高発現があげられます。近年、メラノーマや肺がんに対する抗PD-1抗体(または、抗PDL-1抗体)の治験が行なわれ、非常に良好な結果が報告されています。この結果を受け、抗PD-1抗体の適用拡大や、抑制性受容体を標的とした新たな抗体医薬の開発が進められており、抑制性受容体の阻害薬が免疫チェックポイント阻害剤として有効であるとの共通認識が形成されています。おける免疫力低下を改善する方法論を確立する上で非常に有用です。進まなかった要因の1つに、適切なモデル系がなかったことがあげられます。T細胞においても同様の早期老化・疲弊様の形質が誘導されたことから、MeninがT細胞老化・疲弊を制御する分子であることか明らかとなってきました。ための良いモデルとなると考えられました。私たちはグルタミン代謝の亢進とそれに続くエピゲノム変化誘導が、T細胞老化・疲弊が密接に関連していることを見いだしており、グルタミン代謝とT細胞老化・疲弊の関係についても興味を持ち研究をおこなっています。現在進行中の、具体的な研究課題は以下の通りです。