Discovery誌でオンライン発表した。研究者は、治療前と治療中に採取された生検検体を解析し、治療前から存在する遺伝子変異を見つけ出した。治療の耐性獲得を標的とする有望な治療を発見した。Kwong博士が率いるこの研究チームは、NRAS遺伝子変異陽性メラノーマの治療に用いられる、MEK阻害剤およびCDK4阻害剤の併用療法に対して抵抗性を獲得する機構を発見する取り組みを開始した。この変異は、PIK3CAと呼ばれる遺伝子における変異であり、当初は治療後に生じる獲得耐性変異と考えられていた。Kwong博士らのチームは、治療前生検サンプルを再び検討し、この変異はほとんど認められないものの最初から存在しており、腫瘍の片隅に潜んでいる、ということを立証した。PIK3CA変異は、当初ほとんど認められない変異であるが、急速に広がる「この研究は、治療前の腫瘍生検サンプル内の複数の領域を高い解析力を持つ方法で測定し、数年にわたる治療期間を通じ6回の生検を行って抵抗性変異を追跡した研究としては、初めての研究となります」、とKwong博士は述べた。「この変異は、当初ほとんど認められないものの、MEK/CDK4阻害剤が抵抗性を持たない細胞の多くを死滅させるため急速に拡大する、ということが言えます」。この知見は、このような既存の変異が、患者の腫瘍内に以前に考えられていたより10倍の確率で潜んでおり、依然として急激な薬剤耐性を引き起こす可能性があり、この可能性を現行技術で検出することが難しいことについての立証に役立った。これにより、他の患者にもさらにまれな変異が存在するという可能性を高めた。「今のところ、治療後に耐性遺伝子変異を検出した場合、新たな変異としていきなり現れたのか、既存の変異であって原発腫瘍で検出されていなかっただけなのかがわからないことがしばしばあります」、とKwong博士は述べた。この違いを理解することで、治療をより効果的に、早くすることが出来る可能性があり、そして腫瘍内で孤立しているまれな変異を特定するには生検検体を解析する手法を改善させる必要があるとKwong博士は述べた。NRASはメラノーマの15~20%で発生し、MEK/CDK4併用療法がこれらの腫瘍に対して当初有効である場合が多い。(59歳)の腫瘍内にNRAS変異が認められた。当該女性患者をMEK阻害剤およびCDK4阻害剤の併用療法に関する臨床試験に組み入れた。初回部分奏効として腫瘍量が39%減量した後、治療に対する抵抗性が速やかに生じ疾患が進行・転移した。治療後に耐性腫瘍について全エクソーム解析を行ったところ、腫瘍増大を促進することが明らかになっているPIK3CAに対する変異が判明した。治療開始後わずか16日の時点で当該変異が検出されたため、Kwong博士らのチームは治療前の生検検体を再検討することにした。生検検体の一つの領域から採取された試料を用いた解析では、PI3KCA変異は認められなかった。Zhang博士が開発した増幅法を用いて生検検体の7領域を検討したところ、研究チームは3領域においてPIK3CA変異を確認した。この既存の変異は腫瘍内でほとんど認められず、かつ腫瘍内で分散していた。このため、一つの領域での検体採取では検出が困難であった。この知見から、複数領域からサンプル採取をすることで既存の抵抗性細胞が発見できることが示された。このアプローチは現在のところ費用対効果が低いが、技術発展に伴いより実用的になる可能性がある、とKwong博士は述べた。このPIK3CA変異は抵抗性が生じた後に血中循環細胞遊離DNAを分離することで検出できる。これにより開発中のリキッドバイオプシーの対象になり得る。S6により共通の標的が得られるMEK/CDK4併用療法にPIK3CA阻害薬を単に追加すると毒性が高すぎる可能性がある。このため、Kwong博士らのチームは3つの経路のうち1つ以上に存在する可能性のある標的を検出する目的で300種類のタンパク質を分析した。S6と呼ばれるたんぱく質が、唯一、これら3つのがん促進経路全てにおいて認められたことを確認した。S6阻害剤でマウスを治療することにより、マウスがMEK/CDK4併用療法による治療に再び感受性となり、再びMEK阻害剤とCDK4阻害剤の併用でPIK3CA変異を有するメラノーマを縮小出来るようになった。Kwon博士は、マウスにおけるS6阻害剤をヒト向けに最適化した薬剤はまだ開発されていないものの、研究チームの知見からヒト用の薬剤開発のための標的候補が示されている。Romano博士は述べた。「当該研究は、この困難な課題の解答を得るのに必要となる要因および手段をいくらか特定する一助となりました」。当サイトの記事は情報提供を目的としてボランティアで翻訳・監修されています。翻訳の記事内容や治療を推奨または保証するものではありません。ページを表示できません。このサイトは、最新のブラウザでご覧ください。