burdenを強いている。Arbovirus疾患として最も頻度の高い疾患である。※アルボウイルス:節足動物の吸血活動で伝播するウイルスの総称。SFTS、チクングニアなど。studyによると、2000-2013年の13年間に400%の増加がみられ、これは感染性疾患として最も高い増加率である。dengue●シマカAedesがデングを媒介する。Aedesの生息地域には30億人が居住している。(DALYs)は110万に相当する。burdenの75%がアジア。次にラテンアメリカ・アフリカである。areasでは、発熱エピソードの10%にも達する。アジアでは100人年あたり4.6、ラテンアメリカでは2.9。病院での治療を要するデングによる発熱エピソードはアジアでは19%、ラテンアメリカでは11%。aegyptiは昼行性diurnalでヒトの居住地近くに多く出没する。短時間で複数回ヒトを吸血でき、小さな水場でも繁殖が可能である。albopictusは熱帯地域から温帯地域まで生息域を広げつつある。●温暖化によりAedesの生息域が広がれば、デングは温帯地方でも流行する可能性がある。いっても、デングの発生・流行にとってカの生息域以上に重要なのは、人口増加および人口密度、環境である。都市部への人口流入、都市部の環境悪化、水道の未整備、カ対策の不備など。●交通機関の影響は大きい。sporadicな症例は2010年にやっと報告されている(フランスとクロアチア)。outbreakがポルトガル領マデイラ諸島で報告された。sourceになりやすい。東南アジア帰りの熱性疾患としてはマラリアを上回っている。Flaviviridaeに属する。血清学的かつ遺伝学的に4つのセロタイプに分類される。NS5)をコードする。membraneに包まれる。MembraneにE蛋白、M蛋白が埋め込まれている。E蛋白が、宿主のsusceptible細胞のレセプターに結合し、中和抗体のエピトープとなる。complexを形成し、ウイルスゲノムの増幅に関与する。enhancement●DENVの4つのセロタイプは共通する構造蛋白も多く、あるセロタイプのDENVに感染すると、「type-specificな抗体」と「cross-reactiveな抗体」の両方がinduceされる。virus(かかっていないセロタイプ)の免疫は短期間で切れる(3ヶ月、2年といった報告あり)。cross-reactiveな抗体や(初めにかかったセロタイプに対する抗体)、sub-neutralisingレベルの抗体(少ない量の抗体)がウイルスのホスト細胞への侵入を促進するというものである。cells)のFcレセプターが関与している(抗体+ウイルスがFcレセプターと結合するが、この過程でウイルスの細胞への侵入を許してしまう?)。ホストの抗ウイルス免疫応答から逃れることにも働くらしい。実際、二度目の感染患者では、ウイルス血症やNS抗原血症も高度である。dengueのリスクはseropositiveで必ずしも上がるわけではなく、低すぎてもダメらしい。この現象はFcレセプターの性質からくるものかもしれない。抗体とウイルスが結合したaggregatesによって複数のFcレセプターがco-ligateし活性化する。Fcレセプターとco-ligateする(=ADEを起こすほどの侵入レベルには至らない)。抗体の量が多いと、ウイルスaggregateは大きくなり、抑制性Fcγレセプター(FcγRIIB)とco-ligateするが、このレセプターはphagocytosisを抑制するので、ウイルスの細胞へのエントリーが抑制される。したがってADEはつねに起きるわけではなく、特定の抗体・ウイルスの比が必要(少なすぎてもダメだし、多すぎてもダメ)。Gの存在するときだけ重症化しやすいことになり、IgGのtitresだけみても重症化を予測できない。determinants●プエルトリコでの1994年のアウトブレイクの際にシークエンスされたDENV-2のエンベロープ遺伝子は、1982年にアウトブレイクしたものと比較し、コドンがいくつか変化していた。epidemicでは、それ以前のepidemicしたものと比較し、NS1抗原のアミノ酸一つが変化していた。feverのアウトブレイクも、遺伝学的な変異により生じたものと考えられている。polymeraseにより、頻繁に変異する。ホストの抗ウイルス反応から逃れやすいウイルスほど、定着しやすい。determinantsの研究が必要である。●デングの病原性に最も関与していると言われるのがNS1抗原である。reticulumの中にdimerとして存在する。ホストの様々なタンパクと結合する。formのNS1は感染細胞の外へ放出され、補体やレクチンによる中和からウイルスが逃れる手助けをするなど様々な機能を発揮する。leakageの原因となる。responseを阻害する働きもある。factors●様々なホスト側の因子も確認されている。FcγRIIA、サイトカイン、HLAなど。し、粘液の飛び散りでの感染もありうる。virusとは違って、性交渉での感染は報告されていない。長期間精液中からウイルスがshedしたという一例報告があるが、一方で5人の患者で精液のPCRは陰性であったという報告もある。膣分泌液では、発症後18日間にわたってRNAが検出されたという報告あり。●分娩時に、母親にウイルス血症があれば垂直感染しうる。経胎盤感染は確認されていない。12人のデングの授乳婦で75%の母乳からウイルスをretrieveしたという報告があり、授乳による感染はplausibleだが報告はない。symptomsのみ。(特に肝障害、神経障害)など合併症をきたす。fever(DHF)に分けていた。syndrome(DSS)と呼ばれる。現在ではこの分類はquestionedである。この分類はdynamicで、効果的なトリアージと臨床マネジメントを可能とし、疫学的なデータの質を高めると考えられるが、依然controversialではある。groups流行地域では、dengueは小児・若年成人の疾患である。これは暴露のタイミングの問題と考えられる。dengueのリスク因子。titresまで弱まった新生児ではリスクが高い。dengueのハイリスクである。周産期の新生児へのtransmissionも確認されている。ブラジルでの2つの大規模疫学研究によると、妊婦のdengueは早産や胎児死亡のリスクを上げるが、先天奇形や低出生体重児のリスクは上げない。流行が比較的少ない地域では、小児よりも成人が発症しやすく、高齢者の割合が増える。併存疾患の影響だろう。2009より)潜伏期は4-7日(最大14日)で、突然の発症と、以降3つのphases(febrile、critical、recovery)がみられる。symptomsを伴う。小児より成人のほうが、症状が強いことが多い。小児では熱性けいれんあり。発熱は通常3-7日続く。phaseのみで治癒するが、様々な合併症が解熱のタイミング(発症4-6日目)でみられることが重要である。syndromeに進展する。貯留は重要な所見だが、ショックとなる前に確認することは難しい。leakageの所見がすでに得られるケースもあると報告されている。shockとする古典的な基準もある。脈圧が低下しても、患者の全身状態は変わらないことが多いが、悪化の明確なサインであり、見逃してはいけない。低血圧・ショックへと進む。ショックの徴候が乏しいことがあるので注意。phaseにおける出血徴候はまれではないが通常はminor。Petechiae、epistaxis、鼻出血、軽度の消化管出血など。月経過多による出血はありうる。頭蓋内出血はまれだが致死的。commonだが、急性肝障害はrare。神経:脳症、脳炎、ニューロパチー、ギランバレー、横断性脊髄炎など。心:心筋障害、特にリズム異常が報告されている(minorまたは無症状の不整脈はcommon)。腎:顕微鏡的血尿はdengueの20-30%でみられる。DSS、rhabdomyolysisではAKI。血管透過性亢進も臨床的に明らかとなってから48-72hでresolveする。rashは数週続くことがある。うつが数週から数ヶ月続くかもしれない。lymphohistiocytosisなどを示唆する。phaseにおいてほぼ全例にみられる。異型リンパ球もoften。ほかの発熱性疾患との区別に有用である。リスクとは関連がない。抗菌薬の予防投与は推奨されない。APTT延長、フィブリノゲン低下は多い。トランスアミナーゼはほとんどの症例で上昇。ASTのほうがALTより高く、肝臓だけでなく骨格筋の影響も考えられる。TP、Albも低下する。leakageのマーカーとなるが、血液濃縮によってマスクされる。ショックや急性尿細管壊死を伴えばAKI。deteriorationの徴候が示されているが、多くは主観的なものでエビデンスも乏しい。2017;64:656)。2017;11:e0005498)その他、重症化を予測する様々なバイオマーカーが考案されている。culture、RT-PCRなどの核酸増幅検査によるウイルスRNAの検出、ELISAや迅速検査によるウイルス抗原の検出(NS1など)がある。4-5以降は、ウイルスは血中からいなくなるが、NS1はしばらく残る。初回の感染だと残りやすい。10-14にピークとなる。3ヶ月以降は消失する。10頃からゆったりと上昇を始め、生涯陽性となる。2回目以降のデング、またはほかのフラビウイルス感染症の既往がある場合は、初めの週に急激に上昇を始める。血清検査ではセロタイプはわからないし、他のフラビウイルス感染とも交差する。convalescent)が必要。windowが広くなり、デング診断にとって画期的な検査である。virusと交差すると報告あり。Managementウイルス特異的な治療薬は主たる研究対象である。ウイルス血症の程度が重症化のリスクなら、抗ウイルス薬を早期に開始することで、罹病期間を短縮したり重症化を抑制できたりするだろう。transmissionも減らせるかもしれない。Chloroquine、balapiravir、celgosivir、lovastatinなどがRCTで検討されたが、ウイルス血症や重症化抑制に有効であるとのエビデンスは得られなかった(Table)。Ivermectinの試験も実施中である。これまで実施された試験はすべて、治療薬が発症48-72時間の間に投与されており、もしかしたらもっと早く投与する必要があるのかもしれない。ウイルスエントリーに関与する小分子薬の開発が行われており、例えばNS4B抗原の阻害薬が開発中。ほかに、ウイルス複製を阻害するモノクローナル抗体などもある。syndromeのmortalityに対する有用性は示されなかった。2012;55:1216)では、ステロイドによってウイルスのクリアランスが遅れることはないが、ショックやその他合併症を抑制することもできなかったとしている。投与時期や用量の問題かもしれない。evidenceとしている。vasculopathyが改善するまでの48-72時間は適切な血管内ボリュームを維持する。オーバーロードにも注意。2005;353:877)がある。reshockの適切な治療は不明。bolusesもrecommendしているが、colloidはボリューム負荷の方法としては一般的にappropriateとは考えられていない。血小板輸血もcontroversialである。2017;389:1611)、20000/μL以下の血小板数で予防的に血小板輸血を行っても出血の予防にはつながらず、かえって副作用が多かった。11)、有効なものは見出されていない。controldengueのmortality、morbidity低下につながる。stage(=ボウフラ)をコントロールしようとするもの。stageのコントロール。Environmentalな方法とはカの繁殖場所を減らすことである。wikipediaより)がベクターコントロールに有効で、かつdengueの発生も抑制したと、多施設RCTで示した。カからの防護策の徹底はchallenging。カによる虫刺されを十分予防している旅行者も少ない。covers)はdengueのリスクを下げることが示されたが、屋内での殺虫剤噴霧はリスクを下げなかった。2017;11:e0005197)では効果が見られなかった。bacteriaを用いて、カをアルボウイルス耐性とし、ベクターとして働けなくさせる戦略である。2016;214:1796)。リコンビナント、弱毒生、tetravalent。黄熱17Dウイルスベクターの構造蛋白(preM-E)を4つのDENVの構造蛋白に置き換えたもの。現在20か国で登録されており、通常9-45歳で接種する。2018;379:327)では、dengue-seropositiveな状態でワクチンを接種した者は少なくとも5年間はprotectされたとしている(全年齢(2-16歳)で重症dengue、入院を要したdengueが70%減少)。dengue-seronegativeな状態でワクチンを接種した者は、むしろリスクが増えた。2018;379:327より)ワクチンによって初めて免疫が賦活された患者が、デングに初回感染すると重症化しやすいという議論がある。strategyであるとされた。デングのserostatusの迅速検査開発が行われているが、他のフラビウイルスとの交差反応という問題がある。デングの非構造蛋白はサノフィのワクチンには含まれていないが、開発中の第二世代のワクチンには一部含まれる。Diseases(TV003/TV005)、もう一つは武田(NCT02747927)である。dengueのリスクを上げるという懸念は残る。(8)月別アーカイブはてなブログをはじめよう!r_freestyleさんは、はてなブログを使っています。ブログを報告するスターをつけました引用をストックしましたストック一覧を見る閉じる引用するにはまずログインしてくださいログイン閉じる引用をストックできませんでした。再度お試しください閉じる限定公開記事のため引用できません。