新しいチーフ・レジデントのエイプリルが開催する、スタッフの朝食会。臨床試験の中止で、デレクとの仲が冷え切ってしまったメレディス、妊娠が原因でオーウェンと距離を置くクリスティーナ、そしてメレディスの不正を告げ口したため仲間から孤立するアレックスらの、レジデント5年目が今日からスタートする。その直後、リチャードは理事会の決定として、メレディスにクビを宣告。デレクにも冷たく突き放され、無力感に襲われるメレディス。そんな時、シアトルの街中で突然地面が大きく陥没する事故が発生し、一組の夫婦が穴底に落ちてしまう。彼女が消えた時メレディスの解雇と、デレクとの別居がソーシャル・ワーカーの耳に入り、ゾラの養子縁組に赤信号が。不安に陥ったメレディスは、ゾラを連れて姿を消してしまう。そんな中、ベイリーはまとまりを見せないレジデントたちに、“ガンター”をやらせることに。複数のレジデントが協力して治療に当たるチーム育成訓練だが、誰も他の意見を聞かず現場は大混乱する。リチャードが急遽ヘンリーの膵島細胞装置の埋め込みを行うと言い出し、ベイリーにオペ参加を命じる。オペにテディは違和感を覚えるが、リチャードにはある考えがあった―。ポストイットの重みリチャードは、外科部長を辞任し一外科医として病院に残ると発表。後任の部長に指名されたのがオーウェンだと聞き、ベイリーは驚きを隠せない。メレディスをかばって辞任したリチャードに、複雑な心境のデレク。5年目のレジデントたちは、今日から第一執刀医の仲間入り。一人でオペを任せられることとなるクリスティーナたちは浮き足立ち、インターンの実習指導を後回しにして、エイプリルを困らせる。難しい脳動脈瘤のクリッピング術を行うことになったメレディスのオペには、未だにぎくしゃくしたままのデレクが立ち会うが―。男たちのホンネコミックのイベントで参加者が将棋倒しとなる事故が起き、ERは熱心なオタク・ファンの怪我人で溢れ返る。レジデントたちに混ざって現場を走り回るリチャードを横目に、オフィスで事務作業に追われる新外科部長のオーウェン。メレディスを避けるように森での新居作りに励むデレクは、煮詰まったオーウェンを森に誘い出す。イーライとベイリーの仲を知って苛立つベン、スローンになかなか認めてもらえないジャクソン、進路に悩むアレックスも、その仲間に参加。デッキで釘打ちをしながら、男たちはそれぞれのストレスを発散していく。失うもの、得るものジャクソンの母親で、高名な泌尿器科医であるキャサリン・エイヴリーが、国内初のペニス移植手術を行うため、シアトル・グレース・マーシー・ウェスト病院へやって来た。キャサリンの派手なプレゼンにレジデントたちが盛り上がる一方、スローンはリスクの低い再建手術を主張し、キャサリンと対立。そんな中、発作を起こしたゾラが運び込まれ、アレックスとアリゾナが呼び出される。腸閉塞で手術が必要となるが、ソーシャル・ワーカーのジャネットは、監護権が一時停止となっているデレクとメレディスが関わることは規則違反になると言う。ポーカーフェイスオーウェンは認定医試験を控えた5年目のレジデントたちに、「オペでいい結果を残すことが重要」と通達。失敗を恐れるアレックスは、患者の希望するリスクの高いオペを拒む。デレクと脳外科での上下関係を解消するため、メレディスは産婦人科へ。そこで出産したメアリーに手術不可の脳腫瘍があると知る。夫婦間で仕事の話が出来ないメレディスは、レクシーにデレクの扱い方を伝授しながら、メアリーのコンサルを依頼。クリスティーナとオーウェンが病院内でのセックスにいそしむ一方、カリーはアリゾナと2人の時間が持てずに不満を募らせる。逆転のストーリーライバルのシアトル長老派病院とソフトボールの試合を行うことになり、オーウェンは自らのリーダーシップを発揮し、スタッフのチームワークを培う絶好のチャンスだと、張り切って練習を招集。ゾラがメレディスとデレクの働く病院で治療を受け続けるのは問題があると判断し、ゾラを転院させるよう要求。それを知ったアレックスは、直談判しようと自ら家庭裁判所へ乗り込む。ハートのお告げベイリーがメレディスに特別に担当を命じた患者は、ジョージの母ルイーズ。別の病院で胆嚢を摘出したものの、術後も不調が続くルイーズは、一人前になったメレディスやカリーと再会し、感無量だと喜ぶが...。その頃、小児外科には優秀なフェロー候補が見学に訪れ、アリゾナはアレックスのオペを横取りしてアピール。一方でテディにやっと認められたことに嬉々とするクリスティーナは、ドナーから取り出したまま次の移植先を待つ生きた心臓の見張り役に。この“箱入り心臓”は、スローンと素直に向き合えないジャクソンにもあるヒントを与えることに。医学生を目指すと言い出したヘンリーと夫婦喧嘩の最中だったテディ。そのヘンリーが突然吐血し、気管支に腫瘍があると判明。テディはより負担の軽いレーザー処置を希望するが、担当のリチャードには経験がなく...。カリーとジャクソンが脊柱のオペをしたローラは、退院の直前に容体が急変。テディが開胸すると、なんと心臓にスクリューが刺さっていた。ゾラを取り戻す手段はないと告げられ、自分は母親失格だと落ち込むメレディス。そんな中、アレックスと2人で危険な状態に陥った新生児を搬送中に、救急車が故障で止まってしまう。それは突然に乗っていた救急車が衝突事故に遭ったものの、なんとか新生児を守ったメレディスとアレックス。衝突してきた車に乗っていた重傷の家族の手当に追われる。キャンプに向かう途中だった一家の中で、唯一軽傷だった長女のリリーは、祖母と母を失い、重症の父、妹、弟に関して重要な決断を迫られる。ヘンリーの死を知らされないままローラのオペを続けるテディは、難航する状況のサポートにクリスティーナを指名。取り乱したクリスティーナは絶対に嫌だと拒否するが、オーウェンは外科部長として“命を救え”と命令する。魔法にかけられてヘンリーの死から2週間。その事実を受け入れられないテディは、何度もクリスティーナを呼び出し、ヘンリーのオペの詳細を繰り返し説明させる。ベイリーはベンからさっそく同居の話を持ち出されて動揺し、メレディスにオペ中のベンのお喋りを遮るよう頼むが...。そんな中、病院では結合双生児のアンディとブランディを分離する大掛かりな手術が行われることになり、オーウェンは医師たちを2つのグループに分けて入念な準備を進める。本番のオペが始まるが、ピリピリしたアリゾナのせいで、手術室は険悪なムードに包まれる。敗北の味ヘンリーの喪失感をまぎらわそうと連続でオペをこなすテディを大喜びで手伝うクリスティーナ。その一方、ゾラの1歳の誕生日パーティーの準備に奔走するメレディスは、オーウェンから専門分野を決めるよう諭される。母の跡を継いで一般外科を勧められるも心は定まらない中、メレディスは姉妹間の肝臓移植を担当することに。デレクは、8人の外科医が手術不適応(インオペ)と判断したガンを患う8歳のウェスに、成功率5パーセントのオペを行うが―。そんな中、記念すべき1万回目の手術中のリチャードは、突然病院に現れた妻のアデルに呼び出される。あの時ゾラを寝かしつけながら、もしも自分の育った環境が違っていたら...と考えるメレディス。仮に、病気ではない母親と、いい父親がいたとしたら―?次に目を覚ましたメレディスは、シアトル・グレース病院の外科部長エリスとリチャードの娘になっていた。間もなく子供が誕生するデレクとアディソン夫妻、オーウェンと結婚し3人の子を持つ母となったカリー、おとなしく控えめなベイリーなど、それぞれに現実とは大きく異なる人生を歩む医師たち。アレックスと婚約したばかりのメレディスを含め、誰もが一見幸せそうに見えるが...。花より愛をバレンタイン・デーの朝。カリーとアリゾナ、ベンとベイリー、マークとジュリアには、それぞれにロマンティックな夜の予定が。独身で何も予定がないレクシーは、なかなか夫婦の時間が取れないメレディスとデレクのために、ゾラの子守を申し出る。そんな中、病院ではメレディスが6週間もひどい頭痛に悩まされ続けるジャネルを担当。クリスティーナは、次第に深まるオーウェンとの溝を感じつつ、突然病院に突っ込んできた花屋の車の負傷者に対応。テディが緊急オペをすることになったため、オーウェンとクリスティーナも加わるが―。認定医試験に向けて勉強に拍車がかかるレジデントたち。クリスティーナはオーウェンとの夫婦セラピーに時間を取られ、メレディスには一緒に勉強する仲間がいない。そんな彼女に、リチャードはカリーから必勝法を習うようアドバイス。カリーはいきなり、メレディスに肉ひき器に腕を挟まれた患者の治療方針を決めるよう言い渡す。その頃、デレクのもとには、LAから妹のアメリアが現れ、難しい神経膠肉腫の患者のオペを依頼。ベイリーは、レジデントの頃から担当する患者キャリーに、スローンがリンパ節移植の手術をすると知り―。疑惑の香り久しぶりにデレクの下を離れたレクシーの今日の担当は小児外科。そこでインターンのモーガンが出産した超未熟児の治療に当たるが、赤ちゃんの父親で研修医のクリスは、予後の予測システムで赤ちゃんの生存率を気にしてばかり。クリスティーナは、病院内でオーウェンと親しげに話す美人看護師を見て、2人の仲を疑い出す。その頃ERでは、メレディスたちがコーヒーショップのエスプレッソマシン爆発事故の負傷者たちに対応中。そこへ、火傷を負ったリチャードが現れる。アデルのアルツハイマー病が悪化していると悟ったメレディスは...。作品詳細レジデント5年目を迎え、第一執刀医を任されるようになる中、プライベートでは家庭を持ち、家族や育児の問題にも直面する若き医師たち。3人で娘のソフィアを育てるマーク、カリー、アリゾナ、患者ヘンリーと結婚したテディなど、より多彩に、より複雑になった医師たちの人生と、彼らの間に結ばれていく新たな絆...臨床試験で不正を行ったことで、病院を解雇される可能性が浮上するメレディス。夫のデレクまで彼女と距離を置くようになり、ゾラの養子縁組にも赤信号が。妊娠したクリスティーナが子供を望まない一方で、オーウェンは出産を望み、2人の間にも確執が生じはじめる。