vivoにおける化合物の標的分子の観点からの研究を進める(2)ヒト白血病検体を免疫不全マウス(NOG)に移植したモデルを使い、抗腫瘍活性を評価し、Proof-of-Concept(POC)を確立する(3)STAT阻害における分子モニタリング系の確立と感受性のバイオマーカー系を確立する(4)腫瘍幹細胞への影響を上記NOGマウス継代移植系で明らかにする(5)マウスの腫瘍系で、抑制性T細胞への阻害剤の影響と、抗腫瘍免疫におよぼす影響について解析する。vivo腫瘍ではSTAT3/5のリン酸化を阻害するが上流の非受容体型チロシンキナーゼJAK2や受容体型チロシンキナーゼFLT3のリン酸化は抑制しなかった。vitroでOPB化合物を反応させても抑制は認められず、OPB化合物で処理した感受性細胞株から免疫沈降させたJAK2を用いた場合のみ抑制が認められた。従って、STAT阻害作用は間接的に基質を標的とした阻害であることが示唆された(2)NOGマウスでヒト造血器腫瘍が継代的に維持しうる系を確立しており、この系を用いて、抗腫瘍効果を評価した。FLT3/ITDやBCR-ABLなどが関与する腫瘍に関しては、極めて高い腫瘍抑制効果と延命効果が認められた。planned.Reason作用機序の解明についてはおおむね当初計画は達成されたが、STAT分子そのものが標的ではない可能性が出てきた。ヒト腫瘍に対するProof-of-Concept(POC)は前臨床段階で確立されたが、腫瘍幹細胞の根絶は困難であった。阻害剤感受性に関するバイオマーカーについてはSTATリン酸化に加えて、ミトコンドリア活性による酸化的リン酸化の可能性もでてきたので、さらなる検討が必要である。これまでの成果は2011年12月開催の米国血液学会(サンジエゴ)で口演に採択された。