]Olaparibよ、お前もか。]ASCO2015:DCISでANAはTAMより良いものの。してこんな試験デザインなのか。]Pertuzumabはいい薬。]乳がん学会のトピックその3-胃がんと乳がんは同じですか。doi:10.1001)。resistanceを問わずに確認されています。サブグループ解析で顕著なheterogeneityはありませんでした。副作用は既知のものだけであったと報告されています。国内では肺障害による死亡症例が報告されているため十分な注意が必要なことは言うまでもありませんが、二次治療では積極的に使用していくことになりそうです。25;381(4):307-316.)。.00973と全生存期間が30%も改善されていました。イベント数が少ないので、推定値の精度は低いものの、かなり良いデータです。生存期間の中央値はプラセボで40.9月、リボサイクリブでは到達していませんでした。この図にあるように、42か月時点での生存率は70%vs46%と圧倒的にリボサイクリブで勝っています。.0001)でしたが、OSの差はちょうどこの24月くらいから開き始めています。気になる重篤な副作用は肺毒性で、肺塞栓が2.7%vs0.9%と比で3倍、差で2%ほど多くなっています。決定的な結果ではありますが、日本ではリボサイクリブは販売されません。他のCDK4/6阻害薬も少なくともPFSについては同等の結果なので、OS延長も十分期待できます。読み替えて使用する方向で検討することになりそうです。行った後に、カペシタビンの有用性を検討した臨床試験の結果が報告されました。投与期間は24週間と同じものの、カペシタビンの用量が1000mg/m2x2と、CREATEXの1250よりも低いことに留意する必要があります。結果は、有意ではなかったものの、カペシタビンでハザード比の推定値が0.82と再発の抑制が示唆されています。残念なことに、OSに差は認めませんでした。DFSの差はCREATEXの結果を反映しているように思えたのですが、OSはそうではなかったようです。サブタイプにより効果の差が見られた、という興味深い結果が付記されていました。PDL1-IMPASSIONのPDL1-のサブセットの結果がサンアントニオで発表されています。大方の予想通り、ネガティブな結果でした。年末位に保険適応になるとのうわさもありますが、例えPDL1の状況によらず認可されたとしても、使用するのはPDL1陽性症例だけになるでしょうね。pCRのHER2乳がんにはカドサイラサンアントニオでの発表と同時にNEJMに発表された、KATHERINE試験の結果です。HER2陽性乳がんで術前化学療法の後に手術で浸潤がんが残っていた人が対象で、ハーセプチンとカドサイラの術後14サイクルの比較がなされています。中間解析での結果がよかったため、データがリリースされています。IDFSが50%改善、DDFSが40%改善、OSも30%改善する可能性がある(まだイベントは少ないため、確定値ではない)という、素晴らしいデータです。中間解析とはいえ、イベント数が250あるので、推定値の精度も十分そうです。問題は保険に通ってないことで、さすがにこのご時世は使えません。学会からの要望などお願いしたいです。**********************************************乳がんの最新情報を考察して、備忘録的に記録しています。言うまでもないですが、あくまで個人の見解です。DOI:10.1056/NEJMoa1809615)。902名の乳がん患者さんを対象として、nab-パクリタキセルにアテゾリズマブもしくはプラセボを1:1で割り付けています。P<0.001)とポジティブ。to0.86)という結果だけ記載されています。副作用については、新たな重篤なものはありませんでした。サブグループ解析でheterogeneityがありそうなのは、ITTでPDL1の発現、骨転移の有無、リンパ節再発単独か否かで、PDL1陽性のサブグループ解析とは若干様子が異なっているのですが、ここでは割愛します。この試験は統計解析の設定がかなり複雑で理解するのに時間がかかりました(というか理解が正しいか自信がありませんので、確認をお願いします)。・全体のアルファは両側0.05に設定、これがPFSに0.01、OSに0.04スプリットされる。・PFSは中間解析の設定はなく、今回なされた主解析のみの一発検定。testのかたちで、それぞれ奏効率の検定に0.001ずつ割り当てられ、それぞれの残りの0.004はOSの検定に還元される。奏効率の帰無仮説が棄却された場合には、その分のアルファ(最大で0.002)がOSの検定に還元される。→注:PFSの帰無仮説は両方とも棄却されたものの、奏効率では両方とも棄却されなかったので、0.008がOSに割り戻された。・OSは中間解析がPFSの解析時(今回)ともう一回の都合二回設定されている。OS解析に使えるアルファは、上記より0.04+0.008(PFSからの還元)=0.048となります。中間解析の有意水準は論文でもappendixにも見つけられなかったのですが、プロトコールには以下のごとく書いていました。1回目(今回)の中間解析時のITTのP値が0.0039に、2回目は0.0210、それでもだめなら主解析のP値0.0408で有意ということだそうです(361/362ページに記載)。いつかの時点の解析でOSがポジティブに出ることが期待されますが、問題なのは万一ITTでOSが有意にならなかった場合、大きな差が期待されるPDL1陽性サブグループでOSの検定が出来なくなることです。迷宮入りになったらえらいことです。現時点では、アテゾリズマブをnabパクリに加えることで、ITTでPFSが1.7ヶ月という誤差の範囲程度に改善し、PDL1陽性では2.5ヶ月と改善の度合いがより大きくなることまでは検証され、OSはITTで3.7ヶ月、全体の4割ほどを占めるPDL1陽性で9.5ヶ月と大きく改善される可能性がある、というところまで言えます。他のがん腫のように、10-20%ほどの長期間にわたり効果が見込めるポピュレーションがあることを期待したいですね。riskがまだ少ないですが、期待できそうに見えます。現状で保険が通ったなら、OSの主解析結果を待たなくても、PDL1陽性のケースに使用したいです。**********************************************乳がんの最新情報を考察して、備忘録的に記録しています。言うまでもないですが、あくまで個人の見解です。Medに掲載されました。観点からは、“パルボサイクリブの上乗せによるOSの改善は統計学的に示されませんでした”、以上です(笑)。サブグループを見ると、DFIが24月以下、一次ホルモン療法が有効でなかったケースでは、パルボの上乗せ効果がなさそうです。3つの層別化因子での後解析が事前に予定されており、それらは一次ホルモン療法への感受性、内臓転移の有無、閉経状況です。months)という結果でした。αが効いておらずたまたま良かった後解析のくせに論文のアブストラクトの結果欄には大々的に書かれてました。最近こういう手合いが多いような気がします。内臓転移と閉経前では効果は今一ぽいですが、症例数が少ないので、実臨床でこういったデータは考慮しないですね。CDK4/6のPIIIは複数行われているので、全てのOSの結果が出そろうのが楽しみです。個人的にはこのデータによって臨床を変えるつもりはないですが、一次ホルモン療法が効いた人の二次療法として使う時にOSが改善されるかもしれないなあと思って、使うときに少し気が楽になるかもしれません。ベイズ的ですが(笑)。**********************************************乳がんの最新情報を考察して、備忘録的に記録しています。その4さて、それでは最近売り出されたホルモン治療のフリカケ薬である、CDK4/6阻害薬はどうでしょうか。効果については、複数ある薬剤のいずれもほぼ同じです。進行・再発乳がんの一次治療でのPFSはハザード比が0.6から0.7程度の改善を示しています。副作用は、骨髄抑制が中心ですが薬剤によっては消化器症状が強いようです。アロマターゼ阻害薬抵抗性の二次内分泌療法としてのフルベストラントとCDK4/6阻害薬の併用療法のPIIIは2件あります。結果は似たようなものです。PFSのハザード比が0.6から0.7程度の改善があります。CDK4/6阻害薬は治療のラインや併用するホルモン剤によらず、PFSのハザード比を0.6から0.7程度改善することがわかります。OSの改善効果はまだ報告されていません。これだけ研究がなされていると、いずれかの試験ではOSの改善効果が報告されるのではないでしょうか。仮に単一の試験でOS改善効果の証明が無理ならば、おそらく無理くりにでもメタ解析がなされるであろうことは請け負います。進行・再発乳がんでは、ホルモン治療とCDK4/6阻害薬の併用は、2018年版の乳癌診療ガイドラインで強く推奨されています。現状ではOSの改善効果が明らかではないため、誰でも彼でも使用するという事にはならないと思います。新薬大好きな米国でも確か50%前後の使用率だったように記憶しています。これらを反映してか、一次治療では、アロマターゼ阻害薬単独とフェソロデックス単独も、アロマターゼ阻害薬とCDK4/6阻害薬の併用と同様に強く推奨されています。何れを選択すべきか、なぜいずれも同様の推奨なのかについては、ガイドラインでは示されていません。患者の希望という言葉でその辺りはぼかしているようにも見えますが、ガイドライン作成の難しさが伺えます。その3エベロリムスがHRQOLを改善するという研究を追いかけたところ、ECCO2011の中間解析結果と2013年Cancerの論文化された最終報告の結果があまりに異なっている理由が理解できなかったので、会社に問い合わせてみたところ、以下の事実がわかりました。Q1:最終解析の論文には中間解析の事が触れられていないようです。二回解析をしているにもかかわらず、最終解析の論文ではαが5%と記されており、調整がなされていないようですが、何故でしょうか?A1-1:中間解析の結果が論文にて触れられていないというご指摘について。deteriorationの中間解析結果については、最終解析の論文には触れられておりませんでした。確認しましたところ、NEJM2012の中間解析結果の論文で、以下のように触れておりました。shown).”A1-2:αの調整について主要評価項目のPFSと、主要な副次的評価項目と設定していたOSの解析について調整しておりました。QOL等は、副次的評価項目であったため、α調整は実施しておりませんでした。フォローアップ)時点でポジティブな結果が出たので、QoL解析もその時点で行いました。その後、PFS最終解析時点でもQoL解析を行いました。→以上の話は、BOLERO2試験がはじめられた当時HRQOLはおまけ程度の扱いで、そもそもアルファが割り当てられていない。かかわらず検定がなされているし、検定時には多重解析の調整もされておらず、中間解析が行われた事実すらHRQOLの最終解析時の報告では触れられていないということを示しています。P<.0084)“と結果が大きく異なるのはなぜ?A2:イベント数が10%しか変わらないのに数値が大きく変わるのは、観察期間がほぼ3倍になったことで打ち切りが少なくなったことが理由であるとのことでした。打ち切り症例が観察されたことが中間解析と最終解析の結果の違いを説明するということが妥当かどうかを医療統計家の先生に問い合わせたところ、驚愕のコメントをいただきました。Y先生:生存時間解析では打ち切りはほとんど情報にならない(たとえ追跡期間がグンと延びても)のですが、、、すぐには納得しがたい説明ですね。わたくし:たとえば、ある時点で打ち切り症例が3/4あったのが、時間が経過して1/4になったとしても、イベント数が大きく変わらない場合=イベントが起こっていない人の観察期間が延びただけという場合は、PFSの中央値はほとんど変わらないはず、という意味に理解してよろしいでしょうか?Y先生:各群のPFSの中央値は変わりますが、群間差であるHRとその精度(検出力と考えて良い)はほとんど変わらないはずです。ハザード比が大きく変動してるんですよね。10%のイベント増加で。統計家の先生のコメントは、以下の様に理解しました。censoringなどのバイアスが無ければ、打ち切りに群間差はない。すると、PFSの値が変わったとしてもハザード比は大きく変わらない。反対に、ハザード比が大きく変わるということは、打ち切りにバイアスがあることが否定できず、データの信頼性に問題がある。会社に統計家の先生のコメントを投げかけたところ、お返事を頂けるとのことでしたが、一月経過してもお返事を頂けていないので、一旦BOLERO2の件は終了します。統計解析の経緯を見る限りにおいて、BOLERO2がはじめられた頃にはQOLは適当な扱いを受けていたこと、学会などでPROの重要性が取り上げられるようになってきたため、今後はきちんとした解析が行われるようになるのではないか、というのが現時点での個人的な感想です。その2BOLERO2はアナストロゾールもしくはレトロゾールを服用中に再発したもしくは増悪した局所進行もしくは転移乳がんを対象とした、盲検プラセボ対照ランダム化比較試験で、プラセボ+エキセメスタンとエベロリムス+エキセメスタンが比較されています。結果は、無増悪生存期間が、プラセボ+エキセメスタンで2.8月、エベロリムス+エキセメスタンで6.9月と4か月の延長で、ハザード比は0.43と有意な結果でした。PFSが2倍以上に延びています。奏効率も1.7%vs12.6%と大幅に改善されています。有害事象はエベロリムス群で口内炎と肺炎が多い。真のエンドポイントであるOSに有意な改善は見られなかった。QOLはエベロリムス群で有意に良好であった、というものです。抗腫瘍効果はアバスチンと似たような傾向ですが、患者さん目線で重要なのは、エベロリムスでは副作用が多く出るにもかかわらず、HRQOLが改善されているという点だと感じます。FDAがアバスチンの認可を取り消したのに、エベロリムスの認可を取り消さなかったのは、その辺りにあるのかなあ、と漠然と考えていました。いうことで、エベロリムスによるQOLの改善効果を報告した2013年のCancerの論文を読んでみました。statusのscoreのベースラインから5%の低下をイベントとして、カプランマイヤー曲線で両群を比較したものです。P<.0084).“という結果が報告されています。(写真上)しかしながら、以前にQOLが変わらなかったという発表を見た記憶があったので、調べてみました。2011年のECCOです。p=0.217)と有意な結果ではありませんでした。(写真下)イベント数は367vs324と学会発表の方が少ないので、これは中間解析に当たるはずですが、論文としては発表されていないようです。有意な差があったと報告された2013年のCancerの論文では、中間解析の事は触れられておらず、両側α5%で検定しているのです。中間解析が行われるとαが消費されるので、本解析で両側5%というのは通常あり得ないことになります。イベント数が10%ほど増えただけで、こんなに中央が変わりかつ結果が激しく有意になるのはちょっと奇異に感じましたので、ノバルティス社に問い合わせてみました。その結果、なんと驚愕の事実が。メッセージを入力してください。