神戸http://headlines.yahoo.co.jp/hl?a=20070727-00000045-mai-soci神戸市立医療センター中央市民病院(同市中央区)の外科医長ら医師2人が、乳がん患者48人に対し、同意書を得ずに、通常とは異なる方法で抗がん剤を使う臨床試験を行っていたことが分かった。市は医師を処分する方針。標準的方法とは順番を変えて投与し効果を見る臨床試験を開始。05年10月までの間に医長は30人、元医長は19人に実施した。文書で同意を得る必要がある。元医長が患者1人から同意書を得ていただけだった。今年6月に市が関係書類の情報公開請求を受け、同意書がないことが発覚。内部調査に対し、医長は「患者に口頭で説明したが、文書での説明は時間がかかるので省略した。同意書を取るべきだった」と不備を認めているという。同病院は今後、他の医師の臨床試験でも同様の事例がないか調べる。菊池晴彦院長は「指導監督の不行き届きで手続きが不適切であったことについて心からおわびします。再発防止を徹底して信頼回復に努力したい」とのコメントを出した。(毎日新聞)これだけでは、どんな臨床試験が行われたのか、よくわかりません。同意書以外に問題点が無かったのか、少し掘り下げてみましょう。(リュープリン)とGoserelin(ゾラデックス)があります。この2剤はどちらが優れているか、どちらを使えばよいのか、といったことを、患者さんに良く聞かれます。リュープリン3ヵ月製剤とCMFを比較した臨床試験が論文化されたので、ここで考察をしたいと思います。ゾラデックスは臨床試験におけるデータが豊富で、世界的にも標準として使用されている薬剤です。医療者にとっては、事前の調整を必要とせずにすぐに使用できるという製剤上の利点があります。注射した後に針が自然と引っ込むよう設計されているので、医療安全において優れています。針が太いために注射は相当痛く、この点患者さんからかなり不評です。現時点では1ヵ月製剤しかありません。リュープリンは、臨床試験におけるデータがゾラデックスほど多くはありません。study)の結果が最近論文化されました。無再発生存期間が同等で全生存期間では勝っている理由をどう考察するのか興味がありましたが、discussionでは、“理由ははっきりせず、探索的な結果である”旨だけ記載されていました。これはしかたないですね。患者さんには好評です。1ヵ月製剤と3ヶ月製剤の両方が使用できます。3ヶ月製剤は、薬価が2倍で効果が3倍なので1月あたりの医療費は安くなりますが、局所反応による硬結を認めることがあります。どちらの製剤を使用すべきでしょうか。結論から言えば、私はどちらでも良いと考えています。その理由は、このタイプの薬剤は下垂体からのLHRHの放出をブロックし月経を停止させ、その結果卵巣からのエストロゲンを抑制することで抗腫瘍効果を発揮するため、薬剤の違いは効果に大きく影響しないと考えられるからです。世界的にはどう考えられているのでしょうか。ヨーロッパを中心に現在行われている閉経前乳癌の臨床試験では、リュープリンでもゾラデックスでもなく、トリプトレリンという日本未発売の薬剤が使用されています。これは、世界的にも“月経を止めるのが治療の目的だから、薬剤の種類は何でもよいだろう”と考えられていることの証です。1ヵ月製剤と3ヵ月製剤の違いはどうでしょうか。臨床試験で1ヵ月製剤と3ヵ月製剤を直接比較するデータはありませんが、リュープリンは3ヵ月製剤でも1ヶ月製剤と同様にエストロゲンのレベルが抑えられていること、今回発表された臨床試験のデータから、どちらでも効果は同じではないかと思います。日常臨床では、以上のことを患者さんに説明して、薬剤を選択しています。余談ですが、アストラゼネカ社は、“ゾラデックスは臨床試験のデータが豊富で、リュープリンはデータが余り無い”というキャンペーンをしているようです。これは確かにその通りで、誰も異論がないでしょう。ゾラデックスの3ヵ月製剤が乳癌に適応拡大されたとしたら、どのようなキャンペーンをするのでしょうか。臨床試験のデータを重要視するアストラゼネカ社のことですから、ゾラデックスの3ヵ月製剤を使用した大規模臨床試験がなされているのでしょうね。結果を期待して待ちたいと思います。論文E1199試験からの考察AC-PTXにDFSで勝ったレジメを挙げましょう。FEC120)これらのなかで、どのレジメを選択するかというのは、人により異なるとは思いますが、私が日常診療で使用したいと考えるレジメは、AC-wPTXです。その理由を以下に挙げます。CEF:最も強力かもしれないが、最も使いづらいレジメでもある。抗生剤予防投与でも発熱性好中球の頻度が約1/4、遅発性心毒性の恐れなどです。観察期間が短いため、最終的にどの程度DFSが改善されるのかを知ることができるのはまだ先ということもあります。早く終わるし副作用も少なく良いのかもしれないが、治療費がバカ高くなるし日本では現実的でない。効果もAC-wPTXを大きく上回るとは考えがたい。・AC-DTX:DTXのdoseが100mg/m2であることが使いづらい最大の理由です。100mg/m2を使用したことがないし、承認用量よりかなり多い。発熱性好中球の頻度が約1/6、浮腫のコントロールがやっかい、といったところでしょうか。TACレジメではDTXのdoseが75mg/m2であることから、75mg/m2でも効果があることが推測されます。wPTXが使用できないときには、75mg/m2でこのレジメを使用します。AC-wPTX:末梢神経障害のリスクはやや高くなるものの、他の副作用は軽いため、正直使い易い上に効果も高い。コストが高くなり来院回数が多くなるのはデメリットではありますが、バランスの良いレジメと考えます。CEFを使用する必要がなくなったので、正直ホッとしています。その3“それはね、インタラクション(相互作用)があったというのです。試験全体のパワーが足らなくなったということです。”と大橋先生はおっしゃった(ように記憶しています)。それでは、PTX3週投与を標準アームとした4アームの試験と考えてよいのでしょうかと尋ねると、“いいんじゃないですか。パワーが足りないかもしれませんが。”とおっしゃいました(ように記憶しています)。“薬剤と投与方法の間に相互作用があったのがわかった”ということだそうです。“PTX3週投与を標準アームとした4アームの試験と考えてよい”ということです。study”であったということがわかります。統計学的に有意差が出ており、p値も十分に低いので、試験としてのパワーも足りていると考えてよいはずです。(医療統計家未確認)これで、すっきりしましたね。BMSもこの結果をふまえてadjuvantにwPTXをもっと勧めても良いと思うのですが、毎週投与はまだ当局に申請中とのことです。それにしても、もう何年も前に申請を出したような気がするのですが。その2各群別のDFSの比較をみてみましょう。0.79)と有意に良好でした。とこちらも有意に良好でした。DTX毎週投与は、PTXの3週毎投与と有意差はありませんでした。この結果を見ればわかるように、“PTXは毎週投与が優れており、DTXは3週毎投与が優れていた”のです。2x2ファクトリアルデザインの前提が崩れてしまっているのですね。この傾向は、2005年のサンアントニオでの発表から見られていたので、その頃から“ファクトリアルデザインの前提が成り立っていないので、この試験の結果をどう解釈したら良いのだろう”と漠然と考えてはいました。その時にはイベント数が少なく、各群間の優劣が今回ほどはっきりしていなかったため、経過観察としていました。彼女からは“良いです。”という返事をもらいました。医療統計家である大橋先生の御著書に“アメリカの臨床医の方が日本の臨床医よりも統計を学習していない。”という一文があったような気がしたので、疑い深い私は大橋先生ご本人に伺ってみることにしました。1週投与を比較するE1199試験のデータが、ASCOでアップデートされました。皆に忘れ去られかけていた試験です。この試験のデザインは、薬剤の比較と投与スケジュールの比較検定を同時に行う”2x2ファクトリアル・デザイン”です。採用されることも多いのですが、それぞれの治療効果がパラレルであることが前提です。この試験に関していえば、研究仮説が成り立つためには“どちらの薬剤も同じ投与スケジュールのほうが良いはず”という前提がなされているのです。具体的にいうと、”タキソールの1週投与が3週投与より良ければ、タキソテールでも同様に1週投与が3週投与より良いはず”という前提がなされているということです。検出力で捉える症例数が設定されています。毎週投与ともにDFSに有意差がありませんでした。study”という評価になります。向井先生も、“本試験はネガティブスタディーであった。”と結論付けています。まで乳癌学会総会に行っていました。学術総会賞を受賞されたりと(Mさん、本当におめでとうございます。それにしても、イケメンって。今年は個人的にハプニングが多い学会でした。あけぼの会のワット隆子さん(8/4の市民フォーラムに司会でお出でいただく予定になっています)にお会いして、“乳がん患者に贈る愛と勇気の玉手箱”という最新の御著書を頂きました。読ませていただいたのですが、乳がんが診断されたときに読むと、非常にこころが落ち着く本なのではないかと感銘を受けました。当院に来院された患者さんには、早速お勧めすることにします。このBLOGをお読みになっているあなたにも、お勧めです。それ以外には、九州大学のT先生から“子供が寝てから読んでます”とか(汗)、某メディカルオンコロジストの先生から“最近ブログ更新してないねえ。”とか言われたので(滝汗)、意外と読んでる人が多いんだなあと気合を入れ直されたのでした。準備していたものがあるので、がんばって再開します。市民フォーラム開催のお知らせ-第一報-第1回市民フォーラムが、あけぼの会主催で8/4に開催されることになりました。場所は、阪急箕面駅前の箕面文化交流センターです。会長のワットさんがわざわざお出でくださる予定になっています。参加応募の連絡先はまだ決定していませんが、決まり次第アップします。メッセージを入力してください。