(2019年6月29日改訂版)バリシチニブはヤヌスキナーゼ(JAK)ファミリーのJAK1及びJAK2分子に高い選択性を有するJAK阻害薬であり、複数のサイトカインシグナルの伝達抑制による免疫抑制作用により抗リウマチ作用を示す薬剤である1)。2017年7月に本邦でRAの適応が承認された。欧州においても2017年2月に承認されている。米国では静脈血栓症の発症数にプラセボとの不均衡がみられたことから、追加データが必要とされ、承認には至っていない。抑制・身体機能の改善が臨床試験により証明された薬剤であるが、投与中に重篤な有害事象を合併することがある2-7)。ための注意点を示し、薬剤の適正使用を促すことを目的とした。成績を反映した[実地臨床における適正使用のためのガイドライン]を策定する予定である。mg/週を超える用量を3ヶ月以上継続投与してもコントロール不良の関節リウマチ患者。ためMTXを投与できない患者など)は原則として対象としないことが望ましい。activity以上のいずれかを認める場合も使用を考慮する。日和見感染に対する安全性を配慮して以下の3項目を満たすことが強く推奨される。バリシチニブとして4mgを1日1回経口投与する。治療効果が認められた際には、本剤2mg1回投与への減量を検討する。合併症(腎障害、肝障害など)がある場合は、患者の状態に応じて2mgに減量すること。用法・用量に関する使用上の注意点バリシチニブの主な排泄経路は腎臓であるため、腎機能障害を有する患者ではクリアランスの低下により、本剤の血中濃度が上昇する8)。加味した推算GFR値(eGFR)やシスタチンCの値と参考にしながら腎機能を評価する。30の症例では投与しないこと。認める場合は一時休薬するように前もって患者に指導すること。本剤と抗リウマチ生物学的製剤や他のヤヌスキナーゼ(JAK)阻害薬との併用はしないこと。リウマチ専門医等の生物学的製剤治療の経験を十分に有する医師が勤務し、重篤な副作用が出現した際に、緊急かつ十分な対応が可能な施設で投与を行うこと。本剤は免疫反応に関与するJAKファミリーを阻害するので、感染症に対する宿主免疫反応に影響を及ぼす可能性がある。ウイルス感染などによる重篤な感染症および死亡例が報告されている。)に注意すること、治療中は十分な観察を行い、投与中に重篤な感染症が発現した場合は速やかに適切な処置を行い、感染症のコントロールができるまでは投与を中止すること。患者に対し、発熱、倦怠感が出現した場合は、速やかに主治医に相談するよう指導すること。呼吸器感染はその頻度と生命予後への影響から重要であり、副作用対策の観点から以下の項目に注意をして投与を行う必要がある。伴う肺病変などを想定した対処を行う。フローチャートおよび「生物学的製剤と呼吸器疾患・診療の手引き(日本呼吸器学会)」等を参照のこと。得られることが望ましい。サイトカインシグナル伝達を阻害する事によって、CRPなどの炎症マーカーや、発熱、倦怠感といった症状が、感染症合併時に抑制される可能性があるため、特に臨床症候の変化に注意が必要である。ステロイド投与、糖尿病、など)への本剤の使用は、治療上の有益性が危険性を大きく上回ると判断される場合にのみ投与する。ために、インフルエンザワクチンは可能な限り接種すべきであり、65歳以上の高齢者には肺炎球菌ワクチンの接種も積極的に考慮すべきである。線撮影を必須とし、必要に応じて胸部CT撮影などを行い、肺結核を始めとする感染症の有無について総合的に判定する。5mm以上の石灰化影)を有する患者、インターフェロン-γ遊離試験あるいはツベルクリン反応が強陽性の患者は潜在性結核を有する可能性があるため、必要性およびリスクを十分に評価し慎重な検討を行った上で、本剤による利益が危険性を上回ると判断された場合には本剤の開始を考慮してもよい。対しては確実に有効な抗菌薬が存在しないため、同感染患者には原則として投与すべきでない。3)ニューモシスチス肺炎ニューモシスチス肺炎は、諸外国に比較して本邦関節リウマチ患者での発現頻度が非常に高く、本剤投与中においても報告例が存在する。リンパ球減少など)を複数有する患者ではST合剤によるニューモシスチス肺炎の発症抑制を考慮する。4)ヘルペスウイルスを含むウイルス感染症これまでの臨床試験で、日本人関節リウマチ患者で認められた重篤な感染症のうち多くが重篤な帯状疱疹であったこと、播種性帯状疱疹も認められたことから、ヘルペスウイルスなどの再活性化の徴候や症状の発現に注意すること。投与開始前に初発症状と早期受診を患者に説明し、重篤化を防止する。帯状疱疹の既往のある患者では、治療上の有益性が危険性を大きく上回ると判断される場合にのみ、投与することが望ましい。ウイルス、サイトメガロウイルスの再活性化なども報告されている。型肝炎ウイルス(HBV)再活性化が報告されている。型肝治療ガイドライン」を参考に対処する。染者(キャリア)への本剤の投与例は少なく、一定の見解は得られていない。したがって、現時点ではキャリアへの投与は避けるのが望ましい。因果関係は明らかでないものの、固形癌、悪性リンパ腫、リンパ増殖性疾患の発現が国内外の臨床試験で報告2-8)されている。2016年9月1日時点において、国内外で報告された52例の悪性腫瘍(非黒色腫皮膚癌を除く)のうち4例が死亡し、17例は投与開始後48週以内に発現したと報告された。これらの点を踏まえたリスク•ベネフィットを十分考慮し、患者に十分説明した上で、適応を慎重に判断すること。)を有する患者への投与は避けることが望ましい。以上の低下を示した場合は、本剤の投与を中止し、原因を精査する。本剤投与によってコレステロール値、中性脂肪値等の脂質系の検査項目の上昇が報告されている。本剤投与開始後は定期的に脂質検査値を確認すること。脂質異常症治療薬の投与を行うこと。出現することがあるため、本剤投与中は、定期的にトランスアミナーゼ値を測定するなど慎重に観察し、異常が認められた場合は適切な処置を行う。臨床試験2-8)において、CPKの増加(7.8%)ならびに筋攣縮、筋肉痛がみられることがあるので、定期的に血中CPK値を測定するなど、慎重に観察し、異常がみられた場合は適切な対処を行う。消化管穿孔を起こした症例の報告がある。憩室炎の既往・合併例には慎重な投与が必要である。線検査、CT検査等を実施する。本邦で本剤投与中に間質性肺炎を起こした症例の報告8がある。治療開始前に、KL-6値測定、胸部X線検査(必要であればCT検査)等を行い、間質性肺炎の既往・合併、65歳以上の高齢、喫煙歴などのリスク因子を考慮する。KL-6値測定、胸部X線検査(必要であればCT検査)等を実施する。本剤投与中の周術期リスク、また、手術後の創傷治癒に関するエビデンスは十分でない。現段階では、周術期には本剤の休薬を含む慎重な対応を行い、局所症状に注意して手術部位感染の早期発見に努める。その診断においては、CRP、白血球数も参考とするが、休薬による関節リウマチの再燃との鑑別が必要である。手術後は創がほぼ完全に治癒し、感染の合併がないことを確認した後の再投与が望ましい。高齢者において、重篤な有害事象の発現率の上昇が認められている。本剤は主として腎臓から排泄されるが、高齢者では腎機能が低下している場合が多いので、用量に留意して、患者の状態を観察しながら、患者の状態に応じて本剤2mgを1日1回など、減量を考慮すること。因果関係は不明であるが、治療開始前に静脈血栓塞栓症のリスクを評価し、観察を十分に行いながら慎重に投与すること。異常が認められた場合には適切な処置を行うこと。薬剤相互作用8)本剤の主たる排泄経路は腎で有り、有機アニオントランスポーター(OAT)3の基質である。プロベネシドはOAT3を阻害することにより、本剤の血中濃度を上昇する可能性がある。本剤にプロベネシドを併用する場合は、本剤の減量を考慮すること。帯状疱疹(水痘)、麻疹、風疹、おたふくかぜ、BCGなどの生ワクチン接種は,本剤投与中は禁忌である。間隔を空けることが望ましい。患者背景を考慮する必要がある。おいて催奇形性が認められている8)。なくとも1月経周期は適切な避妊を行うように指導すること。ガイドラインは保険診療の規則とは必ずしも一致しえないため検査や治療については保険診療の規則に留意すること。ST合剤によるニューモシスチス肺炎の発症抑制などの保険適応については注意されたい。(平成19年8月1日健感発第0801001号)を参考に治療と公費負担の適用について検討すること。(平成24年2月1日保医発0201第2号)を参考に治療と公費負担の適用について検討すること。