血管内皮細胞上に存在するトロンボモジュリン(TM)は、複数の領域から構成され、血液凝固線溶系を制御する重要な蛋白質です。)治療薬として広く臨床使用されています。45:783-5;2010)。32:2259-70,2012)。52:73-9;2017)。目的これまでTMがどのように細胞生存シグナルを内皮細胞内に伝達するのか知られていませんでした。開発を目指して研究を行う予定です。はじめとする血液がんの治療成績は造血幹細胞移植の導入で改善したとはいえ未だ満足できるものではありません。移植後再発例も後を絶たず、通常の抗がん剤治療や移植免疫だけでは白血病細胞の根絶は難しいと考えられます。私たちは急性白血病で新たに治療標的となる分子を見出す研究を行っております。23:1564-76,2009)。現在各製薬会社からこれらに対するキナーゼ阻害剤が作成されその有効性が臨床試験で検討されています。表面抗原CD34陽性かつCD38陰性細胞分画には抗がん剤治療に抵抗性を示す白血病幹細胞が濃縮されていると考えられています。132:2006-19,2013)。このCD82は白血病細胞内のさまざまなシグナル伝達経路を活性化して抗アポトーシス蛋白の発現を上昇させ、抗がん剤治療に抵抗性を獲得する原因分子となっていることを見出しました。実際に白血病細胞表面のCD82を中和抗体で阻害すると抗がん剤シタラビンへの感受性が増強することをヒト化白血病マウスモデルを用いた実験で示しました。今後さらにCD82の機能解析を進め、CD82あるいはその下流シグナルを標的とした治療法の臨床開発を進めていく予定です。多彩な単クローン性免疫グロブリン(M蛋白)および骨髄腫細胞と骨髄の間質細胞の細胞間相互作用によって産生されるサイトカインなどの液性因子によって多彩な臨床症状を呈する疾患であり、その病態には未だ多くの不明点があります。骨髄サンプルでGas6が著明に高発現していることが見出されました。骨髄腫患者の骨髄免疫染色においても、骨髄腫細胞を示すCD138陽性細胞がGas6強陽性を示し、骨髄患者の血清Gas6濃度も有意に増加していました。我々はいくつかのヒト培養骨髄腫細胞においてもGas6を高発現していることをフローサイトメトリーで確認しました。骨髄腫の病態にGas6シグナルが寄与する詳細なメカニズムは未だ明らかではありません。我々は骨髄腫細胞自体がGas6を高発現するだけでなく、骨髄間質細胞がGas6を産生することを見出しました。骨髄間質細胞が分泌するGas6を介したパラクライン作用が骨髄腫細胞の増殖を増強している可能性が示唆されました。これらの結果は骨髄腫の病態にGas6を介したオートクライン/パラクライン機構が重要な役割を持つ可能性を示唆すると考えられます。多発性骨髄腫患者の骨髄サンプルを用いたDNAマイクロアレイ法及びGas6免疫染色を行ったところ、CD138陽性骨髄腫細胞でGas6が高発現していました。血清中Gas6濃度をELISA法にて検討したところ、健常人に比べ骨髄腫患者の血清中Gas6濃度は有意に高値でした。ヒト培養骨髄腫細胞株RPMI-8226及びAMO-1においてGas6発現をフローサイトメトリー法で検討したところ、それら骨髄腫細胞株もまたGas6を高発現していました。骨髄腫細胞の病態・進展には骨髄微少環境が重要であることが知られています。HS-5のGas6発現、細胞増殖に関与するサイトカインIL-6発現をELISA法で検討したところ、HS-5はGas6及びIL-6を有意に分泌していることが分かりました。次に骨髄腫細胞のアポトーシス及び細胞増殖におけるGas6の役割を検討しました。ICAM-1発現増加が誘導されました。抗Gas6中和抗体はそれらの反応を有意に抑制し、さらに抗Gas6中和抗体はリコンビナントGas6及びHS-5培養上清によって誘導されるERK活性、Aktリン酸化、NF-κBリン酸化を抑制しました。これらの結果はGas6がオートクライン・パラクライン機構を介した骨髄腫の病態・進展に重要な役割を演じていることを示しました。次にGas6受容体TAMファミリーMer、AxL、Tyro3のいずれの受容体がGas6の関連するシグナル伝達に重要な受容体であるかを検討しました。DNAマイクロアレイ法では骨髄腫患者の骨髄腫細胞がMerが高発現していることを示しました。siRNAを用いたMerTK阻害は骨髄腫細胞におけるGas6及びHS-5培養上清が誘導するアポトーシス抑制及び細胞増殖を抑えました。これらの結果はGas6/Mer/ERK経路、Gas6/Mer/Akt/NF-κB経路が骨髄腫の病態・進展に重要なメカニズムであることを明らかにしました。骨髄腫細胞の増殖に接着分子ICAM-1が重要であることが知られていますが、骨髄腫細胞株において抗Gas6中和抗体はHS-5培養上清が誘導するICAM-1発現及びサイトカインIL-6発現増加を抑えました。本研究は多発性骨髄腫の病態においてGas6が寄与するオーグライン/パラクライン機構の重要性を明らかにしました。Gas6/Merシグナル伝達経路が多発性骨髄腫の新たな治療ターゲットとなる可能性を見出しました。(allo-HSCT)は造血器悪性腫瘍や造血障害における唯一の根治治療法です。(TMA)、免疫不全に伴う感染症、原疾患の再発等により治療成績は十分ではありません。これまでの予備実験で、血清Gas6濃度がallo-HSCT後3-5週をピークに患者体内で高値となることを見出しました(図2)。allo-HSCT後にドナー由来リンパ球による攻撃を受けたことで生じる血管内皮細胞障害がGVHD及びTMAを惹起する可能性が示唆されています。vitro予備実験では、rGas6が抗凝固因子トロンボモジュリン発現低下及びAktリン酸化を介した内皮型一酸化窒素(NO)合成酵素活性低下(NO障害)を誘導する可能性を見出しました。我々はrGas6が血小板凝集能を亢進させ、血小板血栓の形成を誘導する結果を得ています。これまでGVHD及びTMAの発症トリガーとなる内皮細胞障害や免疫学的バランス破綻が寄与する病態において、Gas6関連シグナルの関連性は検討されておりません。本研究はGVHD及びTMAの病態におけるGas6関連シグナルの役割を解明し、Gas6関連シグナルがGVHD及びTMAにおける新たな治療戦略候補となり得ることを明らかにします。同種移植後の患者血清のGas6濃度は移植後3-5週をピークに増加していた。免疫染色でGas6及びMerTKは腸管GVHD組織で高発現していた。ICAM-1発現増加)を誘導した。Gas6受容体MerTK阻害薬はrGas6刺激で誘導された血管内皮機能障害を有意に抑制した。ヒト静脈血管内皮細胞へrGas6及びGVHD患者血清を添加すると内皮細胞のアポトーシスが誘導された。MerTK阻害薬はrGas6及びGVHD患者血清が誘導した内皮細胞のアポトーシス亢進を抑制した。MerTK阻害は内皮機能障害がトリガーとなって発症する血管GVHDを抑える可能性が示唆された。同種移植後の患者血清のGas6血清濃度はDダイマー増加、PIC増加と相関していた。誘導される血小板凝集亢進を著明に抑制した。vitro実験で、rGas6刺激による抗凝固因子トロンボモジュリン発現低下、プラスミノーゲン活性化抑制因子(PAI-1)増加を抑制した。トップ先輩の声お知らせ。