界面活性剤、詳しくはポリオキシエチレン硬化ヒマシ油40、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油50、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油60を配合することにより、析出あるいは沈殿の生成を防止可能となった。【請求項1】a)ロキソプロフェン及び/又はその医学的に許容できる塩、b)HLB値が12.5〜16.5のポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、c)酸及び/又は酸性物質を配合したことを特徴とする可溶化及び/又は乳化した外用剤。【請求項2】b)のポリオキシエチレン硬化ヒマシ油が、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油40、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油50及びポリオキシエチレン硬化ヒマシ油60からなる群から選ばれる少なくとも1種である請求項1に記載の外用剤。分子型ロキソプロフェン、及びHLB値が12.5〜16.5のポリオキシエチレン硬化ヒマシ油を含有し、分子型ロキソプロフェンを可溶化及び/又は乳化したことを特徴とする外用剤。分子型ロキソプロフェンを、HLB値が12.5〜16.5のポリオキシエチレン硬化ヒマシ油で可溶化及び/又は乳化する方法。本発明は、ロキソプロフェン及び/又はその医学的に許容できる塩を含有する外用剤の分野に関する。0002】ロキソプロフェン(正式名:2−[p−(2−オキソシクロペンチルメチル)フェニル]プロピオン酸)のナトリウム塩、すなわちロキソプロフェンナトリウムはフェニルプロピオン酸系の非ステロイド性消炎鎮痛剤の一つである。解熱・鎮痛に対して効果を示し、汎用されている(非特許文献1)。ロキソプロフェンナトリウムは、生体内で作用の強い活性代謝物に変換されたのち作用を発揮するいわゆるプロドラッグであり、この薬物は消化管傷害が比較的少ないという特性を有するものの、消化管潰瘍の既往歴のある患者または長期投与する時には慎重に投与することが必要である。このため、係る副作用を軽減することを目的として、炎症部位での局所薬物濃度を高め全身性の副作用を回避する目的で経皮投与型の外用剤が考えられる(特許文献1)。【0003】ロキソプロフェンナトリウムはpKa4.20の水に極めて溶けやすい薬物であるが(非特許文献2)、精製水に溶解させるとほとんどがイオン型として存在するため、pH−分配仮説によると皮膚透過性が良好でないことが予測される。本発明者らは、精製水等に溶解したイオン型のロキソプロフェンを、溶液のpHを低下させることによりイオンに解離していない分子型とし、皮膚透過性を向上させることを考えた。分子型ロキソプロフェンの割合が増える酸性条件では、析出もしくは沈殿を生じるため、製造上問題があり、また、商品性を損なうという問題があった。本発明は、ロキソプロフェンを配合した外用剤のpHを酸及び/又は酸性物質により低下させた際に、析出あるいは沈殿の生成を防止することを課題とする。本発明者らは、かかる課題を解決するために鋭意検討した結果、特定の界面活性剤を配合することにより、酸性条件においても析出あるいは沈殿の生成を防止可能なことを見出し、本発明を完成した。【0009】すなわち本発明は、(1)a)ロキソプロフェン及び/又はその医学的に許容できる塩、b)HLB値が12.5〜16.5のポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、c)酸及び/又は酸性物質を配合したことを特徴とする可溶化及び/又は乳化した外用剤、(2)b)のポリオキシエチレン硬化ヒマシ油が、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油40、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油50及びポリオキシエチレン硬化ヒマシ油60からなる群から選ばれる少なくとも1種である(1)に記載の外用剤、(3)分子型ロキソプロフェン、及びHLB値が12.5〜16.5のポリオキシエチレン硬化ヒマシ油を含有し、分子型ロキソプロフェンを可溶化及び/又は乳化したことを特徴とする外用剤、(4)分子型ロキソプロフェンを、HLB値が12.5〜16.5のポリオキシエチレン硬化ヒマシ油で可溶化及び/又は乳化する方法、である。本発明により、酸性条件においても析出あるいは沈殿の生成を防止した外用剤の提供が可能となった。本発明に用いられるロキソプロフェン及び/又はその医学的に許容できる塩としては、特にロキソプロフェンナトリウムが好ましい。本発明の外用剤におけるロキソプロフェンナトリウムの配合濃度は適用する疾病の症状に応じて適宜増減することができるが、ロキソプロフェンナトリウム無水物として、外用剤全体の0.5〜10.0w/v%であることが好ましく、1.0〜5.0w/v%であることが更に好ましい。その剤形によって適宜変えることができる。本発明におけるHLB値が12.5〜16.5のポリオキシエチレン硬化ヒマシ油としては、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油40、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油50、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油60、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油80、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油100が挙げられる。好ましくはポリオキシエチレン硬化ヒマシ油40、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油50、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油60である。HLB値が12.5〜16.5のポリオキシエチレン硬化ヒマシ油の配合濃度は、外用剤全体の0.2w/v%〜6.0w/v%であることが好ましく、溶解性の面から外用剤全体の1.0w/v%〜6.0w/v%であることが更に好ましい。【0013】HLB値とは、Hydrophile−Lipophile−Balance値の略称であり、界面活性剤の親水性−親油性バランスを数値化したものを指す。【0014】また、本発明における外用剤のpHは、酸及び/又は酸性物質及び/又は塩基により調整し、3.5〜6.2であることが好ましく、3.5〜5.8であることが更に好ましい。本発明における酸としては、特に制限されないが、通常外用剤に配合される適当な酸を使用することができる。そのような酸の例としては、例えば、塩酸、クエン酸、乳酸、リン酸、酒石酸、グルコン酸等を挙げることができる。本発明における酸性物質とは、通常外用剤に配合される外用剤のpHを低下させる物質のことであり、例えば、L−アスパラギン酸、L−グルタミン酸、グリチルレチン酸、L−アスコルビン酸、カルボキシビニルポリマー、イソステアリン酸、オレイン酸等を挙げることができる。【0017】pH調節の際には、これらの酸及び/又は酸性物質及び/又は塩基を1種又は2種以上組み合わせて使用することができる。本発明における可溶化とは、溶媒に溶解しない物質がミセル中に取り込まれることにより、透明かつ均一に溶解することを指し、本発明における乳化とは、溶媒に溶解しない物質を、界面活性剤により溶媒に小滴として分散させ、エマルションを生成することを指す。本発明の可溶化及び/又は乳化した外用剤とは、可溶化及び/又は乳化により、析出あるいは沈殿の生じていない外用剤を指す。本発明の外用剤の剤形は、特に限定されるものではないが、例えば、ローション剤、液剤、乳液、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、エアゾール剤、チック剤等が挙げられ、これらは公知の方法で製造することができる。添加物を適宜添加してもよい。以下に、実施例、試験例を示し、本発明を詳細に説明する。本発明はこれら実施例に限定されるものでは無い。適量ロキソプロフェンナトリウム1gを精製水85gとエタノール10gの混合物に溶解した。これにポリオキシエチレン硬化ヒマシ油60を4g溶解し、クエン酸適量を加え、pHを4.8に調節し、ローション剤を得た。適量ロキソプロフェンナトリウム3gを精製水83gとエタノール10gの混合物に溶解した。これにポリオキシエチレン硬化ヒマシ油60を4g溶解し、希塩酸適量を加え、pHを5.4に調節し、ローション剤を得た。4gを精製水68gとプロピレングリコール5gの混合物に溶解した。これにリン酸適量を加え、pHを5.3に調節し、水相とした。別に、アジピン酸ジイソプロピル2g、トリ(カプリル・カプリン酸)グリセリル10g、セタノール3g、ステアリルアルコール3g、酢酸トコフェロール1gを約80°Cに加温し、撹拌して油相とした。約80°Cに加温した水相に油相を加え、攪拌しながら室温まで冷却し、これにリン酸適量を加え、pHを5.0に調節して乳液を得た。4gを精製水28gに溶解した。別に、l−メントール3gを1,3−ブチレングリコール10gとエタノール50gの混合物に溶解したものをこれに加え混合した。これに、ヒドロキシプロピルセルロース2gを加え、攪拌した。これにクエン酸適量を加え、pHを5.0に調節してゲル剤を得た。【0025】(酸性条件におけるロキソプロフェンの溶解性)Henderson−Hasselbalchの式より、溶液中の分子型のロキソプロフェンの割合を求めると、pH6.2より高いpHでは分子型のロキソプロフェンはほとんど存在しない。そこで、希塩酸を適量加えてpHを6.2以下に調節し、分子型ロキソプロフェンの割合が増える酸性条件で、ロキソプロフェンの溶解性を確認した。溶解性の確認は、25°C±5°Cの室温で、ガラス容器にロキソプロフェンナトリウム水溶液を入れ、マグネチックスターラーで撹拌しながら、希塩酸を加え、数分撹拌した後、外観を目視で観察した。外観観察後にpHを測定した。試験液1〜10の外観及びpHの結果を表1に示す。外観の欄の○は、澄明な状態、×は、析出あるいは沈殿が認められた状態を示す。【0026】(試験液1)精製水にロキソプロフェンナトリウム1g(無水物として)を溶解後、精製水で全量を100mLとした。【0027】(試験液2)精製水にロキソプロフェンナトリウム1g(無水物として)を溶解後、精製水で全量を100mLとした。そのうち10mLを量り取り、希塩酸適量を加え、pHを5.4に調節した。【0028】(試験液3)精製水にロキソプロフェンナトリウム1g(無水物として)を溶解後、精製水で全量を100mLとした。そのうち10mLを量り取り、希塩酸適量を加え、pHを5.0に調節した。【0029】(試験液4)精製水にロキソプロフェンナトリウム3g(無水物として)を溶解後、精製水で全量を100mLとした。【0030】(試験液5)精製水にロキソプロフェンナトリウム3g(無水物として)を溶解後、精製水で全量を100mLとした。そのうち10mLを量り取り、希塩酸適量を加え、pHを5.7に調節した。【0031】(試験液6)精製水にロキソプロフェンナトリウム3g(無水物として)を溶解後、精製水で全量を100mLとした。そのうち10mLを量り取り、希塩酸適量を加え、pHを5.5に調節した。【0032】(試験液7)精製水にロキソプロフェンナトリウム5g(無水物として)を溶解後、精製水で全量を100mLとした。【0033】(試験液8)精製水にロキソプロフェンナトリウム5g(無水物として)を溶解後、精製水で全量を100mLとした。そのうち10mLを量り取り、希塩酸適量を加え、pHを6.4に調節した。【0034】(試験液9)精製水にロキソプロフェンナトリウム5g(無水物として)を溶解後、精製水で全量を100mLとした。そのうち10mLを量り取り、希塩酸適量を加え、pHを6.0に調節した。【0035】(試験液10)精製水にロキソプロフェンナトリウム5g(無水物として)を溶解後、精製水で全量を100mLとした。そのうち10mLを量り取り、希塩酸適量を加え、pHを5.8に調節した。表1に示すように、1%ロキソプロフェンナトリウムの場合はpH5.0以下、3%ロキソプロフェンナトリウムの場合はpH5.5以下、5%ロキソプロフェンナトリウムの場合はpH5.8以下に調節すると、析出あるいは沈殿が認められた。本試験を行った際に、生じた析出あるいは沈殿は分子型ロキソプロフェンと考えられる。本発明はまた、ロキソプロフェンナトリウムを配合した外用剤において、ロキソプロフェンナトリウムが分子型ロキソプロフェンとして析出あるいは沈殿を生じるpH領域において、分子型ロキソプロフェンの析出あるいは沈殿の生成を防止するものである。【0039】(界面活性剤の比較)分子型のロキソプロフェンが存在するpH条件で、界面活性剤の効果を比較した。25°C±5°Cの室温で、ガラス容器に試験液を入れ、希塩酸を適量添加し、約12時間マグネチックスターラーで撹拌後静置し、目視で外観を観察して比較した。外観観察後にpHを測定した。試験液11〜23の外観及びpHの結果を表2に示す。外観の欄の○は、析出あるいは沈殿が認められず、分子型のロキソプロフェンが可溶化及び/又は乳化していると考えられる状態、×は、析出あるいは沈殿が認められた状態を示す。【0040】(試験液11)精製水にロキソプロフェンナトリウム3g(無水物として)を溶解後、精製水で全量を100mLとした。そのうち10mLを量り取り、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油40を0.2g加え攪拌し、試験液とした。これに、希塩酸適量を加え、pHを5.3に調節した。【0041】(試験液12)精製水にロキソプロフェンナトリウム3g(無水物として)を溶解後、精製水で全量を100mLとした。そのうち10mLを量り取り、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油50を0.2g加え攪拌し、試験液とした。これに、希塩酸適量を加え、pHを5.4に調節した。【0042】(試験液13)精製水にロキソプロフェンナトリウム3g(無水物として)を溶解後、精製水で全量を100mLとした。そのうち10mLを量り取り、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油60を0.2g加え攪拌し、試験液とした。これに、希塩酸適量を加え、pHを5.3に調節した。【0043】(試験液14)精製水にロキソプロフェンナトリウム3g(無水物として)を溶解後、精製水で全量を100mLとした。そのうち10mLを量り取り、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油20を0.2g加え攪拌し、試験液とした。これに、希塩酸適量を加え、pHを5.3に調節した。【0044】(試験液15)精製水にロキソプロフェンナトリウム3g(無水物として)を溶解後、精製水で全量を100mLとした。そのうち10mLを量り取り、ポリソルベート60を0.2g加え攪拌し、試験液とした。これに、希塩酸適量を加え、pHを5.2に調節した。【0045】(試験液16)精製水にロキソプロフェンナトリウム3g(無水物として)を溶解後、精製水で全量を100mLとした。そのうち10mLを量り取り、ポリソルベート80を0.2g加え攪拌し、試験液とした。これに、希塩酸適量を加え、pHを5.3に調節した。【0046】(試験液17)精製水にロキソプロフェンナトリウム3g(無水物として)を溶解後、精製水で全量を100mLとした。そのうち10mLを量り取り、ポリオキシエチレン(10)ポリオキシプロピレン(4)セチルエーテルを0.2g加え攪拌し、試験液とした。これに、希塩酸適量を加え、pHを5.3に調節した。【0047】(試験液18)精製水にロキソプロフェンナトリウム3g(無水物として)を溶解後、精製水で全量を100mLとした。そのうち10mLを量り取り、ポリオキシエチレン(20)ポリオキシプロピレン(4)セチルエーテルを0.2g加え攪拌し、試験液とした。これに、希塩酸適量を加え、pHを5.3に調節した。【0048】(試験液19)精製水にロキソプロフェンナトリウム3g(無水物として)を溶解後、精製水で全量を100mLとした。そのうち10mLを量り取り、ポリオキシエチレン(20)ポリオキシプロピレン(8)セチルエーテルを0.2g加え攪拌し、試験液とした。これに、希塩酸適量を加え、pHを5.3に調節した。【0049】(試験液20)精製水にロキソプロフェンナトリウム3g(無水物として)を溶解後、精製水で全量を100mLとした。そのうち10mLを量り取り、モノラウリン酸ポリエチレングリコールを0.2g加え攪拌し、試験液とした。これに、希塩酸適量を加え、pHを5.3に調節した。【0050】(試験液21)精製水にロキソプロフェンナトリウム3g(無水物として)を溶解後、精製水で全量を100mLとした。そのうち10mLを量り取り、モノステアリン酸ポリエチレングリコール(10E.O.)を0.2g加え攪拌し、試験液とした。これに、希塩酸適量を加え、pHを5.4に調節した。【0051】(試験液22)精製水にロキソプロフェンナトリウム3g(無水物として)を溶解後、精製水で全量を100mLとした。そのうち10mLを量り取り、モノステアリン酸ポリエチレングリコール(40E.O.)を0.2g加え攪拌し、試験液とした。これに、希塩酸適量を加え、pHを5.5に調節した。【0052】(試験液23)精製水にロキソプロフェンナトリウム1g(無水物として)を溶解後、精製水で全量を100mLとした。そのうち10mLを量り取り、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油60を0.1g加え攪拌し、試験液とした。これに、希塩酸適量を加え、pHを5.0に調節した。表2に示すように、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油20及び他の界面活性剤では析出あるいは沈殿が認められ、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油40、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油50、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油60特異的に、析出あるいは沈殿の生成を防止する効果があった。タグをホームページ中に張り付けると便利です。収集に関しては慎重に行っておりますが、もし掲載内容に関し異議がございましたらお問い合わせください、速やかに情報を削除させていただきます。