5】クロロブタノール含有眼科用剤に、ホウ酸及び糖アルコールを添加することにより、眼科用剤のpH低下を抑制する方法。糖アルコールが、マンニトール、ソルビトール又はキシリトールである、請求項5に記載の眼科用剤のpH低下を抑制する方法。本発明は、眼科用剤の分野に関する。一般的に、クロルフェニラミンマレイン酸塩、ケトチフェンフマル酸塩、塩酸テトラヒドロゾリン、ネオスチグミンメチル硫酸塩、グリチルリチン酸二カリウム、タウリン、コンドロイチン硫酸ナトリウム、ピリドキシン塩酸塩、L−アスパラギン酸カリウム、フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム、シアノコバラミン、クロモグリク酸ナトリウム、アラントイン、アズレンスルホン酸ナトリウム、ε−アミノカプロン酸、プラノプロフェン等を配合した眼科用剤においては、眼の疲労感を改善する効果やアレルギー症状による眼掻痒感を緩和する効果が求められる。コンプライアンスの向上のため、薬物や添加物に由来する眼刺激性の軽減が求められる。クロロブタノールは、眼科用剤に用いられる成分であり、局所麻酔作用を有することから、眼刺激性のある成分と同時に配合することにより、刺激感を軽減することができる。そのような例として、プラノプロフェン及びクロロブタノールを同時配合した製剤が開示されている(特許文献1)。【0004】また、眼科用剤には、眼の疲労感を改善したり、アレルギー症状による眼掻痒感を緩和したりすることを目的として、メントールやカンフル等のテルペノイド類が配合されるが、少量では期待されるほどの効果が得られない。そこで、テルペノイド類を増量すると、テルペノイド類由来の清涼感が強すぎるため、眼刺激感が生じ、かえって使用感が悪くなる問題がある。テルペノイド類を高濃度で配合した製剤であっても、クロロブタノールを配合することで刺激感のマスキングが可能となり使用感が向上する。このような例として、ケトチフェンフマル酸塩、メントール、及びクロロブタノールを同時配合した製剤が開示されている(特許文献2)。【0005】また、クロロブタノールは防腐作用を有することから、眼科用剤において広く汎用されており、例えば、ヒアルロン酸ナトリウム、タウリン、L−アスパラギン酸、ε−アミノカプロン酸、コンドロイチン硫酸ナトリウムから選ばれる1種又は2種以上、及びクロロブタノールを同時配合する製剤が開示されている(特許文献3)。【0007】しかしながら、クロロブタノールを配合した眼科用剤は、熱や光によりクロロブタノールが経時的に分解することでpHが低下することが知られており、これにより配合成分の不安定化や析出等の問題が生じるという課題があった。特許文献4では、プラノプロフェンを溶解させるのに適切なpH(pH7〜8)ではクロロブタノールが不安定となり速やかに分解してしまうという課題が開示されており、この課題を解決するために、pH6.5を超える領域でプラノプロフェンを溶解させた後にpHを6.5以下に調整するという煩雑な作業を必要としている。講談社サイエンティフィック)。【0009】したがって、本発明は、薬物及びクロロブタノールを含有する眼科用剤において、クロロブタノールの分解による経時的なpHの低下を抑制することを課題とする。本発明者らは、かかる課題を解決するために種々検討した結果、薬物及びクロロブタノールを含有する眼科用剤に、さらにホウ酸と糖アルコールを配合することにより、眼科用剤のpH低下を抑制できることを見出し、本発明を完成した。【0011】すなわち本発明は、(1)薬物、クロロブタノール、ホウ酸及び糖アルコールを含有し、該薬物が、クロルフェニラミンマレイン酸塩、ケトチフェンフマル酸塩、塩酸テトラヒドロゾリン、ネオスチグミンメチル硫酸塩、グリチルリチン酸二カリウム、タウリン、コンドロイチン硫酸ナトリウム、ピリドキシン塩酸塩、L−アスパラギン酸カリウム、フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム、シアノコバラミン、クロモグリク酸ナトリウム、アラントイン、アズレンスルホン酸ナトリウム、ε−アミノカプロン酸、プラノプロフェンから選ばれる1種以上である眼科用剤、(2)糖アルコールが、マンニトール、ソルビトール又はキシリトールである、(1)に記載の眼科用剤、(3)糖アルコールが、眼科用剤全体の0.1w/v%〜5.0w/v%である、(1)又は(2)に記載の眼科用剤、(4)ホウ酸が、眼科用剤全体の0.1w/v%〜2.0w/v%である、(1)〜(3)のいずれかに記載の眼科用剤、(5)クロロブタノール含有眼科用剤に、ホウ酸及び糖アルコールを添加することにより、眼科用剤のpH低下を抑制する方法、(6)糖アルコールが、マンニトール、ソルビトール又はキシリトールである、(5)に記載の眼科用剤のpH低下を抑制する方法である。本発明により、薬物及びクロロブタノールを含有する眼科用剤において、クロロブタノールの分解による経時的なpHの低下を抑制することが可能となった。本発明の眼科用剤における薬物としては、クロルフェニラミンマレイン酸塩、ケトチフェンフマル酸塩、塩酸テトラヒドロゾリン、ネオスチグミンメチル硫酸塩、グリチルリチン酸二カリウム、タウリン、コンドロイチン硫酸ナトリウム、ピリドキシン塩酸塩、L−アスパラギン酸カリウム、フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム、シアノコバラミン、クロモグリク酸ナトリウム、アラントイン、アズレンスルホン酸ナトリウム、ε−アミノカプロン酸、プラノプロフェン等が好ましく、これらを単独で又は2種以上の薬物を組み合わせて使用することが可能である。本発明の眼科用剤における薬物の配合濃度は、特に制限されるものではなく、適用する疾病の症状に応じて適宜増減することができるが、治療効果の点から、眼科用剤全体の0.001〜10.0w/v%であることが好ましく、0.005〜5.0w/v%であることが更に好ましい。【0015】また、本発明のクロロブタノールの配合濃度は必要に応じて適宜選択することができるが、使用感及び防腐作用向上の点から、眼科用剤全体の0.001〜0.4w/v%であることが好ましく、0.01〜0.4w/v%であることが更に好ましい。【0016】さらに、本発明のホウ酸の配合濃度は、pH低下抑制効果の点から、眼科用剤全体の0.01〜2.0w/v%であることが好ましく、0.1〜2.0w/v%であることが更に好ましい。別の表現に言い換えたとき、クロロブタノール1質量部に対して1.5〜100質量部であることが好ましく、2〜40質量部であることが更に好ましい。本発明における好ましい糖アルコールは、マンニトール、ソルビトール又はキシリトールであり、これらを単独で又は2種以上組み合わせて使用することが可能である。なかでもマンニトールが最も好ましい。本発明で用いる糖アルコールは、眼科用剤において本来等張化剤として用いられる成分であるが、ホウ酸と組み合わせて使用することで、薬物及びクロロブタノールを含有する眼科用剤のpH低下を抑制することが可能である。他の等張化成分ではpHの安定化効果は得られず、糖アルコールに特異的な効果であった。【0018】さらに、本発明の糖アルコールの配合濃度は、pH低下抑制効果の面から、眼科用剤全体の0.01〜5.0w/v%であることが好ましく、0.1〜5.0w/v%であることが更に好ましい。好ましくは、眼科用剤全体の0.25〜5.0w/v%である。別の表現に言い換えたとき、クロロブタノール1質量部に対して1〜200質量部であることが好ましく、2〜100質量部であることが更に好ましい。好ましくは、クロロブタノール1質量部に対して5〜100質量部である。本発明の眼科用剤のpHは、眼科用剤として使用可能なpHの範囲であれば特に制限はなく、通常はpH4〜9の範囲で調整される。薬物がプラノプロフェンの場合は、薬物の溶解性の観点からpH6.5以上が好ましく、また、pH6.5以上においてクロロブタノールの分解によるpH低下という解決すべき課題が顕著に発現する。pH調整剤のような各種の添加剤を適宜添加してもよい。緩衝剤としては、例えばリン酸塩緩衝剤(リン酸二水素ナトリウム−リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素カリウム−水酸化カリウム等)、酒石酸塩緩衝剤(酒石酸−酒石酸ナトリウム)、アミノ酸(グルタミン酸ナトリウム)等が挙げられる。等張化剤としては、グルコース等の糖類、グリセリン、プロピレングリコール等の多価アルコール類、塩化ナトリウム、塩化カリウム等の無機塩類、が挙げられる。溶解補助剤としては、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレート(ポリソルベート80)、ポリオキシエチレンモノステアレート、ポリオキシエチレンヒマシ油、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等の非イオン性界面活性剤、ポリエチレングリコール等が挙げられる。防腐剤としては、ベンザルコニウム塩化物、ベンゼトニウム塩化物、セチルピリジニウム塩化物等の第四級アンモニウム塩、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチル等のパラオキシ安息香酸エステル類、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、ソルビン酸及びそれらの塩、チメロサール、デヒドロ酢酸ナトリウム等が挙げられる。粘稠剤としては、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒプロメロース、カルボキシメチルセルロース及びそれらの塩等が挙げられる。ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム及び炭酸水素ナトリウム等が挙げられる。本発明の眼科用剤を点眼剤とした場合、1日1回〜数回、1回1滴〜数滴を投与することができる。試験例を示し、本発明を詳細に説明する。全100mL精製水に各成分を溶解後、水酸化ナトリウムを適量添加しpHを5.5に調整後、精製水で全量を正確に100mLとした。その後ろ過滅菌を行い、無菌の点眼剤とした。全100mL精製水に各成分を溶解後、水酸化ナトリウムを適量添加しpHを5.5に調整後、精製水で全量を正確に100mLとした。その後ろ過滅菌を行い、無菌の点眼剤とした。全100mL精製水に各成分を溶解後、水酸化ナトリウムを適量添加しpHを5.5に調整後、精製水で全量を正確に100mLとした。その後ろ過滅菌を行い、無菌の点眼剤とした。全100mL精製水に各成分を溶解後、水酸化ナトリウムを適量添加しpHを5.5に調整後、精製水で全量を正確に100mLとした。その後ろ過滅菌を行い、無菌の点眼剤とした。全100mL精製水に各成分を溶解後、水酸化ナトリウムを適量添加しpHを5.5に調整後、精製水で全量を正確に100mLとした。その後ろ過滅菌を行い、無菌の点眼剤とした。全100mL精製水に各成分を溶解後、水酸化ナトリウムを適量添加しpHを5.5に調整後、精製水で全量を正確に100mLとした。その後ろ過滅菌を行い、無菌の点眼剤とした。全100mL精製水に各成分を溶解後、水酸化ナトリウムを適量添加しpHを5.5に調整後、精製水で全量を正確に100mLとした。その後ろ過滅菌を行い、無菌の点眼剤とした。全100mL精製水に各成分を溶解後、水酸化ナトリウムを適量添加しpHを5.5に調整後、精製水で全量を正確に100mLとした。その後ろ過滅菌を行い、無菌の点眼剤とした。全100mL精製水に各成分を溶解後、水酸化ナトリウムを適量添加しpHを5.5に調整後、精製水で全量を正確に100mLとした。その後ろ過滅菌を行い、無菌の点眼剤とした。全100mL精製水に各成分を溶解後、水酸化ナトリウムを適量添加しpHを5.5に調整後、精製水で全量を正確に100mLとした。その後ろ過滅菌を行い、無菌の点眼剤とした。全100mL精製水に各成分を溶解後、水酸化ナトリウムを適量添加しpHを5.5に調整後、精製水で全量を正確に100mLとした。その後ろ過滅菌を行い、無菌の点眼剤とした。全100mL精製水に各成分を溶解後、水酸化ナトリウムを適量添加しpHを5.5に調整後、精製水で全量を正確に100mLとした。その後ろ過滅菌を行い、無菌の点眼剤とした。全100mL精製水に各成分を溶解後、水酸化ナトリウムを適量添加しpHを5.5に調整後、精製水で全量を正確に100mLとした。その後ろ過滅菌を行い、無菌の点眼剤とした。全100mL精製水に各成分を溶解後、水酸化ナトリウムを適量添加しpHを5.5に調整後、精製水で全量を正確に100mLとした。その後ろ過滅菌を行い、無菌の点眼剤とした。全100mL精製水に各成分を溶解後、水酸化ナトリウムを適量添加しpHを5.5に調整後、精製水で全量を正確に100mLとした。その後ろ過滅菌を行い、無菌の点眼剤とした。全100mL精製水に各成分を溶解後、水酸化ナトリウムを適量添加しpHを5.5に調整後、精製水で全量を正確に100mLとした。その後ろ過滅菌を行い、無菌の点眼剤とした。全100mL精製水に各成分を溶解後、水酸化ナトリウムを適量添加しpHを5.5に調整後、精製水で全量を正確に100mLとした。その後ろ過滅菌を行い、無菌の点眼剤とした。全100mL精製水に各成分を溶解後、水酸化ナトリウムを適量添加しpHを5.5に調整後、精製水で全量を正確に100mLとした。その後ろ過滅菌を行い、無菌の点眼剤とした。全100mL精製水に各成分を溶解後、水酸化ナトリウムを適量添加しpHを5.5に調整後、精製水で全量を正確に100mLとした。その後ろ過滅菌を行い、無菌の点眼剤とした。全100mL精製水に各成分を溶解後、水酸化ナトリウムを適量添加しpHを5.5に調整後、精製水で全量を正確に100mLとした。その後ろ過滅菌を行い、無菌の点眼剤とした。全100mL精製水に各成分を溶解後、水酸化ナトリウムを適量添加しpHを5.5に調整後、精製水で全量を正確に100mLとした。その後ろ過滅菌を行い、無菌の点眼剤とした。全100mL精製水に各成分を溶解後、水酸化ナトリウムを適量添加しpHを5.5に調整後、精製水で全量を正確に100mLとした。その後ろ過滅菌を行い、無菌の点眼剤とした。全100mL精製水に各成分を溶解後、水酸化ナトリウムを適量添加しpHを5.5に調整後、精製水で全量を正確に100mLとした。その後ろ過滅菌を行い、無菌の点眼剤とした。全100mL精製水に各成分を溶解後、水酸化ナトリウムを適量添加しpHを5.5に調整後、精製水で全量を正確に100mLとした。その後ろ過滅菌を行い、無菌の点眼剤とした。全100mL精製水に各成分を溶解後、水酸化ナトリウムを適量添加しpHを5.5に調整後、精製水で全量を正確に100mLとした。その後ろ過滅菌を行い、無菌の点眼剤とした。全100mL精製水に各成分を溶解後、水酸化ナトリウムを適量添加しpHを5.5に調整後、精製水で全量を正確に100mLとした。その後ろ過滅菌を行い、無菌の点眼剤とした。全100mL精製水に各成分を溶解後、水酸化ナトリウムを適量添加しpHを5.5に調整後、精製水で全量を正確に100mLとした。その後ろ過滅菌を行い、無菌の点眼剤とした。全100mL精製水に各成分を溶解後、水酸化ナトリウムを適量添加しpHを5.5に調整後、精製水で全量を正確に100mLとした。その後ろ過滅菌を行い、無菌の点眼剤とした。全100mL精製水に各成分を溶解後、塩酸を適量添加しpHを5.5に調整後、精製水で全量を正確に100mLとした。その後ろ過滅菌を行い、無菌の点眼剤とした。全100mL精製水に各成分を溶解後、水酸化ナトリウムを適量添加しpHを5.5に調整後、精製水で全量を正確に100mLとした。その後ろ過滅菌を行い、無菌の点眼剤とした。全100mL精製水に各成分を溶解後、水酸化ナトリウムを適量添加しpHを5.5に調整後、精製水で全量を正確に100mLとした。その後ろ過滅菌を行い、無菌の点眼剤とした。全100mL精製水に各成分を溶解後、水酸化ナトリウムを適量添加しpHを5.5に調整後、精製水で全量を正確に100mLとした。その後ろ過滅菌を行い、無菌の点眼剤とした。全100mL精製水に各成分を溶解後、水酸化ナトリウムを適量添加しpHを5.5に調整後、精製水で全量を正確に100mLとした。その後ろ過滅菌を行い、無菌の点眼剤とした。全100mL精製水に各成分を溶解後、水酸化ナトリウムを適量添加しpHを5.5に調整後、精製水で全量を正確に100mLとした。その後ろ過滅菌を行い、無菌の点眼剤とした。全100mL精製水に各成分を溶解後、水酸化ナトリウムを適量添加しpHを5.5に調整後、精製水で全量を正確に100mLとした。その後ろ過滅菌を行い、無菌の点眼剤とした。全100mL精製水に各成分を溶解後、水酸化ナトリウムを適量添加しpHを5.5に調整後、精製水で全量を正確に100mLとした。その後ろ過滅菌を行い、無菌の点眼剤とした。全100mL精製水に各成分を溶解後、水酸化ナトリウムを適量添加しpHを5.5に調整後、精製水で全量を正確に100mLとした。その後ろ過滅菌を行い、無菌の点眼剤とした。【0066】(試験例1)実施例及び比較例で得た眼科用剤を65°Cで7日保存した時のpHを測定した。結果を表1−1から1−8に示した。処方の数値は「mg/100mL」で示した。本発明にかかる実施例1〜29の眼科用剤は、比較例の眼科用剤と比較してpHの低下が抑制された。本発明で用いる糖アルコールは、等張化剤として用いられる成分であるが、他の等張化成分(グリセリン、塩化ナトリウム)ではpHの安定化効果は得られず、糖アルコールに特異的な効果であった。本発明の眼科用剤は、一般的な緩衝剤であるホウ酸緩衝剤(ホウ酸−ホウ砂)と比較してpHを安定化する効果が高かった。全100mL精製水にプラノプロフェン及び水酸化ナトリウムを添加し溶解した。その後各成分を添加・溶解し、水酸化ナトリウム及び塩酸を適量添加しpHを7.0に調整後、精製水で全量を正確に100mLとした。その後ろ過滅菌を行い、無菌の点眼剤とした。全100mL精製水にプラノプロフェン及び水酸化ナトリウムを添加し溶解した。その後各成分を添加・溶解し、水酸化ナトリウム及び塩酸を適量添加しpHを7.0に調整後、精製水で全量を正確に100mLとした。その後ろ過滅菌を行い、無菌の点眼剤とした。全100mL精製水にプラノプロフェン及び水酸化ナトリウムを添加し溶解した。その後各成分を添加・溶解し、水酸化ナトリウム及び塩酸を適量添加しpHを7.0に調整後、精製水で全量を正確に100mLとした。その後ろ過滅菌を行い、無菌の点眼剤とした。全100mL精製水にプラノプロフェン及び水酸化ナトリウムを添加し溶解した。その後各成分を添加・溶解し、水酸化ナトリウム及び塩酸を適量添加しpHを7.0に調整後、精製水で全量を正確に100mLとした。その後ろ過滅菌を行い、無菌の点眼剤とした。全100mL精製水にプラノプロフェン及び水酸化ナトリウムを添加し溶解した。その後各成分を添加・溶解し、水酸化ナトリウム及び塩酸を適量添加しpHを7.0に調整後、精製水で全量を正確に100mLとした。その後ろ過滅菌を行い、無菌の点眼剤とした。全100mL精製水にプラノプロフェン及び水酸化ナトリウムを添加し溶解した。その後各成分を添加・溶解し、水酸化ナトリウム及び塩酸を適量添加しpHを7.0に調整後、精製水で全量を正確に100mLとした。その後ろ過滅菌を行い、無菌の点眼剤とした。全100mL精製水にプラノプロフェン及び水酸化ナトリウムを添加し溶解した。その後各成分を添加・溶解し、水酸化ナトリウム及び塩酸を適量添加しpHを7.0に調整後、精製水で全量を正確に100mLとした。その後ろ過滅菌を行い、無菌の点眼剤とした。全100mL精製水にプラノプロフェン及び水酸化ナトリウムを添加し溶解した。その後各成分を添加・溶解し、水酸化ナトリウム及び塩酸を適量添加しpHを7.0に調整後、精製水で全量を正確に100mLとした。その後ろ過滅菌を行い、無菌の点眼剤とした。全100mL精製水にプラノプロフェン及び水酸化ナトリウムを添加し溶解した。その後各成分を添加・溶解し、水酸化ナトリウム及び塩酸を適量添加しpHを7.0に調整後、精製水で全量を正確に100mLとした。その後ろ過滅菌を行い、無菌の点眼剤とした。全100mL精製水にプラノプロフェン及び水酸化ナトリウムを添加し溶解した。その後各成分を添加・溶解し、水酸化ナトリウム及び塩酸を適量添加しpHを7.0に調整後、精製水で全量を正確に100mLとした。その後ろ過滅菌を行い、無菌の点眼剤とした。全100mL精製水にプラノプロフェン及び水酸化ナトリウムを添加し溶解した。その後各成分を添加・溶解し、水酸化ナトリウム及び塩酸を適量添加しpHを7.0に調整後、精製水で全量を正確に100mLとした。その後ろ過滅菌を行い、無菌の点眼剤とした。全100mL精製水にプラノプロフェン及び水酸化ナトリウムを添加し溶解した。その後各成分を添加・溶解し、水酸化ナトリウム及び塩酸を適量添加しpHを7.0に調整後、精製水で全量を正確に100mLとした。その後ろ過滅菌を行い、無菌の点眼剤とした。全100mL精製水にプラノプロフェン及び水酸化ナトリウムを添加し溶解した。その後各成分を添加・溶解し、水酸化ナトリウム及び塩酸を適量添加しpHを7.0に調整後、精製水で全量を正確に100mLとした。その後ろ過滅菌を行い、無菌の点眼剤とした。全100mL精製水にプラノプロフェン及び水酸化ナトリウムを添加し溶解した。その後各成分を添加・溶解し、水酸化ナトリウム及び塩酸を適量添加しpHを7.0に調整後、精製水で全量を正確に100mLとした。その後ろ過滅菌を行い、無菌の点眼剤とした。全100mL精製水にプラノプロフェン及び水酸化ナトリウムを添加し溶解した。その後各成分を添加したが、溶解しなかった。【0090】(試験例2)実施例及び比較例で得た眼科用剤を65°Cで4日保存した時のpHを測定した。実施例9のみ65°Cで7日保存した時のpHを測定した。結果を表2−1から2−3に示した。処方の数値は「mg/100mL」で示した。本発明にかかる実施例30〜38の眼科用剤は、比較例の眼科用剤と比較してpHの低下が抑制された。本発明で用いる糖アルコールは、等張化剤として用いられる成分であるが、他の等張化成分(グリセリン)ではpHの安定化効果は得られなかった。特許文献4の発明構成要件である水溶性高分子のポリビニルアルコールにはpHの安定化効果は認められず、糖アルコールに特異的な効果であった。本発明の眼科用剤は、一般的な緩衝剤であるホウ酸緩衝剤(ホウ酸−ホウ砂)と比較してpHを安定化する効果が高かった。タグをホームページ中に張り付けると便利です。収集に関しては慎重に行っておりますが、もし掲載内容に関し異議がございましたらお問い合わせください、速やかに情報を削除させていただきます。