MRI及び組織学的な変化に関して私の同僚にコネチカットの症例について発表してもらいたいと思います。私は研究室にいますが、彼女は個人的にこの症例について知っているからです。Haja先生が発表してもよろしいでしょうか。本日は倉根先生が座長です。彼女がはじめのスライドを発表するのを許可してください。倉根先生の許可を依頼してください。自分で御説明していただけませんか。あなたが招聘された発表者ですから。Haja先生の-はい。片麻痺を患ったコネチカットの16歳の女子です。これはコネチカット州で起こりました。左の視覚喪失並びに左の片麻痺がワクチン接種後に見られました。入院時のMRIでは、頭頂後頭葉の強調画像が見られました。これは脳脊髄炎を示唆しています。視交叉の変化は視神経を含む病変であることを示唆しています。脳の生検ですが、血管の炎症を伴う脱髄が見られ、マクロファージに囲まれています。貪食して脳組織にDNAを運んでいるために、このような反応が見られるのです。リンパ球が見られることにも注意してください。リンパ球とマクロファージの炎症にも。3カ月後ですけれども、頭頂後頭葉の病変の改善、視交叉における病変の縮小が見られます。18カ月後の画像です。脳の病変は改善していますけれども、視交叉の病変がまだ残っています。これで終わりになります。同僚が言うには、臨床的にこの子は完全に視力を喪失してしまいました。合併症として生涯にわたる失明が起こりました。これは恐らく心身反応ではないと病理学者として信じています。御清聴ありがとうございました。Lee先生、どうもありがとうございました。次はコメントをお願いします。Harris先生からのコメントをお願いしたいと思います。Harris先生、5分でお願いします。ありがとうございます。Lee先生はガーダシルワクチンのバイアルテスト、また死後の組織を1人の方からとってHPV-DNA検査をなさったと私は理解しております。いったDNAが見つかりました。HPVワクチンがワクチン成分の複合体、アジュバントと残存DNAによって死亡を引き起こした可能性をおっしゃっておられます。私はLee先生の手法や解釈、結論について強い疑問を抱いております。私が鍵になると考えている問題について、ざっとお話ししたいと思います。ワクチンというのは、ワクチン型HPV-DNAを当然に含むわけです。これは製造工程と矛盾しません。これらの事実には幾つか問題点があります。使われたテスト法に透明性がなく、科学的に証明されていません。国際的な機関によって再現された方法ではありません。重要な部分のプロセスにもかかわらずです。少量の遺伝子素材を検出するのに使われます。その一方でほかのDNA配列を増幅するリスクは高いということです。使用というのは感度を上げるけれども、ほかのDNA配列を増幅するリスクが高まってしまいます。検出しようとしているものに対する特異度が低下してしまいます。ワイルドカードのようなものです。ワクチン遺伝子の塩基配列が既知であることを考えれば、こういった手法を使うのはとてもおかしいことだと思います。私は検死サンプルのテストに関して、その解釈に関する疑問も持っています。これは若い女子がガーダシル接種6カ月後に予期せず亡くなったというケースです。非接種症例というサイエンスにおいて不可欠な要素を置いていないというのが重要なポイントだと思います。死後は同じ結果が誰でも得られるかもしれません。したがって、ほかの死後の検体が必要です。今回は水しか使っていません。primerはワクチン遺伝子だけを検出することを難しくします。DNAだけでなく酵母DNAもテストしていたら、仮説を支持する証拠をもっと得られたでしょう。彼はそれを行っていませんが。彼も認めるように、ワクチンに残るDNA量というのはわずかなわけです。検出のためには普通でない方法が必要になります。いった微量のDNAがなぜ全身の組織に拡散し得るというのでしょうか。HPV-DNAがホストゲノムに組み込まれることは生物学的に不可能だと考えます。必要な配列がないからです。次のスライドにいきますけれども、非常に異例な仮説を立てておられると思います。Lee先生の仮説というのは、HPV-DNAがアルミニウムアジュバントに不可逆的に結合すると仮定し、さらにそれがマクロファージに取り込まれると仮定し、それが炎症反応を惹起し死亡につながったと仮定しているものです。彼はこれらの複合体が死後のサンプルから検出され、そして、それはマクロファージによって運ばれたと主張されておられます。彼はこの仮説の証拠をほとんど持っていないわけです。これがもし真実なら堅牢な科学的手法で検証されるべきです。いったひとつひとつのステップに関する確固たる証拠が必要です。ワクチンアジュバントとDNAとの結合に関する証拠ですとか、マクロファージによる運搬の証拠ですとか、あるいは組織への沈着ですとか、あるいはTNFを含む炎症性免疫カスケードの証明などを含めてです。だれも同じ結果を報告した者はいませんし、HPVワクチンの安全性に関する広範な免疫学的研究あるいは疫学調査は支持していません。次のスライドをお願いします。今回のHPVワクチンのようなタンパクベースのワクチンと接種後の免疫応答について振り返りたいと思います。これは見過ごされています。接種後、マクロファージのような免疫細胞は、接種部位でワクチンを取り込みます。Helenさん、あと1分です。それから、炎症性の免疫反応が活性化されるわけです。その細胞は活性化され、リンパ液を介して、脾臓ではなく局所リンパ節に移動します。マクロファージの半減期は最大6日です。(BBB)を通過しません。これらの事実は、アジュバントのHPV-DNAが血液あるいは脾臓に存在する可能性は考えられないということです。脳に関してもそうです。我々がオークランド大学で行っている研究によって示されていますが、HPVワクチン取り込み後の免疫活性には炎症因子、すなわちTNFを含めて炎症因子は含まれません。大きな接種部位反応を伴うワクチンの局所炎症反応においてもそうです。次のスライドをお願いします。Harris先生、済みません。時間がなくなりましたので、ここで終わりにしていただければと思います。最後のスライドを説明しようとしたところです。ありがとうございます。次、吉倉先生にお願いしたいと思います。このような件については大変深い見識をお持ちの方です。Lee先生からのプレゼンテーション、そしてHelen先生からのコメントを大変興味深く拝聴しました。ほとんどの方がきょうは日本人ですので、日本語でお話をしたいと思います。発表されたワクチン中のヒトパピローマウイルス遺伝子の混入の話ですけれども、これはあるのが当たり前だというのが私の認識です。実際、HPVのカプシドタンパクというのは、よく知られた話なのですけれども、どんなDNAでも非常に効率よく取り込む。遺伝子治療でHPVのカプシドを使ってDNAを導入するという治療開発が例えばアメリカなどでやられているわけです。いうことでいうと、Lee先生がワクチン製剤にHPVのDNAを見つけられたことについては、そうだろうなと云うことです。ガーダシルワクチンはパン酵母を用いて、大体パン酵母当たり50~100コピーぐらいで増えるプラスミドにL1遺伝子を挿入して、それでコアたんぱくを発現してつくっている。)は、細胞を潰して精製されるのでHPV-DNAもそうだけれども、酵素、酵母のDNAもたくさん入る。どのぐらいHPV-DNAに対して酵母のDNAがあるか計算してみると、ややこしい計算はやめますが、大体HPV-DNAと酵母のDNAの比というのがコピー数を計算しても大体1対100ぐらいです。いうわけで、できたVLPには、DNAを含むにしても、HPV-DNAの100倍ぐらいはパン酵母のDNAがあるだろうと思います。ところで、HPV-DNAだろうが、パン酵母のDNAだろうが、DNAとしては同じ化学物質。HPV-DNAだけに特別な魔力みたいなものがあるか。これは説明しなければいけない。それで今日は余り御説明がなかったのですけれども、要するにアルミニウム化合物とL1のカプシドタンパクがトロイの木馬のようにHPVのDNAを取り込んで脳みそにパピローマウイルスDNAを運ぶという説が出された。これの論文は、先ほどHelenさんも触れられたかもしれないのですが、論文の中のVLPの脳組織でのVLP抗体検出の特異性については、私も問題があると思います。この説については、そもそもHPV-DNAを乗せたトロイの木馬はなぜ注射局所から脳ミソまで吸い寄せられるのか仕組みが分からない。マクロファージが乗っているという話なのですけれども、細胞が脳に行くには、向性(taxis)、要するに脳に吸い寄せられる仕組みが必要なのです。VLPを持ったマクロファージが脳みそに吸い寄せられて行く仕組みが要る。そんな話は又置いておいて、先ほどのパン、パピローマDNAと酵母DNAの比の話に戻りますけれども、例えばHPV-DNAを運んでいる木馬が1つあるとすれば、酵母のDNAを運んでいる木馬は100匹いる計算になる。すると脳に木馬が行って、それでDNAが脳に入れば、脳みそはパン酵母のDNAでいっぱいになってしまう。それが遺伝子発現すれば脳みそは発酵してパンになってしまうかもしれない。それでもイーストのDNAは人間の細胞では働かないからいいかと、そういうぐあいにして私の妄想はどんどん広がるわけです。ワクチン接種には副反応の問題が必ずつきまとっています。本当にワクチン接種によるのかが常に問題です。1万人に1人起こる現象は100万人いれば100人には必ず起きる。従って、10万人にワクチン接種したとすると、この集団の中で、その現象(副反応)の起こった100人の人たちが集まれば、全員ワクチンを受けている計算になる。これを一体どうするのか。そんなような話でこの話は延々と続くだろうと思いますが、木馬には足も尻尾もありますから、そのうちに足も尻尾も見えてくるだろうというぐあいに思います。ありがとうございました。吉倉先生、どうもありがとうございました。それでは、プログラムの1番に進みましょうか。倉根先生、よろしいでしょうか。Lee先生にぜひ反論をお願いしたいと思うのです。ディスカッションの時間はこの後にありますので、次に続けさせてください。それでは、次のスピーカーに移りたいと思います。Authier先生、フランスの先生です。10分でお願いします。御紹介どうもありがとうございます。私のほうから御発表させていただきます。私は、神経科医であり神経病理医です。アンリー・モンドール大学病院の神経筋センターから参りました。フランス、パリ第12大学で教授をしています。それはパリ大学ですか。マクロファージ筋膜炎についての話をします。いったMMFという病態がアルミニウムアジュバントの長期の安全性に関してどのような新しい洞察を提供するのか話をいたします。マクロファージ筋膜炎MMFの特徴は、特異的な病変が三角筋に見られるということです。いった病変は、三角筋の生検で見ることができます。左側の写真ですけれども、これは局所的なマクロファージの浸潤を示しております。これらのマクロファージは電子顕微鏡像で見たところ、中に結晶封入体があるということがわかりました。微小解析をこういった結晶封入体に対して行ったところ、水酸化アルミニウムの結晶であるということがわかっています。vivoでは、水酸化アルミニウム結晶は凝集塊をつくりまして、これらの凝集物がマクロファージによって捉えられるわけです。この病変というのは、以下の特徴を持つ症候群で観察されています。発症前に有意な数のアルミニウムワクチン接種を過去10年の間に受けているという特徴があります。平均の回数は5.2回です。最大17のアルミニウムワクチン接種を受けた人もおります。臨床症状は、最終接種からかなり時間がたって見られます。平均の最終接種から発症までの時間は、12カ月すなわち1年です。一つ、重要な所見としては、最終接種から筋生検までの平均の期間が66カ月であることです。この所見から、長期にわたってMMF病変が筋組織あるいは体で持続するということがわかります。水酸化アルミニウムが長期にわたって体の中に存在するということを示しています。生検時にMMFが見られた人は、3つのタイプの症状を示します。見られる症状として、まず慢性の筋肉痛、2つ目に慢性疲労、3つ目に認知障害が見られます。これらの患者では、20%という異常に高い自己免疫疾患の発生率が見られています。これらの自己免疫疾患のうち、多発性硬化症が9%の人に見られています。筋肉痛という症状と組織病理的なMMF像の間に有意な関連が認められたという報告が2001年のケースコントロールスタディの論文で発表されています。AFSSAPSが行ったケースコントロールスタディでは、慢性疲労と組織学的な病変との間で有意な相関が示されています。AFSSAPSはフランスのFDAに相当する機関です。そのスタディでは、発症時点では疲労がMMFの患者で最も頻繁に見られました。トータルのスコア並びに倦怠感スコアが対照群に比べてMMF群のほうが高かったということ、コントロール群はより多くの既往症を持っていたということが観察されました。このことからMMF患者は2つの異なるサブセットであるという結論になっております。この内容はインターネットで公開されています。MMF症候群の中の方々の大半は、慢性疲労症候群の基準を充足していること、ほとんどの患者は国際的な慢性疲労症候群の基準を満たしていることが示されています。HPVワクチンのフランスにおける導入の後、ワクチン接種をした女子でMMFが見られました。8人の女子がアンリー・モンドール病院に慢性疲労症候群のために紹介されました。発症の年齢は15歳~18歳ですが、評価時の年齢は16歳~23歳でした。これらの差を見ると、こういった臨床症状がいかに慢性的なものであるかということがわかると思います。これらの女子は全員ガーダシルを接種されています。われわれが三角筋の生検を行った7例ではMMFが2例で見られています。左側の画像に臨床経過を示しました。ワクチンの接種をドットで示しています。ワクチンをこれだけ接種されているということが示されています。生検を行いましたところ、下の画像に示すように、典型的なマクロファージ筋膜炎像が見られました。われわれはガーダシルをマウスに接種することで、ガーダシルによってMMF病変が誘導されうるということを確認しました。右側にお示しするように組織病理的な病変が動物で再現されているのです。モーリン染色ではアルミニウムがマクロファージの中に取り込まれているのがわかります。MMFの重要な特徴は、認知機能障害です。それは古典的、定型的な症状で、アルミのガスなどに曝露した労働者のそれに類似しています。認知障害は、脳の機能イメージングの情報と大変相関しています。SPECTの所見ととてもよく相関しているということもわかっています。1回のアルミニウム含有ワクチンの接種をマウスにした後、アルミニウムが。すみません、もう終わりですか。時間を過ぎたので、終わりにしてください。アルミニウムが脳組織の中に入っているということがわかっています。この脳組織はとても重要な組織だと思います。したがってアルミ粒子の神経移行というのはいろいろなことを引き起こします。いった粒子というのは単球によってリンパ節ですとか、あるいは血液、脾臓に輸送されます。MCP1を介するメカニズムを通して脳に透過する可能性があります。正常な状態において非常に確率は低いです。したがって全体としては、こういったワクチンというのは忍容性はいいわけです。これは神経毒性のポテンシャルが高いにもかかわらず忍容性が高いことをおそらくは説明するものではないでしょうか。CCL2の高産生といった状態においては副反応が起こる可能性があります。ありがとうございました。ありがとうございました。Beytout先生、お願いしたいと思います。5分間でお願いします。座長、御参加の皆様、ありがとうございます。次のスライドをお願いします。アルミニウムワクチンの経験というのは大変長いもので、世界各国で経験しています。安全性の懸念はほとんどありませんし、アルミニウム塩の使用というのは、安全という意味で異議を申し立てられたことはありません。Authier先生は三角筋に注入されたワクチンと肉芽腫の関係を提唱されました。これらの患者を集めたチームはあなたがたしかありません。こちらのスライドにありますように、診断に用いられた症状は様々です。患者の一部はもう既に多発性硬化症の診断を受けています。注目すべきはこれらの例が成人だということです。成人よりも児童のほうが接種される頻度が高いにもかかわらずです。こちらのスライドにありますのが、関連するワクチンです。再度申し上げますが、B型肝炎のワクチンです。フランスにおいては、これらのワクチンが誤って多発性硬化症の原因とされました。嫌がらせのようなものでした。覚えていらっしゃると思いますが、AFSSAPSが行った臨床試験では、あなたも参加したと思いますが、アルミニウムワクチンとMMFの症候群との発症との間の相関はありませんでした。三角筋の肉芽腫はアルミニウム塩接種の証明のタトゥーのようなものです。GACVSは、特定の臨床的なエンティティに関連するものではないと報告しました。次のスライドをお願いします。先生は、先生の理論の説明をされようとしました。MMFの原因は何なのか。これは自己免疫のプロセスなのか、慢性疲労症候群に近いものなのか、それともアルミニウムが沈着することによって直接的な毒性と自己免疫との組み合わせなのか。ASIA症候群のようなものなのか。次のスライドをお願いします。最近の研究ではあなたは慢性疲労症候群についておっしゃっています。こちらが臨床的な定義です。頻繁及び慢性的な症状は直接疲労及び筋力低下と関連しているということがわかります。こちらのスライドに関しては、もう既に発表されていますので言及しませんが、重要な点だけ申し上げます。慢性疲労の患者さんに対して、心理的及び神経的な関連があるとおっしゃっていました。ほかの症状はどうやって説明するのでしょうか。MMFのほかの症状です。筋肉痛または末梢神経症状です。ローダミン、ラテックスビーズは、本当に遺伝的に血液脳関門が脆弱なマウスにおけるマクロファージのアルミニウムを反映しているのでしょうか。Beytout先生、終わりにしていただけませんか。これらの実験はすべて遺伝的に血液脳関門の脆弱な特別のマウスでの動物実験で、これらではMMFの患者と関連があるとは言えないと思います。アルミがCNSに入っているからといって、神経毒性を意味するものではありません。そのため、フランスのICSPはアルミニウムワクチンの安全性というのは疑問視するものではなく、接種を続けることを推奨しています。安全性評価は必要であると考えます。ありがとうございました。ありがとうございました。次に日本のお二人の科学者の方のコメントをお願いしたいと思います。最初に、石井先生、お願いします。お二人ともフランスの方、専門家の方々にお越しいただきまして、本当にありがとうございました。すばらしいプレゼンだったと思います。私も日本語で発言させてください。ほとんどの聴取の方々は日本人なのでお願いします。私からのコメントでありますが、やはり先ほどお二方から話があったように、アルミニウムのアジュバントの作用機序、なぜそれが効いてアジュバントになるのか、もしくはそれがなぜアジュバントではなく副反応として何かしらの病態を起こすのかというのは、まだまだ研究が完全に進んでいないということがよくおわかりになったかと思います。残念ながら、そこの論点と今回の議論と患者さんに副反応の可能性が起きているという現状とやはりまだ隔たりがありまして、非常にレアなポピュレーション、つまり、めったに起きない現象に関してこういった動物実験や何かで起きる現象としてどこまでメカニズムが結びつくのかというのは昔から疑問に思っておりますので、そのあたりは今後、Lee先生等との最後のディスクリプションにもありましたように、やはりこれからまだ今後ワクチンのアジュバント、これから今後ワクチンのアジュバント、もしくはワクチンそのものの作用、副反応の研究が今後実験学的にも、疫学的にも進む必要があるかなというのを最初に述べておきたいと思いました。MMFの問題は提起されたのは非常に有意義だったと思うのですが、侵襲的な筋生検を診断基準とされている点で非常に再現性、フォローする研究が進みにくいという現状がありますので、そのあたりはぜひもしMMFという診断基準をつくられるのでしたら、ノンインベーシブなシステム、診断基準等をつくられることを強くお勧めします。そのほうが我々、ほかの国、ほかの研究者、ほかの医療機関でもフォローしやすいと考えております。一つは、アルミニウムアジュバントの先ほどのLee先生のところでも話がありましたけれども、これは80年以上使われているものにもかかわらず、その作用機序がわかっていなかったのがここのところ、急に研究が進んでいる状況にあります。おいて、決してマイナスに働くどころか、理解するのにポジティブに働くと思っていまして、このあたりはぜひ今後の展開を研究の分野のほうにでも注目していただきたいと思います。コメントが少しずれたものが2つ、3つありましたけれども、私のコメントにさせていただきます。ありがとうございました。お願いしたいと思います。コメントをお願いします。私がコメントしたいのは、マウスの動物実験のことをやっておりまして、この前お示ししましたようにマウスに今日本で使われているアルミの入っているワクチンとアルミの入っていないすべての勧奨接種のワクチンを接種しまして、筋肉内のサイトカインの動き、ですから、病理的な所見を観察しています。接種した局所の筋肉の部位では、炎症性のサイトカインが接種して2日目までは上がってきて、特にサーバリックスが炎症性のサイトカインの上昇が高いです。ほかのワクチンと比べるとかなり高いのですけれども、血清中のサイトカインを見ますと、血清中のサイトカインではサーバリックスもガーダシルも肺炎球菌とかHibでいろんなアルミの入っているワクチン、入っていないワクチンも同じようなレベルの炎症性のサイトカインしか見られないということで、ワクチンを接種した後の局所の痛みには関係しているのでしょうけれども、全身的な症状に関してサイトカインの動きでは説明できないということがあります。あと長期にわたってずっと1年ぐらい観察を続けました。局所においてアルミを貪食した結節はずっと残っています。そのときにそこに集まってくる細胞の機能を調べてみますと、アルギナーゼとか、そういうタンパクは染まらないので、半年とか1年ぐらいたったときには、結節は残っていますけれども、そこには積極的に炎症反応を支持するような所見はないということが得られています。したがって、いろんなワクチンで局所の疼痛というのがそうしたサイトカインに関係しますけれども、その後のずっと続くような慢性の疼痛とか疲労感とか、そういうものに関して、今それを支持するようなデータはないです。6カ月後の接種した部位には、アルミは残っていますけれども、反対側の接種していないほうの部位の組織を見ていたのですが、そこにもアルミは染まっていませんので、接種した部位から遠隔地に飛んでいくような所見は今のところ出ておりません。したがって、今、考えていますのは、アルミを含んだワクチンというのは局所の炎症は起こすのですけれども、全身的な炎症を誘発するようなところまではわからない。先ほども先生方が話されましたように、中枢神経系の症状とか、疲労の症状、疲労感とか、そういうことを今の段階で説明できるようなところまではいっていないですし、そこのところで、まだそれが本当にどうかというところはありますから、MMFとそうした疾患というのは別に考えなければいけないのかなと思っていますし、MMFというのは今までワクチン、アルミを含んだワクチンを接種したヒストリーを反映しているものではないのかなということを思っております。コメントは以上になります。中山先生、ありがとうございました。次に移りたいのですが、恐らく11時は越すということになると思いますが、それはよろしいですか。Lee先生から少し反論もしたいとおっしゃいまして、今11時でまだ最後の方のも済んでいませんので、もう少しだけ時間をとっていただいても構わないのではないかと思います。