(詳しい情報については、がん性疼痛に関するPDQ要約を参照のこと。)破壊的な骨病変の発生。形態学的異常の増加を認めるものの、分化した細胞が残存しており、貧血および血小板減少の増悪に加え、骨髄の線維化がみられるようになる。[1]諸研究では、患者が示す一定の特徴が予後的意義をもつことが示唆されている。Ph1に加えて、その他の細胞遺伝学的な異常。用いた予測的なモデルが導き出されている。[8]慢性期のCML慢性期のCMLは、上に記載した骨髄所見および細胞遺伝学的所見を特徴とし、末梢血中および骨髄中の芽球および前骨髄球は10%以下である。[9]加速期のCML加速期のCMLは、末梢血中または骨髄中のいずれかにおける10~19%の芽球を特徴とする。[9]急性転化期のCML急性転化期のCMLは、末梢血中または骨髄中の20%以上の芽球を特徴とする。発熱、倦怠感および進行性脾腫が出現し、20%以上の芽球が示されると、患者は急性転化を来す。[9]再燃したCML再燃したCMLは、安定した寛解からの疾患の進行を示す証拠によって特徴付けられる。陰性であったものが、細胞遺伝学的に陽性。BCR/ABL(切断点クラスター領域/Abelson)転座に対して以前はFISH陰性であったものが、FISH陽性。長期にわたる寛解中のRT-PCRによるBCR/ABL転座の発見は、単独では再燃を意味しない。3~12ヵ月間の定量的RT-PCR法の指数低下は細胞遺伝学的反応の程度と相関関係にあり、これは臨床的な再燃と密接に関係のある定量的RT-PCR法に指数の上昇が関連するのと同様である。存在、およびBCR/ABL(切断点クラスター領域/Abelson)転座の同定により診断が確定した時点で開始される。慢性期のCML患者に対する最適かつ最新の治療は臨床評価が活発に行われているが、BCR/ABLチロシンキナーゼの特異的阻害薬が含まれている。もたらした;さらに、加速期または急性転化への年間進行率は、イマチニブ投与群で2%から4年目には1%未満に低下した。[証拠レベル:1iiDiii]しかしながら、これらの継続的に反応した患者のほとんどが、最も感度の高い測定法である逆転写ポリメラーゼ連鎖反応(RT-PCR)により、依然としてBCR/ABL転座の検出可能な証拠を示した。ランダム化試験ではクロスオーバーがあるためにエビデンスに基づいた生存利益は得られていないが、全患者の10年全生存(OS)率は83.3%で、全死亡(4.5%)のうちCMLによるものは50%未満である。[2]BCR/ABLに対してイマチニブより大きな効力および選択性を備えたチロシンキナーゼ阻害薬が新たにCMLと診断された患者を対象に評価されている。0.0001)であった。0.0089)であった。0.0001)であった。0.0001)であった。[証拠レベル:1iiDiv]5年経過時に、無増悪生存またはOSにおける差は認められなかった。加速期CMLまたは急性転化への進行は、イマチニブ投与患者の7%、およびダサチニブ投与患者の5%に発生した(統計的有意差なし)。[7]これら2件の研究の1つでは、加速期または急性転化期へ進行する割合が統計的に有意に減少することが示されたが、ニロチニブおよびダサチニブについての5~10年間の追跡期間で、これらの薬物に対する生存がイマチニブと同等であることが実証された。新たに慢性期のCMLと診断された患者に好ましい初期治療法は、これらのBCR/ABLチロシンキナーゼの特異的阻害薬のいずれかであろう。[8]同種骨髄移植(BMT)または幹細胞移植(SCT)もまた、治癒目的で適用されている。situハイブリダイゼーション[FISH])でもBCR/ABL転座の証拠を示さない。一部の患者は年齢、合併症、または適合ドナー不在などのためにこのアプローチに適格ではない。同種BMTまたはSCTによる合併症発生率および死亡率はかなり高い;ドナーが血縁者か否かや不一致抗原の有無により、治療関連死亡率は5~10%であると予想される。移植に適格な未治療患者427人を対象にしたプロスペクティブ試験において、166人の患者が同種SCTに割り付けられ、261人の患者が薬物治療(ほとんどがイマチニブ)に割り付けられた;10年OS率における差は認められなかった。[証拠レベル:3iiiA]長期データはインターフェロンアルファによる治療を受けた患者でも得られている。示し、利用可能ないかなる検査でもBCR/ABL転座の証拠を認めず、これらの患者のほとんどが無病状態で10年を超えている。インターフェロンによる治療の継続が必要であり、患者の中には治療継続を不可能にする副作用を経験するものもある。同種SCTとともに投与するメシル酸イマチニブや新たなチロシンキナーゼ阻害薬は、2013年に新たに診断された患者について、一般集団よりも生存年がわずかに3年短いだけの平均余命に寄与している。とそれに続く同種骨髄移植(BMT)または幹細胞移植(SCT)。巨脾による血液学的な問題があり、身体的不快感を訴える患者には、脾摘が必要かつ有用である。シタラビンの併用投与患者では14%であることが示された。併用群の90%が(ほとんどは副作用に不耐性のため)18ヵ月時点までにイマチニブ投与に切り替えたため、生存の差は観察されないであろう。加えて、全ての患者に対する10年全生存率(OS)は83.3%であり、全死亡(4.5%)のうち、CMLが原因であるものは50%未満である。situハイブリダイゼーションにより、依然としてBCR/ABL転座の検出可能な証拠を示す。遵守率の低さが、イマチニブに対する分子的反応が不十分だった主な理由である。[5]BCR/ABLに対してイマチニブより大きな効力および選択性を備えたチロシンキナーゼ阻害薬が新たにCMLと診断された患者を対象に評価されている。0.0001)であった。0.0089)であった。ニロチニブ治療を受けた患者では、治療により誘発されるBCR/ABL変異の発生率がイマチニブ治療を受けた患者より低かった。0.0001)であった。0.0001)であった。[証拠レベル:1iiDiv]5年経過時に、無増悪生存(PFS)またはOSにおける差は認められなかった。加速期CMLまたは急性転化への進行は、イマチニブ投与患者の13人(5%)、およびダサチニブ投与患者の6人(2.3%)に発生した(統計的有意差なし)。[8]これら2件の研究の1つでは、加速期または急性転化期CMLへ進行する割合が統計的に有意に減少することが示されたが、ニロチニブおよびダサチニブについての5~10年間の追跡期間で、これらの薬物に対する生存がイマチニブと同等であることが実証された。プロスペクティブ・ランダム化試験において、ニロチニブおよびダサチニブはイマチニブと比較して早期の分子的奏効率が高いことが示されている;これが長期の治療成績の改善につながるかどうかは不明のままである。[証拠レベル:1iiDiv]新たに慢性期のCMLと診断された患者に好ましい初期治療法は、これらのBCR/ABLチロシンキナーゼの特異的阻害薬のいずれかであろう。PFS、およびOSの点で最も良好な予後と関連している。レトロスペクティブ解析では、治療3ヵ月後のBCR/ABL転写産物レベルが10%を超える患者でも、半減期が76日未満であれば経過が良好であった。3~6ヵ月経過時のこの10%の転写産物レベルに基づく治療の変更の指令は、最適な反応が得られない場合でも75%の患者が良好な経過をたどるため、問題がある。[17]不十分な反応または進行に対しては、より高用量のメシル酸イマチニブ、代替チロシンキナーゼ阻害薬(ダサチニブまたはニロチニブなど、および同種SCT)が実施されおり、最先端のアプローチとして臨床評価段階にある。ダサチニブまたはニロチニブの使用について、相対的な効力および投与シーケンスを確立するには臨床試験が必要である。過去に治療を受けていない患者で、そのほとんどが中等度のSokalリスクがある約200例を対象にイマチニブの段階的増量を検討した2件の研究がある;これらの予備的な第II相試験の結果では、63~73%が18ヵ月~24ヵ月までに主な分子的寛解を達成し、進行期への増悪を示した患者はわずか3人であった。[証拠レベル:3iiiDiv]ランダム化研究が実施されるまでは、投与量増量による反応増加が、より長期の反応持続期間または生存利益に結びつくかどうかは不明である。[25]第一選択のイマチニブと選択的なイマチニブ強化または選択的なニロチニブへの切り替えのいずれかを用いる1件の単一群臨床試験により、96%の3年OS率および95%の転化フリー生存率が得られ、24ヵ月経過時の分子的大奏効率は73%と確認された。[証拠レベル:3iiiDiv]すべての患者がイマチニブで治療を開始し、1日600mg投与された。22日目におけるイマチニブ血漿トラフ値が1,000ng/mL未満になると、イマチニブは1日800mgに増量された(20%の患者)。分子標的が設定されており、これらの標的に到達しない場合、イマチニブは1日800mgに増量されるか(まだ実施されていない場合)、ニロチニブに切り替えられた。分子標的は以下の通りであった:3ヵ月:BCR-ABLが10%以下。6ヵ月:BCR-ABLが1%以下。12ヵ月:BCR-ABLが0.1%以下。第一選択にイマチニブを用いるこの戦略は、ニロチニブまたはダサチニブなど、より強力なチロシンキナーゼ阻害薬の即時使用の代替である。イマチニブ(1日400mgまたは800mg)、ダサチニブ、またはニロチニブによる治療を受けた慢性期CML患者483人に関する単一施設レトロスペクティブ解析によると、治療3ヵ月でt(9;22)+細胞が35%より多い患者のイベントフリー生存率、転化フリー生存率、およびOS率は、早期の細胞遺伝学的奏効が良好であった患者より劣ることが示された。[27]未解決の問題には以下のものがある:第一選択治療としてイマチニブより新しいチロシンキナーゼ阻害薬のダサチニブおよびニロチニブへ置き換えるべきか。ランダム化試験では、OSの差を確認できていない。イマチニブの用量増加の必要性を知らせるイマチニブの血中レベルおよび定期の分子標的により、ニロチニブ、ダサチニブ、およびイマチニブ間での効力に関してよりも副作用に関しての臨床的な差が明らかになる可能性がある。[26]最終的に良好な反応が得られるなら、反応までの時間は問題になるか。高リスク患者における良好な反応は、高リスクの特徴である不良な予後を克服するか。他の活性のある薬剤をチロシンキナーゼ阻害薬による治療に加えるべきか。[28]これらすべての問題は、慢性期のCML患者に対して推奨される最適な初回治療についての積極的な再評価を促している。分子的完全寛解が得られた患者についての問題は、チロシンキナーゼ阻害薬による治療を中止できるかどうかである。[証拠レベル:3iiiDiv]チロシンキナーゼ阻害薬を5年以上投与されており、持続的な深い分子的完全寛解(分子的寛解、4.5;BCR-ABLが0.0032%以下)を達成した患者は、治療の中止を検討するための最適な候補者である。50%の患者では、チロシンキナーゼ阻害薬を中止すると、疾患が再燃するであろう。RT-PCR定量試験で進行するほぼすべての患者が、以前のチロシンキナーゼ阻害薬による再寛解導入に成功する。以前のチロシンキナーゼ阻害薬による再寛解導入に成功後の寛解期間または以前のチロシンキナーゼ阻害薬による再寛解導入のその後の反応の深さは不明である。現時点で、この特定の患者グループであってもチロシンキナーゼ阻害薬のルーチンの中止を推奨するデータは不十分である。大量療法とその後の同種BMTまたはSCT一貫して成功しているCMLの唯一の治癒的治療は、高用量療法の後に同種BMTまたはSCTを実施する方法である。一卵性双生児またはHLA同型同胞をもつ60歳未満の患者には慢性期の初期の段階でBMTの実施を検討する。死亡率が伴うが、慢性期に移植した患者の50~70%が2~3年間生存し、結果は特に20歳未満の若年患者の方が良好である。疾患の加速期および急性転化期に移植した患者の結果はより悪い結果である。大半の移植シリーズによって、診断から1年以内に移植を実施する場合には生存率に改善がみられることが示唆されている。[証拠レベル:3iiiA]しかし、対照試験では、早期移植を支持するデータは確認されていない。ランダム化臨床試験では、同種移植の前処置としてのシクロホスファミドおよび放射線全身照射(TBI)とTBIを併用しないブスルファンおよびシクロホスファミドとを比較した場合、無病生存およびOSは同等であった。後者のレジメンの方が移植片対宿主病の発症が少なく、発熱や入院回数が少なく、在院日数が短かった。[証拠レベル:1iiA]用量強度が低いことを条件とした同種SCTについては、初回または二回目の寛解で評価されているところである。[38]適合同胞ドナーがいれば適格となるCML患者の約20%にはそのような適合同胞ドナーがいない。適格な患者の約50%には米国骨髄バンクを介してHLAが適合した非血縁ドナーまたはHLA抗原一座不適合のドナーを探し出すことができる。骨髄破壊的同種SCTを受けた2,444人の患者を対象としたレトロスペクティブレビューでは、15年OSが血縁者適合移植で88%(95%信頼区間[CI]、86%-90%)、非血縁ドナー移植で87%(95%CI、83%-90%)であったことが示された。再燃の累積発生率は、血縁者適合移植で8%(95%CI、7%-10%)、非血縁ドナー移植で2%(95%CI、1%-4%)であった。[40]再燃の大半は移植から5年以内に起こるが、BMT後15年も経ってから再燃するものもある。同種BMTを受けた患者243人の20年にわたる分子解析では、ポリメラーゼ連鎖反応(PCR)分析で検出できるBCR/ABL転写が認められなかったのはわずか15%であった。発症した患者の方が低いようである。[43]イマチニブ、ダサチニブ、およびニロチニブの出現に伴い、同種BMTまたはSCTを実施する時期および順序に疑問が生じている。同種SCTは、加速期または急性転化期疾患を発症している患者、(現在利用可能なチロシンキナーゼ阻害薬に対して抵抗性を示す)T315I突然変異を有する患者、および薬理学的選択肢に対して耐性が全くない患者には、好ましい選択である。[45]60歳未満の患者354人を対象としたプロスペクティブ試験では、適合血縁ドナーを有する患者135人中123人が早期に同種SCTを受けた一方で、残りの患者はインターフェロンをベースとした治療を受け、再燃時にはイマチニブの投与を受けた;寛解期に適合非血縁ドナー移植を受けた患者もいる。0.049)が、その有益性の大部分は移植関連死亡の結果として早期のもので、生存曲線は8年までに同じになっている。[証拠レベル:2A]未解決の問題には以下のものがある:比較的若年の適格な患者は、メシル酸イマチニブによる導入療法失敗後は直ちに同種SCTに移行すべきか。早期の同種移植は相当な毒性や死亡率のためにもはや実施されなくなるのではないか。これらの疑問を解決するためには臨床試験の実施や現在進行中の臨床試験から得られる長期結果が必要である。チロシンキナーゼ阻害薬抵抗性CMLいくつかのチロシンキナーゼ阻害薬に抵抗性の患者に対しては、オマセタキシン・メペサクシネート(BCR/ABLとは独立した活性を有するセファロタキシンの一種で、かつてはホモハリングトニンとして知られていた)による患者46人の小規模な第II相研究で、血液学的奏効率が67%、PFS期間中央値が7ヵ月であったことが示されている。[証拠レベル:3iiiDiv]ヒドロキシ尿素ヒドロキシ尿素は毎日経口投与される(1回量1~3g/日を空腹時投与)。生存期間中央値が有意に長くなり、かつ重度の有害作用が有意に減少するという点で、慢性期CMLではヒドロキシ尿素はブスルファンより優れている。40mg/kg/日を投与されることが多く、これによって白血球(WBC)数が迅速に低下する。WBC数が20,000/mm3未満に低下した場合は、多くの場合ヒドロキシ尿素を減量し、WBC数が5,000~20,000を維持するように調節する。ヒドロキシ尿素は現在、主に白血球増加症患者の状態を安定させるため、または他の治療に反応を示さなかった患者に対する緩和療法として使用されている。最新の臨床試験NCIが支援しているがん臨床試験で現在患者登録中の試験を検索するには、臨床試験アドバンスト・サーチを使用のこと(なお、このサイトは日本語検索に対応していない。このサーチでは、試験の場所、治療の種類、薬物名やその他の基準による絞り込みが可能である。臨床試験に関する一般情報も入手することができる。[証拠レベル:3iiiA]Sokalスコアが低リスクおよび中リスクの患者は、いずれのアプローチで治療を開始しても生存の差は示されなかった。チロシンキナーゼ阻害薬を用いて寛解導入した後に、可能であれば実施する同種SCTは、加速期CML患者に対する標準アプローチである。[1]メシル酸イマチニブ。43%で得られた;追跡期間中央値41ヵ月の時点の推定4年生存率は53%であった。加速期CMLにおける第一選択治療として他のチロシンキナーゼ阻害薬を評価する必要がある。インターフェロンアルファ。加速期の疾患に対する奏効率は慢性期より低いが、持続性の反応および細胞遺伝学的クローン発生の抑制が報告されている。進行した病期の患者でインターフェロンアルファにシタラビンを併用した場合は、インターフェロン単独の歴史的対照と比較して奏効率および3年生存率が向上したようである。[証拠レベル:3iiiA]高用量のシタラビン。[5]ヒドロキシ尿素。