vivoに適用できるとは私も思いません。定性的に言えば、F2αというのは血管を収縮させるというのはレセプターの面から見てもそうです。いう性質を持っているのは間違いないだろうと、これは否定できないと思います。そのような濃度を我々が使うことはないです。それがベースになっているわけですよね。生理学、あるいは病態生理学を考える上で。それを全く否定するわけにはいかない。先ほど横溝先生からもコメントがありましたが、FPレセプターの発現レベルといいますか、発現量といいますか、それは相当個体差があるのではないかと思います。vivoの場合に難しいのは、実際にF2αで血圧が下降するというフェーズも観察されていますので、これをどう考えるかということなのです。これは私の推測ですけれども、FPレセプターを介して、例えば血管内皮細胞の細胞内カルシウム濃度が上がる。すると、そこからNOが放出されて、それが血管平滑筋をリラックスさせるというような、そういうセカンダリー、あるいはターシャリーというか、もっと複雑な現象が生体の中では起こっていると思うのです。いうのをトータルして考えなければいけないと思うのです。いう複雑なネットワークというのも個体差が非常に大きいし、個人の動脈硬化、まだ潜在的かもしれませんけれども、ヒトの動脈硬化というのは20歳過ぎると進行しているのだというデータがあります。いうことからすると、20代あるいは30代初めであっても、個体によって随分血管の状態は違うだろうと思うのです。マスのデータだけに頼りすぎると、個別の症例検討を疎かにするおそれがあるのではないか。そこが私の懸念するところなのです。委員の方からどなたか御意見はありますか。今の御質問で、私も何となくお答えを頂いたような気がするのでが、やはり、ワンショットで入れる場合と、臨床で使うように薄い濃度を持続的にずうっと点滴で入れていく場合と、血圧に対する影響も違うのではないかと思いながら、先ほどの動物実験のデータをお聞きしていました。ボーラスで入れて、一過性に急激に血圧が上がるというようなことでしょうか。その辺をちょっと教えてください。私自身は、F2αを実際に動物でインフュージョンして血圧をモニターする、という実験はやっておりません。先ほど紹介したラットのデータは、ノーマルラットではなくて、プレグナントラットです。プレグナントラットでボーラスをやるとこういう結果になったということです。寺木先生のデータによると、F2αの半減期は17分だと。普通は、もっとそのオータ......というとショートライブだと、大体常識的にそう考えられていると思うのです。私自身もそのように考えておりました。寺木先生のデータを拝見すると、F2αは半減期が17分と結構長いのです。それで、持続的にインフュージョンして、割合短時間のうちにドーズアッブしていくと、その血管収縮作用は結構累積的になってくる可能性はあると私は考えています。ただいまの議論は、ずうっとプロスタグランジンのF2αに限ったお話でした。その他のオキシトシン、プロスタグランジンE2について特別御意見はありますか。オキシトシンに関しても、実際に血圧は上がるというデータがあります。これもリセプターということを考えれば、極めて妥当な結果だろうと思うのです。皆様御存じのように、オキシトシンというのはマゾプレッシンとアミノ酸残基が2か所しか違わない。結合するリセプターがマゾプレッシンと同じV1、V2ということまで分かっているわけです。いうことは十分あり得るのではないかと思っています。これは、基礎的な分子薬理の方面からです。プロスタグランジンE2についてはどうですか。E2に関しては私もよく分からないというのが実際のところです。リセプターのサブタイプが多いです。それぞれにクロスリアクトする。そのリセプターの後に続くシグナルが、平滑筋の収縮の方向に向かうものと、平滑筋を弛緩させる方向に向かうものと、真逆のリセプターをE2がどちらも刺激し得る。なると、単純な予想は成り立たない気がします。実際にE2に対するリスポンスというのは、かなり多層性といいますか、マルチベーシックといいますか、そういう現象が観察されています。E2に関してはなかなかはっきりしたことを申し上げにくいと思っています。私は、以前にPGの基礎実験をよくしていました。PGE2は血管拡張の作用があり、NOを産生していると思います。血圧とは余り関係ないかと思っています。子宮筋の収縮は非常にいいと思うのです、成熟とか。血管にはどうでしょうか、拡張のほうが多いかと思っているのです。オキシトシンに関しては、血圧は上がるという。オキシトシンは、上がる可能性はあると思うのですけれども、実際に私は今までに使ってきて、上がった人はほとんどいませんでした。上がった人は、石渡先生がおっしゃっていたように、ベースに妊娠高血圧症があったり、40歳近い妊婦さんだったり、要するに35歳以上の人です。リスクのある、血管病変が底辺にあるのではないかと思われる人しか上がらないと思うのです。それも使い方であり、適正に使えば安全な薬だと思っています。先ほど申し上げた、私どもが作成した論文の2ページですが、その内容を見ると実際に脳に基礎疾患として、例えば脳動静脈奇形とかそういうことがない方で、ストロークのために死亡された妊婦さんを見ると、8割は妊娠高血圧腎症、もしくはヘルプ症候群をもっている患者さんです。話を複雑にしているのは、皆さんは、その人たちは血圧が上がって出血されたのだろうと思っているかもしれませんが、それの証明がないのです。出血すると血圧は上がります。その前に血圧が正常であることが確認されている方が多いのです。皆さんが思い描いているストーリーは、子宮収縮を投与したら、それは高血圧を引き起こす可能性があるのだと、高血圧を引き起こしたら、もしかしたら脳血管の破綻が起こるだろうと、頭の中で考えたストーリーを構築されていますが、それの証明がないのです。妊娠高血圧腎症というのはどういう病気かということを簡単に言うと、全身の血管の病気です。血管内皮障害によって、血管透過性亢進が起こって、そのためにむくみが出ます。妊娠中の血管というのは、先生方が考えておられるのとは全く違います。それがなぜ分かるかというと、アンジオテンシン痛に対する反応性がすごく落ちているのです。それと、人間の妊娠中は、循環血液量が何と4割以上増えるのです。体重は2割しか増えないのです、妊婦さんは。循環血液量は4割増えます。そのために、なるべく圧を上げないためにそういう工夫が行われています。妊娠している状態は、妊娠していない状態とは全く違った環境にあることをまず御理解いただかなければならないです。動物のモデルは参考にならないことも御理解いただかなければいけないです。他に御意見はいかがですか。オキシトシンとプロスタグランジンE2の陣痛促進薬としての適用は欧米でも認められて使われています。欧米では、特にそれによる脳血管障害というのは大きな問題にはなっていないということで、私は比較的楽観視しています。F2αについては、医薬品機構の報告書の中で、使用されているかどうか確認されていないということなのですが、それは販売されているのですか、それとも承認されているのかどうか。承認されていないのだったら、欧米ではPGF2αの陣痛促進薬としての使用の問題点というのは、使用されていなければ、そういうのは出てこないわけです。その点に関する情報が不足しているのではないかと思うのですが、いかがでしょうか。水上先生が正しいかと思うのですけれども、欧米ではPGは余り使いません。使われていないと思います。アメリカなどでは、ほとんどオキシトシンだけではないかと思います。F2αは認可されていないのですか。認可は分からないのですけれども、余り使わないです。普通、F2αはほとんど使われていないのではないかと思います。アメリカでは教科書にも載っていないです。なると、日本でのF2αのデータは極めて重要だと思うのです。おっしゃるとおりです。今すぐには出ないのですが、私が調べた限りでは、F2αが脳内出血を引き起こすということを抽出することはできませんでした。これは、全く中立な立場に立ってみてです。統計的に見てということですか。はい、統計的に見てです。起こったとしても、ものすごい希なことなので、10年ぐらいかけてやらないと駄目なことなのかもしれません。いうことで、他に御意見、御質問はありますか。よろしいようでしたら、そろそろ取りまとめをしたいと思います。今までの御意見をまとめると、特にプロスタグランジンF2αについて動物実験では血圧を上げる可能性がある。統計学的に調べてみても、このプロスタグランジンF2αを使ったグループで、明らかに出血性脳血管障害が増えたというデータは今のところは頻度が少ないためか、まだ分からないという状況です。オキシトシンに関しても、確かに理論的には血圧が上がる可能性はあるのだけれども、しかし現実に使って見ている先生方の印象からは、血圧が上がることは余りないのではないかということだと思います。プロスタグランジンE2に関しては、むしろ血圧が下がることが実際には多いのではないかという御意見でした。その3つの添付文書を改訂するかどうかということの現時点での判断をしなければいけないのですが、これについての御意見はいかがでしょうか。3つに分けたほうがいいと思うのです。オキシトシンに関してはどうでしょうか。添付文書の改訂が必要でしょうか、あるいは注意喚起をあえてする必要があるでしょうか。これについて御意見を頂きたいと思います。現在は、子宮収縮薬全般について、そういう有害事象が起こる可能性があるので十分注意するように、バイタルサイン等に注意するようにと書いてあります。平成22年の改訂でです。分娩というのは命をかけた行為ですよということで、薬を使用するときにはどんな薬剤であっても注意しなさいという意味で残してもいいと思うのです。個別に、これは特にあれだからとか、特別な注意喚起を更に上乗せする必要はないと思います。作られた平成22年度のものも削除しないでこのままでもよろしいのではないかと私は思います。削除することは最初から考えていないです。添付文書をあえて改訂したり、注意喚起をあえてするかどうかということなのです。それはしないで、今までどおり平成22年の改訂のままでしばらく行こうという御意見と考えてよろしいですね。私も注意喚起に関して、オキシトシンについては今までと同じでよろしいと思います。その理由としては、今回示していただいた事故例が、先ほど説明がありましたように10年以上前のものであって、最近は特に出ていないということですので、今特にやらなくてはいけないということはないのではないかと思います。他の委員の方も同じような意見ですか。それでは、オキシトシンに関しては今までどおりでいこうということでよろしいですね。それでは、本日一番議論の多かったプロスタグランジンF2αについてはどうでしょうか。添付文書を拝見していると、妊娠、分娩そのものがそういうリスクを伴うものであって、それに対しての配慮を求めているのが添付文書の内容だと思うのです。動物実験のプレグナントラットでのデータではこれだけ明らかに出ているわけです。それと、基礎的な薬理学の知見を考慮すると、何らかのリスクを高めるおそれは否定できないと思うのです。因果関係は不明であると。それはそういう1つの表現なのですけれども、やはり安全率を掛けて、因果関係を否定できないという正確な表現に改めていただきたいと私は思います。御意見はよく分かるのですが、添付文書の改訂が必要なのかどうか、あるいは改めて注意喚起を更にすべきなのかどうか、その点についてはいかがですか。いうリスクの可能性がまだ否定されていないわけですから、そのことを今後も検討を続けていく、という慎重な姿勢は必要だと思います。すると、添付文書の注意喚起、あるいは改訂ということではなくて、動物実験等で、血圧が上がる可能性は否定できないので、これからも注意していくという、そういう文章を一言どこかに入れていただきたいという感じですか。少なくともそういうことだけでも。これについてはどうでしょうか。今の御意見だと、添付文書で注意喚起、あるいは改訂をすることはしないけれども、動物実験等で血圧が上がるデータがあるので、引き続きこれに注意していく必要があるということですが、これについて委員の先生方はいかがですか。それは、平成22年度の改訂で入ったのですよね。それが入ったのですよね。それ以外に入れるということですか。今の表現だと、ちょっとそこのアピール力が弱いかなという、これは私の感じ方ですけれども。参考資料3-5の159ページに、プロスタグランジンF2α製剤の添付文書がありますので、これを御覧いただきたいのですが。より心機能を悪化させるおそれがある」。こんな注意は既に書かれてはいます。奥西先生、これ以上に何か具体的にどのような文言を入れたほうがいいということですか。添付文書の投与量、投与速度といいますか、それがしばしばそれを超えて使用されるケースがある。それで、学会のガイドラインもそのようになっておりますので、その点の更なる注意喚起というか。総合機構の最後の報告書の総合評価の所に。資料3-2の15ページの一番最後の所に、「適正使用が確保されるよう情報提供を続けることが重要である」と書かれているので、ここの所を徹底していただければいいのではないでしょうか。奥西先生のおっしゃる内容であれば、ここの所をしっかりとやってもらえばよいのではないでしょうか。先生のおっしゃるようなことは、添付文書にほとんど書かれています。書かれているからいいというわけではなくて、それを関係のドクターなどにきっちり分かっていただく努力を続ける必要はあるのではないかと思うので、ここの所をしっかりやっていただければ、先生の御心配な所はある程度解決の方向に向かうのではないでしょうか。石渡先生はどうですか。添付文書を改訂したり、あるいは追加・補充する必要は今はその段階ではないと思います。委員の先生方はよろしいですか。奥西先生がおっしゃっていることは重々よく分かるのですが、添付文書の160ページの「使用上の注意」の所の全体を見ることによって、先生のおっしゃっていることはかなりカバーできるのではないかという御意見なのです。いうことでよろしいでしょうか。注意喚起をしたり、あるいは添付文書の改訂を行うことはしないということで、委員の先生方もよろしいですか。プロスタグランジンのE2に関しては、特に議論はなかったのですけれども、これについてはあえて改訂する必要はないということでよろしいでしょうか。不満な点はあるかもしれませんが、この3つの薬剤に関しては、あえて添付文書を改訂したり、あるいは注意喚起をあえてすることは、今回は見合わせると。その代わり、160ページの3)にあるような、平成22年に出された注意喚起に関して、使用上の注意についてはこれを徹底するようなことはこれからも必要であるという、そういう結論にしたいと思いますがよろしいでしょうか。それでは、次に常位胎盤早期剥離について事務局から説明をお願いいたします。それでは常位胎盤早期剥離について説明いたします。資料3-2の9ページから記載があります。時間の都合上、端折らせていただきます。報告されていると記載されています。総合機構の前回以降の報告については表2にあります3報告がありました。こちらについては一番新しいので2005年の症例となっています。妊娠中に希に生じること。引き起こす要因として陣痛促進剤が記載されていないこと。文献等の調査において関連が明確に述べられているものが確認できないこと。いずれの副作用報告においても関連の因果関係が不明であること、ということで添付文書に注意喚起をすることの根拠は乏しいとの結論付けです。ついてそれぞれ3つの薬剤があるわけですが、御意見をいただきたいと思います。常位胎盤早期剥離についてこの子宮収縮薬が発症頻度を増加させるかどうかの調査をしました。2005年から2009年までに登録された30万名弱の妊婦さんの投与状況とその予後について検討されたものです。約1%、0.9%、100人に1人の方に起こります。そのときの子宮収縮剤の使用頻度は、先ほど申し上げたとおり約24%です。その子宮収縮薬を使用していた方の間での常位胎盤早期剥離の頻度はむしろ低いものでした。いうことで、子宮収縮薬が常位胎盤早期剥離の頻度を有意に増加させる、若しくは増加させるという事実はないのではないかと私は思っています。いまの御発言に質問ですが、それぞれ3つの薬剤、別々の検討もされていらっしゃるのですか。それでもやはり差がないということですね。いずれもそれを有意に増加させるものはありませんでした。ありがとうございました。御意見はございませんか。それでは、安全性については問題ないということで、報告された症例や文献等から、現在のところは常位胎盤早期剥離をこの3つの薬剤が起こすという可能性については特に問題がないけれども、もちろん引き続き報告状況、あるいは報告内容に十分注意して、これからもしていくということで。この早期剥離に関しても寺木先生のデータで、実際に胎盤の血流を動物実験ですが測定なさった。それで子宮収縮剤と早期剥離の間に有意の相関があるということを証明なさっているのです。世界の文献、ほかの施設からの研究発表はどうもなさそうで、寺木先生が独自の測定技術を用いて胎盤早期剥離と子宮収縮薬の関係を証明なさったと。そのメカニズムとして胎盤のセロトニンがキーファクターとしてかかわっているということを証明なさっているのです。この研究もこの場でプレゼンテーションしていただいて、それをもう一度委員の皆さんにも検討していただくことが必要ではないかと私は思います。参考資料3-3に常位胎盤早期剥離についてあるのですが、この中のどの文献ですか。24巻3号の207~214ページに、これは実験動物ではなくヒトですが、臨床材料を用いて「摘出人胎盤血管におよぼすserotoninおよび関連物質の影響」という論文を発表なさっています。このペーパー以外にも実験動物で証明をなさったものもあるのですが、これは特にヒューマンのマテリアルを使って証明されているということで、非常に貴重な論文だと思っています。起こったという論文とは違うのではないでしょうか。子宮収縮が起これば胎盤の血流は必ず減少します。そのことがセロトニンの活性化といいますか。介して完全に胎盤の血管を収縮してしまう。いわゆるイスケミアという状態を引き起こします。起こるかというのは、現在でも分かっていないのです。動物実験モデルが作られたという話も私は聞いておりません。子宮収縮薬でもって子宮と胎盤との間にずれが起こった場合に、こういうセロトニンシステムが活性化されてという。それは分娩後に胎盤が自然剥離する際のメカニズムとも通じていますので、過剰な子宮収縮が起これば当然そういったことが起こる可能性があります。我々の分娩後の胎盤は子宮壁から剥がれて娩出されるのです。問題は、我々が薬用量として使う子宮収縮薬が実際に我々が問題としているような常位胎盤早期剥離の頻度を上昇させるかどうかということが一番問題なのです。子宮が収縮すれば胎盤は剥離するのです。問題は剥離したらまずいときに、実際に我々が使用する子宮収縮薬が常位胎盤早期剥離を引き起こすか否かなのです。それは分かりませんので、頻度を比べるしかないのです。ところが頻度を比べたら増えないのです。臨床の方からなのですが、今、脳性麻痺のいわゆる保障制度がありまして、その中でいろいろな事例が上がってきています。そのうちの80%は既に常位胎盤早期剥離が起こってそれから病院に来ている事例も多いわけで、必ずしもその子宮収縮薬と全く関係がないという状況です。子宮収縮剤を使われたのは6例あります。その中で明らかに子宮収縮薬が常位胎盤早期剥離を起こしたという事例はないです。ありがとうございます。ほかに御意見はございますか。奥西さん何かありますか。