oxide)は、血管内皮細胞から産生され、血管内皮機能を調節している。増殖を抑制する作用、などがある。factor)と呼ばれていた。NOは、太い血管に作用する。増殖の亢進などが起こる。NOは、従来より、喫煙や大気汚染の有毒ガスとして、悪名が高かった。NOは、“諸刃の剣”であり、NO産生が低下し過ぎても、増加し過ぎても、酸化ストレスは、過剰になる。NOも、不対電子を有しており、フリーラジカル。NOの作用発現時間は、半減期が3〜6秒程度と、短い。NOは、近傍細胞(paracrine)や産生細胞自身(autocrine)に作用する。血管内皮細胞やマクロファージでは、NOとスーパーオキシド(O2-)が同時に発生する。NOは、スーパーオキシドを捕捉し、スーパーオキシドを消去する。この際に、ペルオキシナイトライト(パーオキシナイトライト:peroxynitrite:ONOO-)という、より強力な酸化力や毒性を持つラジカルが生成される(NO+O2-→ONOO-)。この、NOとスーパーオキシドとの反応速度は、SODとスーパーオキシドとの反応速度より、3倍も速い。このように、NOは、スーパーオキシドが産生されると、消去されてしまう。NOは、ミトコンドリアの電子伝達系を障害して、スーパーオキシドの産生を増加させる。他方で、NOは、スーパーオキシドを消去する細胞外SODを増加させて、スーパーオキシドによるNO自身の消去を抑制している(フィードフォワード機構)。GMP(cGMP)レベルを上昇させる(注1)。NOには、下記のような作用があり、抗動脈硬化作用を示すとされる。1.血管平滑筋を弛緩させる。2.血小板凝集を抑制する。3.好中球などによる、スーパーオキシド産生を抑制する。4.細胞接着因子(VCAM-1、セレクチン)の発現を抑制する。5.サイトカイン(IL-8など)の分泌を抑制する。6.LDLの酸化を抑制する。7.酸化LDLやりゾホスファチジルコリン(LPC)が、マクロファージを血管内皮細胞に接着させる作用を抑制する。NOは、プロスタサイクリン(PGI2)合成酵素を活性化し、PGI2の産生を高める。PGI2は、血管内皮細胞に直接働いて、細胞内cAMP濃度を上昇させ、NO産生を高める。NOは、PGI2の産生を相乗的に高める(ポジティブフィードバック)。NOは、PGE2、LTB4、PAF、IL-6の合成を、抑制する。インスリンは、血管内皮細胞から、NOを産生させる。なると、血管内皮細胞の機能が障害されて、インスリン抵抗性状態になると、インスリンによるNO産生・放出が低下する。15分間程度の入浴は、NO産生を増加させ、毛細血管を新生させる。TNF-α、IL-1βは、NO産生を亢進させる。セロトニンは、血管内皮細胞に5-HT受容体を介して結合し、NOを産生させ、血管を拡張させる。NOの血管拡張作用の機序は、NO→グアニレートシクラーゼが活性化される→cGMPの上昇→細胞内から細胞外にCa2+が流出→血管平滑筋が弛緩、とされる。ACE阻害剤(降圧剤)は、カリクレイン・キニン系でキニナーゼII(=ACE)を抑制し、ブラジキニンの分解を抑制し、蓄積したブラジキニンは、NO、PGI2などの産生を増加させる。よる脂質酸化抑制作用などが知られている。synthase)により生成される。NOSには、3種類のアイソフォームがある:NOS-1とNOS-3は、構成的(constitutive)に発現されているが、NOS-2は、誘導型(inducible)である(iNOS)。マクラデンサなどにも存在する。NOは、中枢神経系では、神経伝達物質として作用する。NOS遺伝子をノックアウトしたマウスは、攻撃性が高まる。2).NOS-2NOS-2(eNOS)は、マクロファージに誘導される。グリア細胞などにも存在する。細胞が、サイトカインや細菌壁リポ多糖類(LPS)などに刺激されると、酵素が誘導され、NOを産生する。NOS-2から産生されるNOは、アポトーシスの経路を抑制する。TNF-αは、NOS-2を誘導する。NOS-2は、COXとクロストークする。3).NOS-3NOS-3は、主に血管内皮細胞に存在する。血管内皮細胞に、長期間、ずり応力が働くと、NOSレベルが増大し、NO産生が高まり、血管が拡張したり、白血球の接着を抑制するという。ブラジキニン、アセチルコリンなども、NOS-3を活性化させるという。冠動脈などの平滑筋は、アドレナリンなど作用すると、細胞内(ミトコンドリア、小胞体)に貯蔵されたCa2+が細胞質内に放出され、また、細胞膜のCa2+チャネルから細胞外のCa2+(Cao)が細胞質内に流入し、細胞内Ca2+(Cac)が、急激に増加する。平滑筋は、細胞内Ca2+(Cac)が増加すると、カルモジュリン依存性のミオシン軽鎖がリン酸化され、アクチンフィラメントとミオシンフィラメントが相互作用し、収縮する。RhoA/Rhoキナーゼ系は、ミオシン軽鎖ホスファターゼの活性を抑制し、オシン軽鎖のリン酸化を亢進させ(リン酸化されたミオシン軽鎖の分解を抑制し)、Ca2+感受性を亢進させる(細胞内Ca2+増加による平滑筋収縮を促進させる)。NOは、cGMPを介して、RhoA/Rhoキナーゼ系を抑制し、Ca2+感受性を抑制する(細胞内Ca2+増加による平滑筋収縮を抑制する)。ニトログリセリンは、体内で、NOに変換され、亢進したCa2+感受性を抑制し、冠攣縮を抑制し、狭心症の発作を、改善する。産生されたNOは、陰茎の神経末端で、短時間放出され、陰茎の血管が拡張し、陰茎に流入する血液が、一時的に増加し、勃起が始まる。陰茎に血液が流入するのと同時に、陰茎の平滑筋が、一時的に、弛緩する。このように、陰茎の血管が拡張し、同時に、陰茎の平滑筋が弛緩することで、さらに、陰茎に、多くの血液が流入し、血流が増大して、ずり応力が生じて、陰茎の血管のNOS-2(eNOS)が活性化され、NOが持続的に産生・放出され、平滑筋の弛緩が維持され、陰茎は、完全に勃起する。短糖類のO-結合型N-アセチルグルコサミン(O-GlcNAc)は、eNOSの活性化を阻害し、NO産生・放出を抑制し、陰茎の平滑筋の弛緩を妨げ、ずり応力の発生を抑制し、さらなるNO産生・放出を抑制し、勃起を妨げる。cyclaseにより合成される)を増加させて、血小板凝集を抑制する。cyclaseにより合成される)を増加させて、血小板凝集を抑制する。NOや、アセチルコリン(Ach)は、cGMPを増加させ、血管拡張作用を来たす。副交感神経から放出されるアセチルコリン(Ach)は、細胞内cGMPを増加させ、肥満細胞等からのヒスタミン遊離を抑制する。ヒスタミン受容体、アドレナリン受容体、PGE2のEP2受容体は、アデニル酸シクラーゼ(AC)を活性化させ、細胞内cAMPを増加させ、Aキナーゼ(PKA)を活性化させ、肥満細胞等からのヒスタミン遊離(脱顆粒)を、抑制する。date、S104-S106頁.|トップページ|脂質と血栓の関係|ミニ医学知識|生化学の知識|医学の話題|小児科疾患|生命の不思議|リンク集|。