水に不溶性の脂質(エステル型コレステロール、中性脂肪など)は、血液中を、アポ蛋白と結合して、リポ蛋白(lipoprotein)になって、運搬される。細胞膜成分に必須なコレステロール合成は、主に、肝臓で、HMG-CoA還元酵素により、行われる。肝臓に存在するコレステロールは、20%が食事由来(カイロミクロン由来)のコレステロールで、80%が肝臓で生成されたコレステロールと言われる。LDLは、肝臓で合成されたコレステロールを、末梢組織に供給する。HDLは、コレステロールを末梢組織から除去し、肝臓に転送する。リポ蛋白の表層は、親水性のリン脂質、遊離コレステロール(遊離型コレステロール:少ない)、アポ蛋白(apolipoprotein)と呼ばれる蛋白質から構成される。疎水性のトリグリセリド(中性脂肪)とコレステロールエステル(エステル型コレステロール:多い)は、内部の核層に存在する。アポ蛋白は、リポ蛋白を細胞内に取り込む際の、リガンド(受容体と結合する物質)になる。遊離脂肪酸は、血液中では、主にアルブミンと結合して運搬される(注1)。リポ蛋白の代謝の中心となる臓器は、肝臓。アポ蛋白は、肝臓や小腸などで産生される。リポ蛋白は、脂質構成などにより比重や粒子の大きさが異なる。比重により、カイロミクロン、VLDL(超低比重リポ蛋白)、IDL(中間比重リポ蛋白)、LDL(低比重リポ蛋白)、HDL(高比重リポ蛋白)に分類される。リポ蛋白の比重はこの順に重くなり、粒子の大きさはこの順に小さくなる。LDLの90%近くを脂質が占め、HDLの約25%を脂質が占める。カイロミクロンやVLDLは、トリグリセリドを多く含むリポ蛋白粒子。カイロミクロンは、約90%がトリグリセリド(中性脂肪)で構成され、そのトリグリセリドは、主として、食事から摂取された脂質(外因性脂質)である。VLDLは、主に肝臓で生成され、肝臓で合成されたトリグリセリド(内因性脂質)を含んでいる。存在する)により分解され、カイロミクロンやVLDLの粒子サイズが小さくなり、レムナントリポ蛋白(動脈硬化を起こし易い)が生じる。血清中のトリグリセリドやコレステロールは、食餌(食事)由来の外因性脂質(カイロミクロンに含まれる)と、肝臓で合成される内因性脂質(VLDL)とが、ある。リポ蛋白リパーゼ(LPL)を活性化させ、含まれているトリグリセリドが分解され、粒子が小さくなり、コレステロールに富んだカイロミクロンレムナントになる。カイロミクロンレムナントは、含まれているアポEというアポ蛋白を介して、レムナント受容体により、肝臓に取り込まれる。VLDLは、大部分が、カイロミクロンと同様に、リポ蛋白リパーゼ(LPL)によって、含まれているトリグリセリドが、徐々に分解されて、IDLになる。IDLは、含まれるアポ蛋白のアポEを介して、肝臓に取り込まれ、肝性トリグリセリドリパーゼ(HTGL)により分解され、LDLになる。血中LDLの3分の2は、含まれているアアポB-100と言うアポ蛋白を介して、細胞のLDL受容体に結合して、細胞内に取り込まれる。血液検査では、リポ蛋白に含まれるコレステロール量を総コレステロール値、リポ蛋白に含まれる中性脂肪量を中性脂肪値として測定する。血清中の脂質の基準値は、総コレステロールが220mg/dl未満、LDLコレステロールが140mg/dl未満、HDLコレステロールが40以上、中性脂肪(トリグリセリド)が150mg/dl未満とされる。血液検査で、どれか一つの項目が、基準値を上回る人は、高脂血症と診断される。血清中の総コレステロール(LDL)が上昇する、高脂血症のIIa型(家族性高コレステロール血症)では、血清の外観は、透明で、外観上、異常を認めない。1.カイロミクロン(chylomicron)カイロミクロンは、トリグリセリド(中性脂肪)が主成分(約90%)で、小腸から吸収された外因性(食事性)のトリグリセリドを含んでいる。カイロミクロンには、外因性(食事由来)のトリグリセリドが86〜92%、コレステロールエステルが0.8〜1.4%、遊離コレステロールが0.8〜1.62%、リン脂質が6〜8%、蛋白(アポ蛋白)が1〜1.5%、含まれている。カイロミクロンと、VLDLは、トリグリセリドリッチリポ蛋白と呼ばれる。食事中の脂質(トリグリセリド)は、小腸や胃で消化(分解)され、遊離脂肪酸とモノグリセリドとに分解される。小腸内腔内で、遊離脂肪酸とモノグリセリドとは、それぞれのキャリア蛋白に結合して、小腸絨毛から吸収される。トリグリセリドに合成され、カイロミクロンを構成し、胸管リンパより、大循環(血液中)に入る。短鎖脂肪酸や、一部の長鎖脂肪酸は、トリグリセリドに再合成されることなく、拡散により、腸管粘膜を通過し、直接(リンパ系を経ずに)、門脈(血液中)に入る。カイロミクロンは、リンパ管を経て血中に分泌される。リポ蛋白リパーゼ(LPL)により、含まれるトリグリセリドが分解され、粒子が小さくなり、コレステロールに富んだカイロミクロンレムナントになる。カイロミクロンレムナントは、含まれるアポEというアポ蛋白を介して、レムナント受容体により、肝臓に取り込まれるとされる。このようにして、カイロミクロン中の食事由来のトリグリセリドや、コレステロールは、肝臓に取り込まれる。カイロミクロンレムナント中の食事由来のコレステロールは、肝臓のコレステロール合成系を抑制する。従って、食事由来のコレステロールが増加すると、体内(肝臓)でのコレステロール合成は抑制され、コレステロールが過剰にならないように調節される。このように、カイロミクロンは、食事由来のトリグリセリドを脂肪組織や筋肉に運搬し、コレステロールを肝臓に運搬する。カイロミクロンが増加する、I型高脂血症の患者さんの血液を、遠心分離して血清にすると、血清の上層に白いクリーム層が見える。食事(食餌由来)のカイロミクロンは、リンパ系を経て、血中に流入する。カイロミクロンの蛋白は、60%がアポC(C-I、C-II、C-III)、22%がアポB(大部分は、腸由来のB-48)、6%がアポA-I、6%がアポA-IIと言われる。カイロミクロンは、血中で、アポEを獲得し、A-Iを喪失し、さらに、LPLを活性化させるアポC-IIを獲得する。カイロミクロンは、最大で、直径が1μm(10,000Å)あるので、光学的顕微鏡で、見ることが可能(乳状脂粒)。小腸で吸収された脂溶性ビタミン(ビタミンA、ビタミンE、ビタミンK)は、カイロミクロンと結合し、リンパ管を経て、血中に輸送される。lipoprotein)VLDLも、トリグリセリドが主成分(約60%)で、主に内因性の脂質(体内で合成された内因性トリグリセリドと内因性コレステロール)を運搬する。VLDLは、約40%が蛋白、50〜60%がトリグリセリド、15%がコレステロール、15%がリン脂質から、構成されている。血漿中のトリグリセリド(中性脂肪)は、VLDLに多く含まれている。血漿VLDLに含まれるトリグリセリドは、肝臓で合成されたトリグリセリド(内因性トリグリセリド)。肝臓でのトリグリセリドの合成に必要な脂肪酸は、肝臓で、グルコースやアミノ酸の代謝で生成されるアセチル-CoAから生成されるか、又は、脂肪組織でトリグリセリドが分解され、血中を遊離脂肪酸として、肝臓に輸送される。糖質やアルコールは、VLDL産生を、亢進させる。VLDLは、エネルギー源となる遊離脂肪酸を、(毒性の低い)トリグリセリドとして、肝臓から、末梢組織(筋組織、脂肪組織)に輸送する:遊離脂肪酸は、筋組織では、筋収縮のエネルギー源となり、脂肪組織では、再び、トリグリセリドに合成され、貯蔵される。VLDLは、肝臓と小腸で合成される。肝臓では、グルコース(ブドウ糖)の代謝(解糖)で生成されるグリセロール3-リン酸(α-グリセロリン酸)と、遊離脂肪酸とから、トリグリセリドが合成される。トリグリセリドの原料となる遊離脂肪酸は、食事由来の遊離脂肪酸が多いが、脂肪組織由来の遊離脂肪酸も、原料になる。VLDLの生成は、肝臓でのトリグリセリド合成量に、左右される。VLDLの生成量は、正常人では、約500mg/日と言われる。reticulumで生成されたVLDLは、ゴルジ装置を経て、肝細胞外に分泌される。この新生VLDLは、アポB-100とアポEを含んでいるが、コレステロールエステル含量が少ない。新生VLDLは、肝静脈洞にて、HDLから、コレステロールエステルとアポC(特に、LPLの活性化に必要なアポC-II)を獲得して、成熟VLDL(肝性VLDL)となる。小腸で合成されたVLDL(腸性VLDL)は、コレステロールエステル含量が、多い。肝細胞で合成されたトリグリセリドとコレステロールは、VLDLとして、肝臓から血液中に分泌される。発現されている、VLDL受容体を介して直接組織に取り込まれるが、大部分のVLDLは、カイロミクロンと同様に、リポ蛋白リパーゼ(LPL)によって、含まれているトリグリセリドが徐々に分解されて、トリグリセリドを喪失し、小型化して、IDLになる。リポ蛋白リパーゼ(LPL)は、インスリンによって活性が促進されるが、インスリン抵抗性が亢進した糖尿病などでは、VLDLに含まれるトリグリセリド(中性脂肪)分解が低下する(高VLDL血症になる)。この際、VLDL表面の脂質やアポ蛋白の一部が、VLDLより離れて、HDLの原基が形成される。VLDLの増加した血清は、冷所(4°C)に放置すると、白濁して見える(血清の白濁は、VLDLでなく、カイロミクロンや、カイロミクロンレムナントが原因とする説もある)。肝性VLDL(肝臓由来VLDL)は、アポ蛋白のB-100と、アポEとを、含んでいる。VLDLは、血清中に放出されて後、HDLから、アポCを獲得する。VLDLは、IDLを経て、LDLに変化するが、その間に、アポCを喪失し、アポEが、比較的豊富になる。インスリンが不足した糖尿病(NIDDM)では、中性脂肪の原料となる、グルコースや遊離脂肪酸が、血中に増加し、肝臓では、中性脂肪の含量が多いVLDLの合成・分泌が増加する。インスリン不足の為、LPLによりVLDLが分解されない(HDLが減少する)が、細胞への取り込みなどによるVLDLの直接的代謝除去は、亢進する。VLDLには、VLDL1(大型で中性脂肪を多く含む)と、VLDL2(小型)の2種類が存在し、肝臓から別々に分泌される。VLDL1は、VLDL2より代謝速度が遅いので、血中で脂質転送によりsdLDL(コレステロール含有量が少ない)に変換される。血液中で、VLDL1は、LPLにより、VLDL2へと変換される。インスリンは、VLDL1の(肝臓での)合成を抑制するが、VLDL2の合成には影響しない。インスリン抵抗性が高まったII型糖尿病では、VLDL1の産生が選択的に増加する。lipoprotein)VLDLレムナントの一部。IDLは、含まれるアポ蛋白のアポEを介して(レムナント受容体により)肝臓に取り込まれ、肝性トリグリセリドリパーゼ(HTGL、注3)により分解され、LDLになる。LDLは、約40%がコレステロールにより構成されていて、主として、コレステロールを、肝臓を始めとしてほとんどの組織に供給している。LDLは、約45%がコレステロール(遊離コレステロールが8%、コレステロールエステルが37%)、5〜10%がトリグリセリド、20〜30%がリン脂質から構成されている。HTGLの合成には、甲状腺ホルモンが必要。血清総コレステロールの約3分の2は、LDLに含まれている。血中LDL量の45%は、毎日、異化(分解)される。血中LDLの3分の2は、LDLのアポ蛋白(アポB-100)を認識するLDL受容体に結合して、肝臓や末梢組織(脂肪組織など)の細胞内に取り込まれ、ライソゾームで分解される(LDL経路):LDLのコレステロールエステルは、遊離コレステロールに分解され、細胞膜の構造に利用され、また、LDLのアポBは、ライソゾームでアミノ酸に分解される。コレステロールは、動物の細胞膜に必須な成分:コレステロールは、動物の細胞膜を、強靭な膜にしている。細菌類の細胞膜には、一般的に、コレステロールが含まれず、細胞膜がリン脂質(構成する二本の脂肪酸は、パルミチン酸などの飽和脂肪酸)から構成されている為、柔軟性がなく、堅くて、脆い。血中LDLの3分の1は、マクロファージのスカベンジャー受容体で取り込まれる(スカベンジャー経路)。LDLに含まれるコレステロール量は、Friedewald式によって推定可能。[LDLコレステロール値]=[総コレステロール値]−[HDLコレステロール値]−[トリグリセリド値×0.2]なお、TC(総コレステロール量)=VLDL-C+LDL-C+HDL-CFriedewald(フリードワルド)等は、VLDL-C(VLDLに含まれるコレステロール量)は、血液中にTG(中性脂肪)の約1/5であることを見出した。食事後に採血すると、VLDLに含まれるTGが増加しているので、Friedewald式は当てはまらない。TG(中性脂肪)が400mg/dl以上に場合も、Friedewald式は当てはまらない。トリグリセリド(中性脂肪)の値が高い時は、必ずしも正確でない。VLDL、IDL、LDLは、HDL2から、コレステロールエステル転送蛋白(CETP)の作用で、コレステロールエステルを受け取る。そのために、LDLは、コレステロールに富んだ粒子になる。CETPは、交換に、トリグリセリドをHDLに転送する。小型で比重の高いLDLは、酸化されやすく、また、動脈壁内に透過しやすいため、動脈硬化の危険性が高い。一般の組織細胞は、コレステロール合成能を有しているが、実際には、LDLからコレステロールを供給されている。このように、LDLは、肝臓で合成されたコレステロールを、末梢組織に供給する。LDLに含まれるアポ蛋白は、殆んど(98%)がアポB(B-100)であり、極少量、アポA-I、アポA-II、アポC、アポEを含んでいる。LDLの大きさ(直径)は、25nm程度。血清LDLの約10%が、濃度勾配によって、血管内皮細胞間を通過して、血管壁(動脈壁)の内膜の中に、侵入する。高中性脂肪血症(高TG血症)だと、LDLやHDLは、小型化する。血清LDLコレステロール値(LDL-C値)は、動脈硬化(特に冠動脈疾患)の主要なリスクファクターであるが、インスリン抵抗性には関連がない(メタボリックシンドロームの診断基準に入らない)。LDL)は、小型の比重が重いLDL。sdLDLは、酸化LDLになり易い。sdLDLは、LDL受容体と結合親和性が悪いため、血中滞在時間が、正常LDLより長いため、血管内皮と、長時間接触する。抗酸化物質である、ビタミンEや、CoQ10(ユビキノール10)の含量が乏しい為、活性酸素による参加を受け易い。粒子サイズが小さいため、血管内皮細胞の間隙を通過して、動脈壁に浸透し、血管壁に炎症を進展させる。sdLDLは、血漿中トリグリセリド値が高い(高中性脂肪血症がある)と、生成され易い。