血管内皮細胞は、微小循環を円滑に維持している。糖尿病などで、酸化ストレスが増加すると、血管内皮細胞が障害され、NOの産生が低下し、血管が収縮し易く、炎症を起こし易く、血栓が形成され易い体質になる。血小板の表面は、糖鎖が存在し(糖蛋白質により覆われている)、血管内皮細胞は、陰性荷電を帯びている。その為、正常な血管内では、血小板と、血管内皮細胞は、結合しないので、血小板凝集は、起こらない。高血圧の治療に、降圧剤として使用されるカルシウム拮抗剤(アゼルニジピンなど)は、血管内皮細胞への単球の接着を抑制し、動脈硬化の進展を、抑制する。cells:EC)は、血管内で血液が凝固しないように、常にPGI2を産生して血小板凝集を抑制し、血液凝固反応を抑制し、線溶系を活発にして、血栓が形成されないようにしている.a.血管内皮細胞から放出される一酸化窒素(NO)やプロスタグランジンI2(PGI2)は、血小板凝集を抑制する。NOは、PGI2の産生を高める。PGI2は、血管内皮細胞に直接働いて、NO産生を高める。NOは、PGI2の産生を相乗的に高める(ポジティブフィードバック)。PGI2は、血小板のcAMPレベルを上昇させ、cAMPは、血小板内のCa2+濃度(カルシウムイオン濃度)を低下させ、血小板凝集を抑制する。b.血管内皮細胞表面のADPaseは、血小板から放出されるアデノシンニリン酸(ADP)を分解し、血小板凝集を抑制する。c.血管内皮細胞は、組織因子や血液凝固第VIII因子を産生する。他方で、組織因子経路インヒビター(TFPI、注1)を合成して、血栓形成の主要な経路である外因系血液凝固を抑制する。d.血管内皮細胞で産生される組織プラスミノゲンアクチベーター(t-PA)は、血管内皮細胞上に結合しているプラスミノゲンを、フィブリンを分解するプラスミンに活性化し、線溶系を活発にし、血栓を溶解させる。e.血管内皮細胞表面のトロンボモジュリン(TM)は、トロンビンと複合体を形成して、トロンビンの凝固活性を直接阻害するのみならず、抗凝固因子であるプロテインCの活性化を助け、活性化された凝固因子(第V因子、第VIII因子)を不活化させ、血液凝固を抑制する。f.血管内皮細胞は、ヘパリン様物質(ヘパラン硫酸)を表面に有しており、凝固阻害物質であるアンチトロンビンIII(ATIII)の活性を促進する。stress)が、血圧によって法線応力(stretch)が、生じる。応力は、生理的範囲内では、血管内皮細胞を、血栓が形成されないように機能させる。応力がかかることによって、血管内皮細胞からNOやPGI2が放出され、血小板凝集が抑制される。高いずり応力がかかると、t-PAの放出量が増加されて線溶系が賦活され、また、TMの発現量が増加されて血液凝固が抑制される。低い低ずり応力がかかった際は、t-PAの放出は増加せず、また、TMの発現は減少する。法線応力によるストレッチ刺激は、血管内皮細胞からのt-PAの産生を促進させるという。stressが低くなった部分に生じやすい。stressがかかると、細胞接着分子のVCAM-1などの発現が減少する。stressの低い部分では、VCAM-1の発現が亢進し、単球が接着しやすい。高血圧の治療に、降圧剤として使用されるカルシウム拮抗剤(アゼルニジピンなど)は、細胞内Ca2+濃度(細胞質ゾルのカルシウム濃度:Cac)の上昇を抑制し、血管内皮細胞への単球の接着を抑制し、動脈硬化の進展を、抑制する。h.血管内皮細胞は、炎症を促進するIL-1(インターロイキン-1)、IL-8を産生する。i.血管内皮細胞は、PAF(血小板活性化因子)を産生する。j.血管内皮細胞は、強力な陰性荷電(陰性苛電)を有しており、同じく陰性に荷電した血小板とは反発し合い、血小板の粘着・凝集が防がれている。ブリン(主にα1とα2)が増量すると、赤血球の陰性荷電が中和されて、赤血球の凝集が生じやすくなり、赤血球沈降速度が亢進する。アルブミンは、陰性荷電を有している。腎糸球体の基底膜も、陰性荷電を有している。ネフローゼ症候群では、腎糸球体の基底膜の陰性電荷が消失し、陰性荷電を有しているアルブミンが主に漏出し、血液中のアルブミンが減少し、赤血球沈降速度が亢進する。sulphateは、ATIIIを活性化させる。ATIIIは、トロンビンや活性化第X因子(Xa)と結合して、不活化させる。l.血管内皮細胞の脂質に対する透過性が上昇したり、血管内皮細胞間の間隙が緩み単球が内皮下へ浸潤しやすくなると、動脈硬化が生じ易い。(ICAM-1、VCAM-1、セレクチンなど)などが発現する。そのため、血栓が形成されやすくなる。障害が強度な時には、血管内皮細胞は剥離され、剥離された部位に、血小板が粘着・凝集し、血栓が形成される。血管内皮細胞が障害を受けた時、活性化された好中球由来のエラスターゼなどにより、トロンボモジュリン(TM)は分解され、可溶性蛋白質として血液中に遊離される。そのため、TMによるプロテインCの活性化は低下し、抗凝固因子による凝固反応のネガティブフィードバックが起きにくくなり、血栓の形成が促進される、と考えられる。)、インフルエンザ脳症などでは、血管内皮細胞が、TNF−αにより活性化された白血球により障害を受けていると考えられる。強く発現させて、インフルエンザ脳症の死亡率を増加させてしまうと考えられる(「インフルエンザ脳症」のページの「非ステロイド性消炎剤(NSAIDs)の危険性に関する推測」の項を参照して下さい)。3.酸化LDLは、血管内皮細胞に作用して、血栓が形成されやすくするa.一酸化窒素(NO)は、血管内皮細胞で産生される。NOには、血管拡張作用のみならず、血小板凝集を抑制する作用がある。酸化LDLは、血管内皮細胞からのNO産生を低下させるため、NOによる血小板凝集の抑制作用が減弱し、血栓が形成されやすくなる。この酸化LDLによるNO産生低下は、酸化LDL中の酸化されたリン脂質、りゾホスファチジルコリン(LPC)によることが、明らかにされている。b.酸化LDLは、血管内皮細胞を障害して、組織因子を発現させるため、外因系血液凝固が起こり、血栓が形成される。c.酸化LDLは、プラスミンの産生を促進する組織プラスミノゲンアクチベータ(t-PA)の、血管内皮細胞からの放出を抑制するために、線溶系が抑制され、血栓が溶解されにくくなる。実際には、血液中のt-PA値は、血栓が形成されやすい、心筋梗塞や脳梗塞や糖尿病の患者では、高い。これは、作られやすくなっている血栓を溶解するために、t-PAの産生が亢進するためと、考えられる。d.酸化LDLは、血管内皮細胞にプラスミノゲンアクチベーターインヒビター-1(PAI-1)を発現させるため、線溶系が抑制され、血栓が溶解されにくくなる。トロンボモジュリン(TM)を減らすため、トロンビンの凝固活性が失活されにくくなる。TMの減少により、抗凝固因子のプロテインCの活性化が抑制され、血液凝固にネガティブフィードバックがかからないため、血栓形成が進行する。4.血管内皮細胞とプロスタグランジンI2(PGI2)プロスタグランジンI2(PGI2)は、胃粘膜など血管内皮細胞から産生され、血管内の炎症を抑制したり、血管を弛緩させて拡張させたり、血液凝固を抑制したりして、生体の恒常性を維持している。血管内皮細胞は、ストレス、エンドトキシン、虚血再灌流(注2)などで刺激され、PGI2の産生を促進させ、微小循環障害を抑制しようとする。IL-1などで、過剰に活性化された好中球が放出するエラスターゼや活性酸素(過酸化水素:H2O2)などは、血管内皮細胞を障害して、逆にPGI2の産生を低下させる。エラスターゼと過酸化水素は、血管内皮細胞のトロンボモジュリンを、共同で不活化させる。活性化された好中球から放出されるエラスターゼは、活性酸素より強力に、血管内皮細胞を障害する。活性酸素は、慢性的に産生され、血管内皮細胞を障害する。活性酸素による慢性的な障害により、エラスターゼに対する感受性が高まっていた血管内皮細胞は、病気になった時に、放出されるエラスターゼにより、強くダメージを受け、血管透過性が亢進したり、微小血栓を形成し、微小循環障害を来たす。胃粘膜でPGI2の産生が低下すると、胃粘膜の血流が低下したり、微小血栓が形成されて胃粘膜の虚血が起こる。活性化された好中球が血管外に浸潤する。ストレスで好中球が活性化されると、これらの胃粘膜の微小循環障害が起こる。胃粘膜上皮細胞で産生されるPGE2は、胃酸分泌を抑制し、胃粘膜血流を増加させ、胃粘液分泌を促進し、胃粘膜を保護するサイトプロテクション作用をしている。ストレスなどでPGI2の産生が低下して胃粘膜の微小循環障害が起こると、PGE2の胃粘膜保護作用も低下し、胃酸により、胃粘膜が障害される。ストレスの初期には、カプサイシン感受性知覚神経の刺激により、血管内皮細胞での一酸化窒素(NO)の産生が亢進され、PGI2の産生が一過性に増加する。5.エンドセリンエンドセリン(endothelin:ET)は、血管内皮細胞で合成される、21個のアミノ酸からなるペプチド。ETには、構成するアミノ酸の差異により、ET-1、ET-2、ET-3の異なるisoformがある。ETの受容体には、ETA、ETB、ETCのサブタイプがある。血管平滑筋には、ETA受容体が発現して、主にET-1により、血管を収縮させる。血管内皮細胞には、ET-1、ET-2、ET-3に選択性のないETB受容体が発現し、NO、PGI2を介して血管を弛緩させる。ET-1は、血管内皮細胞にて合成・分泌され、血漿中の半減期は約4〜7分。血管内皮細胞から分泌されたET-1は、まず、平滑筋細胞のETA受容体に結合し、血管収縮を起こす。あるETB受容体に結合して血管弛緩を起こす。PGI2、PGE1、TXB2を産生させる。NO、PGI2、PGE2は、ET-1の産生を抑制する。inhibitor:組織因子経路インヒビター)は、組織因子による外因系血液凝固の開始を、抑制する:TFPIは、第Xa因子と結合して、第VIIa因子-組織因子複合体を阻害し、外因系血液凝固を抑制する。inhibitor)とも呼ばれていた。ヘパラン硫酸プロテオグリカンと結合して存在する。TFPIの一部は、血中で、遊離型としてか、リポ蛋白(VLDL、LDL、HDL)と結合した結合型として、存在する。注2:虚血再灌流は、血管内皮細胞のG蛋白を介して、ホスホリパーゼCを活性化させ、IP3により、小胞体からCa2+(カルシウムイオン)を放出させ、COX-1を活性化させ、PGI2産生を促進させる。|トップページ|脂質と血栓の関係|ミニ医学知識|生化学の知識|医学の話題|小児科疾患|生命の不思議|リンク集|。