グリコサミノグリカングリコサミノグリカングリコサミノグリカン(glyocosaminoglucan:GAG)は、ウロン酸(GlcUA、IdoA)、又は、ガラクトース(Gal)が、アミノ糖(注1、GlcNAc、GalNAc、など)と結合した二糖構造が、繰り返して構成される酸性ムコ多糖。グリコサミノグリカンは、糖鎖として、コア蛋白(コアプロテイン)に結合している。1.グリコサミノグリカンの分類グリコサミノグリカン(GAG:ギャグ)は、アミノ糖を持つ多糖。acid:GlcUA)に、アミノ糖(ヘキソアミン)のN-アセチルグルコサミン(N-acetyl-D-glucosamine:D-GlcNAc)が結合した、GlcUA-GlcNAcの基本構造(繰り返し単位)から、構成されている。sulfate)は、ガラクトース(Gal:β-ガラクトース)に、N-アセチルグルコサミン(GlcNAc)が結合した、Gal-GlcNAcの基本構造(繰り返し単位)から、構成されている(注2)。acid:GlcUA)、又は、イズロン酸(IdoA)に、N-アセチルグルコサミン(GlcNAc)が結合した、GlcUA-GlcNAcや、IdoA-GlcNAcの基本構造から、構成されている(注3)。acid:GlcUA)に、アミノ糖のN-アセチルガラクトサミン(N-acety-D-lgalacotosamine:D-GalNAc)が結合した、GlcUA-GalNAcの基本構造から、構成されている(注4)。デルマタン硫酸は、ウロン酸のイズロン酸(IdoA)に、アミノ糖のN-アセチルガラクトサミン(GalNAc)が結合した、IdoA-GalNAcの基本構造から構成されている。protein)に共有結合した分子は、プロテオグリカンと呼ばれる(糖蛋白の一種)。プロテオグリカンは、ムコ多糖類とも呼ばれた。プロテオグリカンは、大量の水分を結合させるので、クッションとして、組織の線維成分を保護したり、粘性が高いので、滑液として、関節を保護する(ヒアルロン酸)。プロテオグリカンは、軟骨を形成したり、接着分子と結合する。糖鎖は、蛋白や糖脂質と結合して、糖蛋白質や、糖脂質となり、結合した蛋白質や脂質を安定化させたり、蛋白質のタグ(荷札)として細胞間での情報伝達に、重要な役割を果たす。キシロース、L-アラビノース糖鎖を構成する単糖は、グルコース(Glc)から合成される誘導体である。1-リン酸から、UDP-D-グルコース(UDP-D-Glc)を経て、ガラクトース(Gal)、キシロース、グルクロン酸(GlcUA)が合成される。グルコース(Glc)では、4位の-OHの向きは、下向きなのに対して、ガラクトース(Gal)では、上向きになっている。N-アセチルグルコサミン(GlcNAc)は、ガラクトース(Gal)の2位の-OHが、-NH-CO-CH3に置換されている。1-リン酸から、N-アセチル-D-ガラクトサミン(GalNAc)が合成される。上の図で、Glc(グルコース:ブドウ糖、注6)、Gal(ガラクトース、注7)、Man(マンノース)、GlcUA(グルクロン酸)、IdoA(イズロン酸)、Fuc(フコース)、GlcN(D-glucosamine:グルコサミン、GlcNH2)、GlcNAc(N-アセチルグルコサミン)、GalNAc(N-アセチルガラクトサミン)を意味する(注8)。α-D-グルコースは、ピラノースとも呼ばれる。・グルコサミンは、ラットアジュバント(注9)関節炎の関節炎症状、NO産生、PGE2産生を、有意に抑制し、パンヌス形成と炎症細胞浸潤を抑制する。・グルコサミンは、1型糖尿病ラットの血流(血行)を改善し、皮膚の真皮層を厚くし、コラーゲン線維径を太くし、可溶化出来るコラーゲン量を減少させる。・グルコサミンは、血小板凝集を抑制し、血栓形成を防ぐ。グルコサミンは、ADPによる血小板凝集、ATPや血小板第4因子の放出、トロンボキサン合成、血小板内のカルシウム動員などを、抑制する。・変形性関節症の患者に、硫酸グルコサミンを内服させる(硫酸グルコサミン1,500mg/日を3年間内服)と、症状が改善すると言う(WOMAC痛み指数や、WOMAC指数が改善)。軟骨プロテオグリカンは、コア蛋白に、側鎖成分として、コンドロイチン硫酸、ケラタン硫酸、オリゴサッカライドが結合した構造をしている。健常な関節軟骨のマトリックス中では、大部分のプロテオグリカンは、コア蛋白にヒアルロン酸が結合し、重合体を形成している。変形性関節症(OA)では、プロテオグリカンとヒアルロン酸との結合が低下したり、結合部位の構造が変化して、重合体の形成が低下している。リウマチにおける膝関節痛に適応がある。局所疼痛の副作用がある)。関節は、関節軟骨(クッション作用)や、ヒアルロン酸を含む関節液(潤滑作用)により、関節が潤滑に動くように創られている。関節軟骨が、磨り減って来ると、炎症が起こり、軟骨を破壊する物質が産生され、また、関節液が増加する。ヒアルロン酸は、関節液中に含まれ、粘性(潤滑油のような潤滑作用)と、弾性(クッション作用)とを有している。ヒアルロン酸は、関節軟骨の栄養にもなる。変形性膝関節症の患者の関節液に含まれるヒアルロン酸は、低分子ヒアルロン酸であり、関節液が、サラサラとしている。高分子ヒアルロン酸の方が、粘性や弾性が高く、関節軟骨を保護する機能が強い。高分子ヒアルロン酸(ヒアルロン酸ナトリウム)を関節腔内に注射すると、関節の動きが改善され(潤滑になる)、関節軟骨が磨り減ること(破壊)が防がれ、また、炎症が抑制され、痛みが抑えられる。関節は、関節軟骨により、クッション作用が営まれて、骨への衝撃が軽減されている。軟骨細胞は、コラーゲンやプロテオグリカンを産生する。コラーゲンは、軟骨の硬度を維持し、プロテオグリカンは、軟骨の水分保持作用を維持し、両者により、軟骨のクッション作用が営まれている。軟骨細胞が、コラーゲンやプロテオグリカンを産生するには、酸素が必要。関節周囲の血行が悪いと、関節軟骨へ酸素が十分に供給されず、軟骨細胞によるプロテオグリカンなどの産生が低下し、死滅した軟骨細胞が、滑膜を刺激し、滑膜に炎症が起こり、関節に痛みが生じる(関節軟骨自体には、神経が存在しないので、関節軟骨から痛みが生じない)。炎症に伴ない産生されるサイトカインは、軟骨細胞を死滅させ、痛みの悪循環が起こる。変形性関節症で、痛みが強くても、安静にし過ぎると、関節周囲の血行が低下し、却って、関節軟骨への酸素の供給が低下し、関節軟骨を減らして、痛みの悪循環を起こす。関節軟骨は、スポンジ状に、圧迫と解放により、酸素や水を吸い込むので、運動により、関節軟骨に、圧迫と解放の刺激(圧力)を繰り返すと、酸素や水分の供給量が増加し、軟骨細胞が活性化される(軟骨細胞を培養して、圧力をかけて、刺激すると、軟骨細胞から産生されるプロテオグリカン量が、2倍に増加する)。関節軟骨は、関節腔側では、関節液(滑液)により栄養を供給され、また、骨側(軟骨下骨側)では、血管(の透析液)により栄養が供給されている。関節軟骨は、関節の運動に伴ない、圧縮されると、関節軟骨から、ヒアルロニダーゼ、ムチン、コンドロイチン硫酸塩などが、関節液(滑液)や、骨側の血管に、滲出する。関節周囲の血行を改善し、関節軟骨を刺激するには、脚上げ体操(あしあげたいそう)が良い。脚上げ体操は、患側の膝を伸ばしたまま(反対側の膝は、屈曲して立てる)、踵を10cm程度上げて、5秒間程静止し、その後、下げる動作を、1回20回、1日朝夕の2回行う。脚上げ体操の効果は、2週間程で現れ、関節の痛みが軽減し、膝を曲げても、痛みが少なくなると言う。変形性関節症の患者に、硫酸グルコサミンを内服させる(硫酸グルコサミン1,500mg/日を3年間内服)と、症状が改善すると言う(WOMAC痛み指数や、WOMAC指数が改善)。ビタミンDは、軟骨細胞からのムコ多糖産生(ヒアルロン酸などの産生)を、促進させる。ビタミンDの摂取量が少なく、血清ビタミンD濃度が低いと、変形性関節炎に罹患する確率が、3割高くなる。ビタミンC、ビタミンE、β-カロテンなどの抗酸化物質は、多く摂取すると、活性酸素を抑制し、変形性関節症の進行を抑制する(変形性関節症の人は、野菜などから、抗酸化物質を、摂取した方が、良い)。変形性関節症では、関節軟骨のプロテオグリカン(ムコ多糖類)が消失し、縦方向に亀裂が入ったり、繊維組織を含む血管が、軟骨下板(軟骨下骨)を貫通して、関節軟骨に入る(細線維化)。関節軟骨のプロテオグリカンの消失には、蛋白分解酵素(コラゲナーゼ)も関与すると言われる。サリチル酸(アスピリン)は、初期に、十分量が投与されれば、(COX-2が阻害され、)関節軟骨の細線維化が予防される。関節軟骨の細線維化が出来上がってしまうと、サリチル酸は、効果がない。5.ペプチドグリカンヘテログリカンは、N-アセチルグルコサミン(GlcNAc)と、N-アセチルムラミン酸(MurNAc)とが、β1-4結合した構造をしている。N-アセチルムラミン酸(MurNAc)は、N-アセチルグルコサミン(GlcNAc)のC-3位置に、D-乳酸が、エーテル結合している。ペプチドグリカンは、ヘテログリカンが、ペプチドに結合した構造をしている。多くの細菌の細胞壁は、ペプチドグリカンから構成されている。細菌の種類によって、ペプチドグリカンのペプチド部分のアミノ酸配列が、異なっている。aureus)は、ペプチド部分は、L-アミノ酸とD-アミノ酸とが、交互に配列している(L-Ala−D-Isoglu−L-Lys−D-Alaのテトラペプチド)。ペプチドグリカンが生成される際には、L-Ala−D-Isoglu−L-Lys−D-Ala−D-Alaのペプチドが、N-アセチルムラミン酸(MurNAc)に結合し、最後に、末端のD-Alaが、放出される(−D-Ala−D-Alaは、抗生剤のペニシリンと構造が似ている)。一本のペプチドグリカンのペプチド部分(テトラペプチドのL-Lys)は、他のペプチドグリカンのペプチド部分(テトラペプチドのL-Ala)との間で、5残基のグリシン(ペンタグりシン)によって架橋される。その結果、ペプチドグリカンは、巨大な高分子となり、細菌の形状を決定したり、細胞膜を浸透圧の変動から保護している。6.エラスターゼエラスチーム錠(エーザイ株式会社)は、成分が、ヒト膵臓中から発見されたエラスターゼESと呼ばれる酵素(製剤は、ブタの膵臓からエラスターゼESを精製して製造している)。エラスターゼESは、エラスチンを分解し、カゼイン、フィブリン、変性コラーゲンなども分解する。エラスターゼESは、リポ蛋白代謝や、脂質成分の移行を調節し、血清脂質異常を改善する。エラスターゼESは、HDL(HDL-コレステロール)、アポA蛋白(アポ蛋白)、燐脂質をは、増加させる。VLDL、LDLを、減少させる。おいて、動脈壁への脂肪沈着を抑制し、動脈壁のエラスチンの変性やコラーゲンの異常発生を抑制し、動脈硬化の発症を抑制し、動脈硬化の退縮を促進させる。エラスターゼESは、コレステロールの動脈壁への沈着を抑制し、また、コレステロールの動脈壁からの除去を促進する。エラスターゼESは、動脈壁の弾性線維エラスチンの変性を抑制し、エラスチン生成を正常化する。動脈硬化症や老年者では、膵エステラーゼ活性が、著しく低下している。・経口摂取されたグルコサミン、コンドロイチンは、肝臓で一部(1/2程度)が代謝され、残りは関節組織に移行する。グルコサミンは、経口摂取された後、90%以上が腸管から吸収され、約1/2量が肝臓で代謝され、残りは血漿蛋白に結合したり(半減期は68時間)、各種臓器に取り込まれる。グルコサミンは、関節軟骨以外に、好中球や血小板にも作用し、抗炎症作用などの生理活性を示す。コンドロイチンは、経口摂取された後、70%以上が腸管から吸収され、肝臓で代謝され、残りは血漿蛋白に結合する(取り込まれる)。コンドロイチン血中濃度は、摂取して半日〜1日後にピークに達した後に、除々に低下する。(関節液中の濃度は血液中の濃度より高い)、軟骨組織に分布する。関節組織に移行したコンドロイチンは、軟骨細胞や滑膜細胞に作用して、PGE2やNOやMMPの産生を抑制する(生理活性を示す)。関節組織に移行したコンドロイチンが、軟骨基質の成分に置き換わる(障害された関節軟骨を修復する材料となる)かは、明らかではない。注1:アミノ糖は、糖のOH基の1つが、アミノ基(-NH2)に変わっている。ケラタン硫酸は、Galβ1-4GlcNAcという、タイプ2の基幹領域(N-アセチルラクトサミン:LacNAc)を、基本構造(繰り返し単位)にして、構成されている。(80%)とする文献もある。注4:コンドロイチン4-硫酸(コンドロイチン硫酸A)は、GlcUAβ1-3GalNAc4-sulfate、コンドロイチン6-硫酸(コンドロイチン硫酸C)は、GlcUAβ1-3GalNAc6-sulfate、デルマタン硫酸(コンドロイチン硫酸B)は、IdoAβ1-3GalNAc4-sulfate。注5:糖鎖を構成するへキソサミン(グルコサミン、ガラクトサミン)は、大部分は、アセチル化している。注6:1%ブドウ糖液は、浸透圧は、約55mOsm/L(10,000/180mOsm/L)。5%ブドウ糖液は、浸透圧は、約277mOsm/Lで、pHは5程度(グルコース液の最も安定なpHは、3〜4と言われるが、注射用の5%ブドウ糖液は、滅菌に伴ない着色が生じない為に、pH3.5〜6.5に、調節されている)。50%ブドウ糖液は、pHは3.5と酸性だが、滴定酸度(pH7.4にするのに要するNaOH量)は0.61と小さいので、血液中では、容易に緩衝される。アミノ酸液は、pHは6程度だが、滴定酸度は約30と大きい。使用して、血糖検査が行なわれているが、PQQ(ピロロキノリンキノン)を補酵素として、GDH法(グルコース脱水素酵素)で、血糖を測定する測定器は、ガラクトースをも、血糖(ブドウ糖)として、測定してしまうおそれがある。下記のような患者には、使用してはならないことを、警告している。簡易血糖測定器で血糖を測定する場合、特に、低血糖が予想される際には、指先から採血する方が良い。毛細血管網が欠如している。前腕を摩擦してから採血すると、局所の血流が増加し、指先で採血した血糖値に近い値になり得る。注8:カニなどの甲殻類の外皮は、クチクラと呼ばれる物質で構成されている。クチクラの主成分は、キチン(Chitin)と呼ばれる多糖類と、タンパク質と、カルシウム塩(炭酸カルシウム)。キチンは、GlcNAc(N-アセチルグルコサミン)が、直鎖状に結合したポリマー:(GlcNAcβ1→4GlcNAc)n:(C8H13NO5)n。グルコース(ブドウ糖)とフルクトース(果糖)とが結合した二糖類が、スクロース(ショ糖:砂糖の成分)。adjuvare:助ける)。アジュバントは、一回の注入(皮下注射)により、強い免疫応答(一次応答と二次応答の抗体産生)を引き起こし、また、注入した場所に貯留して少量ずつ放出され、長期間に渡って、免疫応答(抗体産生)を、引き起こす。水酸化アルミニウムやリン酸アルミニウムのような金属ゲルは、抗原を吸着し、抗原の物理的な状態を変化させ、抗原の免疫応答を、増強させる(抗原は緩慢に遊離され、注射局所に肉芽が形成される)。水と油のエマルジョン(乳濁液)も、アジュバントとして、抗原の免疫反応(抗体反応)を、増強する。抗原水溶液(抗原が溶けた水溶液)を、軽い鉱油の中に乳化させエマルジョンにすると、抗原溶液の小滴が油の中に分散し、油中水滴型アジュバントを形成する。このようなエマルジョン(油中水滴型アジュバント)は、注射した皮下組織で、抗原の貯蔵場所となり、そこから、少量の抗原が、長期間(時には1年以上の期間)、連続的に放出される。注射した局所の皮下組織には、肉芽腫や無菌膿瘍が形成され、抗原(抗原が溶けた水滴)が、リンパ節に移行し、免疫応答を引き起こす(抗原は、抗原水溶液が、界面活性剤により乳化され、油中の水滴に存在することで、抗原性が増強される)。adjuvant:FIA)がある。A:15%)により構成されていた。フロインドの不完全アジュバントは、同量の抗原水溶液と混合し、抗原を乳化させた乳剤として、皮下注射する。adjuvant:FCA)。dipeptide:MDP)。抗原水溶液を、同量のフロインドの完全アジュバント(FCA)と混合して、投与(皮下注射)すると、遅延型アレルギーや、血中抗体の産生が、強く増強(亢進)される。アジュバント65は、高度に精製したピーナッツ油に、乳化剤としてマンニット1オレイン酸塩と、安定剤としてアルミニウム1ステアリン酸塩を含んでいた。食品には乳化剤が食品添加物として含まれている。油中水滴型(油中水型:W/O型)の食品には、マーガリンやバターなどがあり、水中油型(O/W型)の食品には、牛乳、アイスクリーム、マヨネーズなどがある。食品添加物の乳化剤には、ショ糖脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、キラヤ抽出物(キラヤサポニン)などがある。ショ糖脂肪酸エステルは、エステル化度が高いと、HLB値は低くなり新油性が増加する。ショ糖脂肪酸エステルは、HLBが0〜18の製品が市販されている。ショ糖脂肪酸エステルは、エステル化度が高い(HLB値が低い)とW/O型(油中水滴型)になり(マーガリン、ファットスプレットの乳化剤、チョコレートのブルーミング防止など)、エステル化度が低い(HLB値が高い)とO/W型(水中油型)になる(コーヒークリーム、アイスクリーム、ホイップクリーム、ソース、缶コーヒーなど)。ショ糖脂肪酸エステルは、澱粉の老化防止作用、缶コーヒーの細菌増殖抑制作用(偏性嫌気性菌が増殖して酸敗しフラットサワー缶になるのを防止する)、チョコレートのファットブルーミング(脂肪が表面に析出する現象)防止作用もある。ショ糖脂肪酸エステルは、当初は、ジメチルホルムアミドなどの溶剤を用いて、ショ糖と脂肪酸メチルとを反応させてエステル化し、生成する方法により製造された。No.4344(2007年7月28日)、92-93頁.|トップページ|脂質と血栓の関係|ミニ医学知識|生化学の知識|医学の話題|小児科疾患|生命の不思議|リンク集|。