減量する(3カ月で3kg程度)と、中性脂肪値やLDL値が改善し、sdLDLも減少する。内臓肥満(内臓脂肪が多く蓄積する)の小児肥満では、血清トリグリセリドが上昇し、sdLDLが、増加する。内臓肥満(内臓脂肪の蓄積)は、肝臓でのVLDL合成を促進させ、血漿中トリグリセリド値を上昇させ(高中性脂肪血症を来たす)たり、LDL粒子サイズや、HDL粒子サイズを、小型化させる。重篤な疾患の危険性を高める(注4)。lipoprotein)HDLは、主に肝臓と小腸で合成される。HDLは、カイロミクロンやVLDLの代謝からも、形成される。腸性HDLは、肝性HDL(肝由来HDL)より、アポ蛋白のA-I量が多く、リン脂質を多く含み、末梢組織から、遊離コレステロールを引き抜く能力が、高いと考えられる。合成された直後は、円盤状をしていて、約50%がアポ蛋白(アポA-I、アポA-IIが主。アポC、アポEは少ない)により構成されている。HDLは、肝臓由来のもの以外に、血液中でアポBを含むトリグリセリドリッチリポ蛋白(カイロミクロンやVLDL)が、リポ蛋白リパーゼ(LPL)により分解された際に、リポ蛋白表層物質より、生成される。acyltransferase)を活性化させる。HDLは、血漿中のLCATの作用により、HDL表面の遊離コレステロールが、エステル化され、コレステロールエステルが生成される。コレステロールエステルは、疎水性の為、HDL粒子の核部分(核層)に移動し、HDL表面に、空隙が出来、末梢組織の細胞膜表面から遊離コレステロールを引き抜く。この遊離コレステロールも、エステル化され、コレステロールエステルが蓄積し、HDLは、球状に変化する。このようにして、HDLは、末梢組織の細胞膜表面から遊離コレステロールを引き抜く。LCATは、レシチンのβ位の脂肪酸を、遊離コレステロールの3β位に転移させ、コレステロールをエステル化(H2Oを分離して、コレステロールと脂肪酸の化合物を合成)する酵素。LCATは、肝臓で合成分泌され、HDLを酵素反応の場とする。アポA-Iが活性化因子として重要。末梢組織のコレステロールは、肝臓に輸送され、大部分は、胆汁酸として排泄される。コレステロールは、脂肪酸のように、分解(β-酸化)され、TCA回路で代謝されない。肝臓から胆管に排出された胆汁酸(成人で20〜30g/日)は、95%以上が、小腸で再吸収され、肝臓に取り込まれる(腸肝循環)。HDLは、アポA-Iを介して肝臓のHDL受容体に取り込まれるという。肝臓では、多量のLDLコレステロールがLDL受容体から取り込まれるが、HDLコレステロールの方が、LDLコレステロールより、速やかに胆汁中へ、排泄されるという。食物繊維は、胆汁酸と結合し、胆汁酸を便として排泄させるので、食物繊維は、コレステロールの異化(排泄)を促進させ、高コレステロール血症を、改善する。食物繊維は、小腸での、脂質や糖質の吸収を、抑制し、カイロミクロン量や、肝臓でのVLDL合成量を減少させ、高中性脂肪血症(高トリグリセリド血症)を、改善する。トリグリセリド値が高いと、血液中のHDL値は、低くなる。末梢組織の細胞の余剰なコレステロールは、HDLによって肝臓に運ばれ、胆汁酸に変換されるか、コレステロールのまま胆汁中に分泌され、処理される。このように、HDLは、コレステロールを末梢組織から除去し、肝臓に転送して異化する(コレステロール逆転送系)。HDLは、炎症を抑制し(抗炎症作用)、動脈硬化を抑制する(抗動脈硬化作用)。6.レムナント(remnant)リポ蛋白リパーゼ(LPL)の作用により、カイロミクロンやVLDLより、トリグリセリドが失われた残余体は、レムナント(remnant:レムナントリポ蛋白)と呼ばれる。外因性リポ蛋白代謝で生じるカイロミクロンレムナントや、内因性リポ蛋白代謝で生じるVLDLレムナントとがある:主要なアポ蛋白は、カイロミクロンレムナントはB-48で、VLDLレムナントはB-100。III型高脂血症では、レムナントとして、β-VLDLが増加する。レムナントは、コレステロールとトリグリセリドをほぼ同量(30〜40%)含み、アポEとコレステロールエステルに富んでいる。IDLをVLDLレムナントと呼ぶこともあるが、正確には、比重が1.006より軽いものがVLDLレムナント。肝臓から分泌されたVLDLは、リポ蛋白リパーゼ(LPL)の作用を受けてトリグリセリド含量が減少し、より小型で比重の高いレムナントになる。このレムナントは、カイロミクロン-レムナントと同様の比重を持ち、比重分離上はIIDL分画に現われる。VLDLレムナントは、血管壁に取り込まれやすく、レムナント中のコレステロールが血管壁に蓄積する。particles-cholesterol:RLP-C)として、カイロミクロンレムナントやVLDLレムナントは、測定可能になった。(空腹時だけでなく、食後の)RLP-C値は、動脈硬化の危険因子と考えられている(食後のVLDLの分解障害のために増加する、VLDLレムナントが、動脈硬化の危険因子だという)。レムナント粒子は、健康な人では、肝細胞などによって速やかに吸収・分解されるが、動脈硬化の患者では、血液中に長く留まる。トリグリセリドに富んだレムナントの増加は、血液検査では、高トリグリセリド血症として、捉えられる。高トリグリセリド血症では、HDL値が低下し、動脈硬化が促進される。(高トリグリセリド血症は、カイロミクロン、VLDL、カイロミクロンレムナント、VLDLレムナント、IDLが増加すると、起こる。)RLPは、ずり応力による血小板の凝集を、増強させる:RLPは、ずり応力がかかった時に、血小板が凝集し易くする。RLP-Cは、平滑筋細胞を増殖させ、動脈硬化を促進させる。RLP-Cは、血小板凝集を促進し、血液粘度(血液粘稠度)を亢進させ、血栓を形成させ易くする。RLP-Cは、それ自体が粘稠性があり、血液をドロドロ(ドロドロ血液)にし、血行を悪くし、於血(おけつ)の原因となる。LDLは、酸化LDLになって初めて、マクロファージを泡沫化させて、動脈硬化を起こすが、レムナントは、酸化されなくても、マクロファージを泡沫化させる。RLP分画中のトリグリセライド(RLP-TG)は、冠動脈硬化がほとんどないような突然死症例で非常に高い。このような症例では、赤血球が血小板表面に密着するような形で凝集しており、シクロオキシゲナーゼ(COX)を介する経路とは別の経路で、RLP-TGが血小板を凝集させるためと考えらる。RLP(レムナントリポ蛋白)は、血管内皮細胞に強い炎症を引き起こす。単球由来のU937細胞を用いて、血管内皮細胞(HUVEC)への接着を研究した結果、PLP濃度が高くなる程、単球(U937細胞)の接着が増加する。RLP(レムナントリポ蛋白)が接触した冠動脈は、攣縮(冠攣縮)しやすくなる。レムナントは、HDLから転送されるアポ蛋白のアポEと結合している。カイロミクロンのアポC-II蛋白は、HDLに転送される。レムナントが肝臓に取り込まれる際は、レムナントのアポEと肝臓のレムナント受容体の結合を介するとされる。VLDLレムナントは、肝臓で、LDLに変換される。レムナントは、リポ蛋白リパーゼ(LPL)により、カイロミクロンやVLDLが分解されて、産生される。脂肪摂取後に増加するカイロミクロンは、リポ蛋白リパーゼ(LPL)の分解作用に関して、VLDLと競合する。VLDLへの分解が阻害されるという。VLDLが増加する(血液中のトリグリセリド値が高くなる)と、(HDLを生成する、カイロミクロンの分解が進まず)HDLが低値になることが多い。7.アポ蛋白(apolipoprotein)アポ蛋白(アポリポ蛋白)は、水に不溶性の脂質(エステル型コレステロール、中性脂肪など)を、血液中を、リポ蛋白として運搬するのに、必要。日常的に測定可能なアポ蛋白は、アポA-I、アポA-II、アポB、アポC-II、アポC-III、およびアポEの、6種類がある。アポBには、肝臓由来のアポB-100と、腸由来のアポB-48とがある。血液中のアポBは、ほとんどがアポB-100で、大部分がLDL中に存在し、LDL受容体との結合に関与する。アポB-100は、VLDLやLDLでは、1粒子あたり1分子存在するので、アポB-100の測定は、これらの粒子の数を反映する。アポB-48は、カイロミクロンの主要な構成蛋白。マクロファージには、アポB-48と結合する受容体がある。過栄養では、肝臓に、脂肪酸が中性脂肪などの脂質として蓄積して、脂肪肝になるが、低栄養でも、アポ蛋白の合成が低下すると、VLDLとして分泌されず、脂肪肝になる。アポ蛋白は、肝臓や小腸などで産生される。レムナント受容体との結合、VLDLやIDLのLDL受容体との結合、VLDL受容体との結合8.リポ蛋白(a)(LP(a))Lp(a)は、LDLのアポ蛋白であるアポB-100に、アポ蛋白であるアポ(a)が結合して構成されるリポ蛋白。Lp(a)に含まれるアポ(a)は、線溶系でフィブリン網を溶解するプラスミノゲンと構造的相同性がある。血液中のLp(a)濃度と、冠動脈疾患や脳梗塞の発症に正相関がある。酸化Lp(a)中に含まれる脂溶性の抗酸化物質量は、LDLより少なく、LDLより酸化されやすい。酸化Lp(a)は、濃度依存性に、LDLより強く、血管拡張を阻害する。酸化Lp(a)は、マクロファージにスカベンジャー受容体を介して取り込まれる。コレステロールエステルの蓄積速度で比較すると、酸化LDLは、糖化LDLの10倍蓄積する。Lp(a)およびアポ(a)は、用量依存性に血管平滑筋細胞の増殖を促進する。リポ蛋白の代謝に関しては、別のページを参照して下さい。高脂血症の分類を、表2に示した。表で、CMは、カイロミクロン、Cは、コレステロール、TGは、中性脂肪(トリグリセリド)を意味する。I型の高脂血症は、先天性LPL欠損や、先天性アポCII欠損が原因で、発症する。IIa型の高脂血症は、LDL受容体の異常が原因で、遺伝性の家族性高コレステロール血症を、発症する。家族性高コレステロール血症は、ヘテロ型とホモ型がある。〜500mg/dL程度の値を示す。ホモ型は、100万人に1人程度と、頻度は稀だが、若いうちから、動脈硬化などを発症し易く、治療が必要。糖尿病に続発する高脂血症(二次性高脂血症)は、VLDLが増加するIV型と、VLDLとLDLとが増加するIIb型とか多いとされている(WHO分類)。重症の糖尿病では、V型の高脂血症になることがある。アルコール過剰カイロミクロンやVLDLは、粒子径が大きく(カイロミクロンの直径は、最大1μ、VLDLの直径は、最大0.075μ)、光を散乱(反射)させるので、血清中に、カイロミクロンやVLDLが増加すると、血清は、白濁する(IDLも、光を散乱させ、血清を白濁させる)。採血した後、血清に分離し、冷所(4°C)に、一晩静置すると、血清は、カイロミクロンやVLDLにより、白く混濁(turbid)する。血清中にカイロミクロンが増加すると、血清が、白濁して、冷所保存するとクリーム層が形成される。高脂血症のI型では、カイロミクロンが増加し、血清の上澄み(上層)は、クリーム層が形成され、血清の下層は、透明になる。高脂血症でも、VLDLが増加する、IIb型、IV型では、血清全体が、白濁する。血清中の総コレステロール(LDL)が上昇する、高脂血症のIIa型(家族性高コレステロール血症)では、血清の外観は、透明で、外観上、異常を認めない。高脂血症のV型では、カイロミクロンとVLDLが増加する為、血清の上澄み(上層)は、カイロミクロンによりクリーム層が形成され、血清の下層は、VLDLにより、白濁する。高脂血症のIIa型(家族性高コレステロール血症)では、LDLが増加するが、LDLは、カイロミクロンやVLDLのようには、光を散乱しないので、血清は、白濁せず、透明で、外観上、異常を認めない。Tabasによるresponse-to-retension仮説が提唱されている(1995年)。この仮説によると、血管内膜に存在する細胞外マトリックスが様々な刺激により変化し、内膜に染み込んで沈着(retension)した脂肪が、変化したプロテオグリカンに結合し、その後、マクロファージ反応(response)がおこり、マクロファージが浸潤し、脂肪を貪食する。1:Sudan染色陽性)ことが解明されている。DIT深部のプロテオグリカン(特にビグリカン)に脂肪(リポ蛋白)が結合し沈着する。A1比)であると報告されている。サラナ」(1缶=160g)は、SMCS(S-メチルシステインスルホキシド)を26mg/1缶含んでいる。「緑でサラナ」は、キャベツ、ブロッコリー、セロリ、レタス、ホウレンソウ、パセリ、。「緑でサラナ」は、1日2缶を飲む。SMCSには、LDL低下作用がある。SMCSは、天然アミノ酸であり、キャベツやブロッコリーなどアブラナ科の野菜に含まれている。SMCSは、肝臓で処理されるコレステロール量を増やし、胆汁酸へ変換する酵素の働きを活性化させ、コレステロールを、胆汁酸として、小腸を経て、体外へ排泄させる。注1:毛細血管内皮細胞に存在するリポ蛋白リパーゼ(LPL)により、リポ蛋白の中心部分の中性脂肪(トリグリセリド)が水解され、遊離脂肪酸とグリセロールが、生成される。遊離脂肪酸は、細胞毒性がある。遊離脂肪酸は、両親媒性の為、大量に存在すると、洗剤作用(界面活性作用)により、細胞膜を溶解させ、細胞を破壊する。必須脂肪酸の多価不飽和脂肪酸は、毒性が非常に高い。遊離脂肪酸は、アルブミンと結合して組織に運ばれたり、ミトコンドリア内でβ酸化されたり、肝臓でVLDLに再合成されたりする。注2:リン脂質は、LPL活性を阻害すると言う。注3:肝性トリグリセリドリパーゼ(HTGL)は、肝細胞(肝実質細胞)で合成され、肝臓の血管内皮細胞に存在する。リポ蛋白リパーゼ(LPL)とは、一次構造が46%相同している。HTGLは、カイロミクロンやIDLに含まれるトリグリセリドを分解し、それぞれ、カイロミクロンレムナントやLDLにする。HTGLは、LPL同様に、ヘパリンを静脈注射すると、(毛細血管内皮細胞から)血液中に遊離して来る。ヘパリン10U/kg体重を静注し、10分後に採血する)が、上昇する。disorders:MetS)では、内臓脂肪の蓄積(ウェスト径が、男性85cm以上、女性90cm以上)に加え、高脂血症(中性脂肪150mg/dl以上)、HDLコレステロール40mg/dl未満)、高血圧(最高血圧130mmHg以上、最低血圧85mmHg以上)、高血糖(空腹時血糖110mg/dl以上)が、二項目以上、見られる。内臓脂肪が蓄積し、中性脂肪が脂肪細胞に蓄積すると、“善玉ホルモン”のアディポネクチン(肝臓や筋肉へのグルコース取り込みを増加させ、脂肪燃焼を促進させる)の放出量が減少し高脂血症を来たし、また、インスリンの作用を妨げる“悪玉ホルモン”の産生を増加させ、インスリン抵抗性が高まり、高血糖(糖尿病)を来たす。重篤な疾患の発症リスクを高める。肥満(内臓脂肪型)、高血圧、高血糖(糖尿病)、高脂血症(高中性脂肪血症)の危険因子を有する数が増加すると、心筋梗塞など虚血性心疾患を発症するリスクが、急激に増加する(死の四重奏)。発現させ、血管壁を「抗血栓性」(血小板凝集を抑制する)。対する反応性の低下、トロンボモジュリンの発現低下により「抗血栓性」が低下する。PAI-1や組織因子の発現増加により「血栓活性」が優位になっている(血管内で血栓が形成され易くなっている)。(t-PAを阻害するPAI-1、組織因子など)を発現させことにより、動脈硬化巣では、炎症を促進させたり、血液凝固を促進させる方向に作用する。注5:肝硬変患者の血中アポC-II濃度は、1.2±0.5mg/dlであり、健康人の値2.9±1.0mg/dlと比較して、有意に低下している。22面.|トップページ|脂質と血栓の関係|ミニ医学知識|生化学の知識|医学の話題|小児科疾患|生命の不思議|リンク集|。