事務局の不手際で時間が過ぎまして、申し訳ございません。再開したいと思います。傍聴の方々におかれましては、引き続き静粛等をお願いいたします。委員の出席状況につきまして、報告をさせていただきます。規定により、会議は成立することを御報告いたします。神田隆先生に御参加いただいております。以後の進行につきましては、五十嵐調査会長にお願いしたいと思います。ありがとうございました。これから始めたいと思います。事務局から、審議参加に関する遵守事項につきまして、御報告をお願いいたします。審議参加について御報告いたします。本日御出席をいただきました委員及び参考人の方々の、過去3年度における関連企業からの寄附金・契約金などの受取状況を報告いたします。ノバルティスファーマ株式会社、これらの企業からの過去3年度における寄附金などの受取について、各委員と参考人より申告をいただきました。つきましては、事前に各委員に資料をお送りし、確認いただいております。50万円以上500万円以下の受取がございます。ノバルティスファーマ株式会社より50万円以下の受取がございます。50万円以上500万円以下の受取がございます。ノバルティスファーマ株式会社より50万円以下の受取がございます。抗インフルエンザウイルス薬に関する議決がございましたら、それには参加いただけないということを御報告いたします。ありがとうございました。今の御説明につきまして、御意見、御質問はございますでしょうか。妥当性を含めて御了解をいただいたということにさせていただきたいと思います。ありがとうございました。事務局から、配付資料の確認をお願いいたします。参考資料が配付されております。配付資料一覧がございますので、併せて御確認ください。資料2-1は、インフルエンザ罹患に伴う異常行動研究に関する資料。資料2-2は、オセルタミビルリン酸塩の研究報告。資料2-3から2-6までが、各抗インフルエンザ薬の副作用報告状況の資料。参考資料として2-1から2-4までございます。参考資料2-4につきましては、資料2-2の研究報告の文献でございまして、委員、参考人限りの配付となっております。足りないものなどがございましたら、事務局へお申し出ください。ありがとうございました。抗インフルエンザ薬についての議題に入りたいと思います。事務局から、経緯並びに抗インフルエンザ薬の使用量について説明していただきたいと思います。参考資料2-1及び2-2を用いて説明いたします。先に経緯を説明いたしますので、参考資料2-1の3ページを御覧ください。抗インフルエンザ薬でございますリン酸オセルタミビル(タミフル)は、平成12年に承認をされております。2つ目の○にありますが、その後、平成16年に添付文書の「重大な副作用」の欄に「精神・神経症状があらわれることがあるので、異常が認められた場合には投与を中止し、観察を十分に行い、症状に応じて適切な処置を行うこと」を追記しております。3つ目の○でございますが、平成19年2月にタミフルを服用したとみられる中学生が自宅で療養中、自宅マンションから転落死するという事例が2例報道されたことから、万が一の事故を防止するため、予防的な対応としまして、特に小児・未成年につきましてはタミフルの処方の有無を問わず、異常行動のおそれがあることから、自宅において療養を行う場合、(1)異常行動の発現のおそれについて説明すること、(2)少なくとも2日間、保護者等は小児・未成年者が一人にならないよう配慮するよう医療機関に注意喚起されております。医療機関に配布し、さらに医療関係者に注意喚起を行っております。行われ、その評価が行われました。その結果、1ページ目の3つ目の○でございますが、2つの疫学調査の解析により、タミフル服用の有無にかかわらず、異常行動はインフルエンザ自体に伴い発現する場合があることがより明確になりました。平成19年以降の予防的な安全対策により、それ以降、タミフルの副作用報告において10代の転落・飛び降りによる死亡等の重篤な事例が報告されていないことからも、安全対策につきましては一定の効果が認められる一方、この対策を変更する積極的な根拠も得られていないことから、現在の安全対策を継続することが妥当とされております。この資料にはございませんが、その後も国立感染症研究所の岡部先生に、インフルエンザ罹患時の異常行動についての調査をお願いしており、昨年10月にも、その後の結果を御報告していただいております。この研究では、抗インフルエンザウイルス薬の処方の有無、種類にかかわらず、異常な行動が観察されており、引き続き、抗インフルエンザウイルス薬について、従来どおりの注意喚起を行うことが妥当とされております。続きまして、参考資料2-2を御覧ください。こちらは企業が日本医療データセンターのデータベースの情報等を用いて作成した抗インフルエンザウイルス薬の使用状況についての資料でございます。2ページ目でございますが、2012年、2013年シーズンの抗インフルエンザウイルス薬の処方につきましては、0歳から9歳まではタミフルが約109万人、リレンザが16万人、ラピアクタが約1万人、イナビルが約21万人となっており、0歳から9歳ではタミフルが使用される割合が多くなっております。10代では、タミフルが14万人、リレンザが46万人、ラピアクタが約2万人、イナビルが約74万人となっており、10代ではイナビル、リレンザがタミフルに比べて高くなっております。この傾向は、タミフルの添付文書の警告欄に、10代での投与を控えるよう記載されました2007年、2008年シーズン以降、同様でございます。処方量やその傾向等につきましては、以上でございます。次に、大日先生のお話を伺います。その後に、御質問、御意見をいただきます。大日先生から御説明をお願いします。国立感染症研究所の大日と申します。資料に沿って説明させていただきます。この研究班は、もう既に5年ぐらいしておりまして、シーズン的には7シーズン目ということになっております。昨シーズンのインフルエンザの発生状況につきまして、5ページから説明させていただきます。お手元の資料は見づらいですけれども、少し黒くなっているところが昨シーズンでございます。一見して分かりますように、特に大きな流行ではなかったということが全国的にも言えるかと思います。6ページ目は、年齢毎の推定患者数でございます。昨年度の大きな特徴として言えるのかと思うのは、成人が比較的多かった。通常、小児のほうがかなり多いわけでございますけれども、昨シーズンに関しては、成人の割合も高かったところでございます。トータルでの推定患者数は1,180万人ということで、その前のシーズンと比べますと、200万人ぐらい少ないという比較的小規模の流行であったというところでございます。7ページ目は、また少し見にくいのですけれども、ウイルスの分離状況でございます。多いのはA型の亜型不明で、B型もそこそこ出ておるところでございます。以上が発生動向調査のインフルエンザ全般の状況でございまして、ここから異常行動についての説明に入らせていただきます。冒頭に申しましたように、シーズン的には7シーズン目ということで、以下の報告も先の6シーズンと比べて、2012年、2013年の昨シーズンどうだったかという表現になるかと思います。10ページになりますが、まず、重度というのを定義しておりまして、重度に関しましては、全ての医療機関にインフルエンザ様疾患と診断され、かつ重度の異常な行動を示した患者さんの登録をインターネットやファクスでお願いしておるところでございます。ここで重度の定義でございますけれども、飛び降り、急に走り出すなど、制止しなければ生命に影響か及ぶ可能性のある行動というところで定義させていただいております。11ページでは、インフルエンザ様疾患の診断基準を書かせていただいております。これは発生動向調査と全く同じものでございます。12ページからは、制止しなければ生命に影響を及ぼすであろう異常な行動というところのみに限定して報告させていただきます。13ページからは、報告数が棒グラフ、発生動向調査が折れ線グラフ、インフルエンザ全般の状況を重ねるような形で提示させていただいています。昨シーズンに関しましては、14ページの下の段になります。重度の報告件数は40件ということで、過去7シーズンで最も少ないところでございます。これまでのシーズンと同様に、発生動向調査と重度の異常な行動の報告件数のパターンに関しましては、非常によく似ているところで、つまり4週辺りがピークであって、それ以降、低下していくというパターンについては、非常に似通っているところでございます。これは過去6シーズンとも同様でございます。15ページは、年齢分布に入ってまいります。同様で、昨シーズンに関しましては16ページになっております。平均年齢では8.42歳、中央値9歳というところで、中央値に関しましてはほぼ例年並み、平均年齢に関しましては、8.42歳というのは、この7シーズンでは一番低いところでございます。17ページからは、性別になります。昨シーズンに関しましては、18ページの下の段でございます。見ていただいたら分かりますように、大体例年同様でございまして、男性が4分の3ぐらい、女性が4分の1ぐらいというところでございます。これは昨シーズンも同様でございます。19ページは、表1で発熱から異常行動発現までの日数でございます。これは2日目が例年半分以上でございまして、昨シーズンに関しましても56%が2日目というところでございます。下の段は、重度から「走り出し、飛び降り」のみにさらに限定した部分でございますけれども、こちらでもやはり過半は2日目というのは例年どおりでございます。20ページは、今回初めてまとめさせていただいたところです。表がちょっと見にくいのでございますけれども、まず、タミフルの服用なし、ありでございまして、なしの方の重度の異常行動を示した方の発熱後の異常行動出現の日数を示しております。これは4シーズンまとめてでございますが、タミフル服用なしで重度の異常行動の出現日数は、2日目が58%でございます。同様に、タミフル服用ありの方に関しましても、出現日数は発熱後2日が105件の56%で一番高いところでございます。タミフルの服用にかかわらず、発熱後日数は2日目が高いところでございます。右側は、抗インフルエンザウイルス、アセトアミノフェン等、服用をモニターしている5つの薬剤がございますけれども、それを全く飲んでいない方といずれかを飲んでおられる方を比較して表にしたものでございます。なしの方は、抗インフルエンザウイルス薬あるいはアセトアミノフェンの服用が全くない方でございます。この方に関しましては、発熱後の異常行動出現日数は1日以内が一番高くて、重度の場合は51%でございます。これは恐らく、お医者さんに行かれる前に異常行動が出現した事例だろうと推測されます。そのために、通常48時間以内に受診してくださいということでございますので、1日以内ですと未受診の可能性が高いわけでございますので、未受診であれば、抗ウイルス薬やアセトアミノフェンの服用はないという状況で異常行動が出現したということで、1日以内が一番高くなっているところでございます。右側のありの方、何らかの抗インフルエンザウイルス薬やアセトアミノフェン等の使用をされた群におきましては、やはり2日目が一番高いところでございます。重度の場合には59%、112例が2日目ということで、タミフルの服用なし、ありで先ほど見たものと傾向的には同様であることが示されているものでございます。服用なしの群は、1日以内が一番高いのでございますけれども、これは受療行動との関係が強い影響を及ぼしているのかと考察しているところでございます。21ページ、22ページは、最高体温でございまして、昨シーズンは平均値39.3度ということで、これは例年並みでございます。23ページ、24ページは、インフルエンザ迅速診断キットの実施の有無でございます。昨シーズンは3件が「実施せず」ということでございました。25ページ、26ページは、迅速診断キットの結果でございます。先ほどの流行状況を反映しまして、A型の方が79%で8割、B型が13%、5例ということでございます。27ページ、28ページが睡眠の関係でございまして、これも大体例年どおりのパターンでございます。眠りから覚めて直ちに起こったというところが最も高くて78%で、次いで徐々に起こったというところが5件、12%でございます。29ページ、30ページは、薬の組合せでございます。タミフルとかリレンザ、抗インフルエンザ薬あるいはアセトアミノフェンの服薬状況を調べておりますが、30ページの下の段を見ていただきまして、全て服用なしの方が10%。アセトアミノフェンのみの方が2.5%。リレンザのみの方が2%、リレンザとアセトアミノフェンの方が2%でございます。タミフルのみの方が5%、タミフルとアセトアミノフェンの方が12%でございます。イナビルのみの方が2%、イナビルとアセトアミノフェンの方が7%でございます。その他が2.5%ございます。左側は、抗インフルエンザウイルス薬あるいはアセトアミノフェンのどれか一つでも服用の有無が確認できなかった場合には「いずれかが不明」に入ってしまうわけですけれども、それが約半分でございます。ここで例年御指摘させていただいているのは、服用なしの方も11%おられ、抗インフルエンザウイルス薬を服用しないアセトアミノフェンのみの方も5%おられるところで、この異常行動というのは、抗インフルエンザウイルス薬を服用されずとも出現するのだということでございます。31ページも今年からなのですけれども、投薬の有無だけで見ました。関連している情報が得られているところだけでの有無での異常行動が出現した方の中での割合です。タミフルの場合には、32例の方は投薬の有無が分かっておりまして、そのうちタミフル服用者が16名、服用していない方が16名という形でございます。高いところで見ますと、アセトアミノフェンを服用された方が15名、服用されなかった方が12名でございます。32ページ、33ページは、異常行動の分類でございまして、昨シーズンは下のほうでございます。例年どおり、突然走り出すというのが一番高くて、昨シーズンはその他が若干少なかったかというところでございます。34ページからは、重度の中でも突然走り出す、飛び降りのみに限定した部分でございます。35ページ、36ページに患者の年齢分布がございますが、例数的には28件になります。年齢の平均値は8.6歳、中央値は9歳ということで、重度とほぼ同じ形になっております。性別に関しましても、やはり4分の3が男性ということで、最高体温に関しても例年どおりでございます。インフルエンザ迅速診断キットの実施の有無に関しましても、1例を除いては27例で実施されているところでございます。43ページ、44ページは、その結果でございますけれども、重度全体とほぼ同様の傾向でございます。45ページ、46ページは、薬の組合せのところでございますけれども、全て服用なしが11%、アセトアミノフェンのみが7%、リレンザ+アセトアミノフェンの方が4%、タミフルのみの方が7%、タミフル+アセトアミノフェンの方が7%、イナビル+アセトアミノフェンの方が4%という並びになっております。47ページは、特定の薬剤毎の服用の有無別でございますけれども、タミフルが約半分でございます。先ほどの重度の例と同じでございます。アセトアミノフェンも約半分でございます。48ページ、49ページは、異常行動と睡眠の関係でございます。昨シーズンに関しましては、90%ぐらいが直ちに起こったということでございます。最後、まとめでございます。昨シーズンは、全般的なインフルエンザの流行自身は小規模でございました。その関係もございまして、重度の異常行動の報告数は過去7シーズンで最低でございました。発生動向と異常行動の報告のパターンは非常に類似しておりました。年齢は9歳が最頻値で、男性が79%は例年どおりでございました。服用薬剤別の報告件数は、タミフルを服用された方が16件、アセトアミノフェンが15件、リレンザが9件、イナビルが8件、いずれの服用なしが4件でございました。走り出す、飛び降りのみに限定しますと、タミフルが11件、アセトアミノフェンが9件、リレンザが6件、イナビルが3件、いずれの服用なしが3件でございました。これまでと同様に、抗ウイルス薬の種類、使用の有無と異常行動については、特定の関係に限られるものではないという例年の結果が維持されているのかというところでございます。飛び降り、突然走り出し等の重大な事案が発生しかねない報告もございました。以上のことから、インフルエンザ罹患時における異常行動による重大な転帰の発生を抑止するために、次の点に対する措置が引き続き必要であると考えました。抗インフルエンザウイルス薬の処方の有無にかかわらず、インフルエンザ発症後の異常行動に関して、再度、注意喚起を行うこと。抗インフルエンザウイルス薬についても、従来同様の注意喚起を徹底するとともに、異常行動の収集・評価を継続して行うことが必要であると考察いたしました。ありがとうございました。それでは、大日先生からの御報告につきまして、御質問、御意見をいただきたいと思います。インフルエンザ薬全体の安全性に関する議論は、各々の医薬品の副作用報告状況を後ほど事務局が御説明いたしましたときにいたしますので、大日先生の御説明に関してのみ御質問あるいは御意見をいただきたいと思います。続いて、資料2-2以降について、事務局から説明をお願いいたします。事務局から説明させていただきます。資料2-2を御覧ください。昨年11月に行われました本調査会では、昨年8月までの研究報告を御報告させていただいております。それ以降の昨年9月から本年8月までのタミフルに関する研究報告の概要を集めたもので、6報ございます。初めの報告は、タミフル又はその活性代謝物による低体温症の作用機序を検討したもので、動物実験でございますが、専門家の見解としては、この報告でメカニズムが明らかになったとは言い難い。今後も情報収集をする必要があるということです。次の報告は、タミフル又はリレンザを服用した妊婦を対象にして胎児への影響を調べたものです。専門家の見解としては、本研究で安全性を結論付けることは困難である。2ページ目の上の報告は、タミフルの2倍量の投与の調査です。専門家の見解としては、現時点で新たな対応は不要と考えるが、今後も情報収集等が必要とのことです。その下の報告は、新型インフルエンザウイルスH7N9のタミフル、リレンザへの耐性に関する報告で、専門家の見解としては、本報告で耐性ウイルスの発現傾向の変化などを議論することは困難である。引き続き情報収集をする必要があるとのことです。タミフルとの関係を米国FDAの有害事象報告システムを用いて調査したもので、専門家の見解としては、本研究をもってこれらの関連性を評価することは困難と考える。今後も情報収集をする必要があるとのことです。発現を検討したものでございます。専門家の見解としては、本報告で新たな対応は不要である。今後も情報収集等が必要とのことでございます。資料2-3「オセルタミビルリン酸塩の副作用報告状況」を御覧ください。昨年9月から本年8月までの報告をまとめております。113件でございました。1ページ目の一番左の列に、精神障害の欄がございます。その中に異常行動の記載がございまして、31件の報告がございました。3ページから4ページ目は、前シーズンの報告状況を示したものです。88症例に対して81症例と若干少なくなっております。5ページから20ページ目までは、昨年9月から本年8月までに報告された副作用名にかかわらず、急に走り出すなど、飛び降りや転倒等に結び付くおそれのある異常な行動が報告された症例について、経緯などの概要をまとめたものでございます。31症例ございますが、乳児・小児が17症例、70歳以上の高齢者は7症例の順で多く、10歳代は12ページの症例番号15番の症例1例のみでございました。ベッドから飛び上がり、床に着地時に骨折をした症例でございます。そのほか、徘徊や飛び起きて走り回るなどの例がございました。21ページ、22ページは、本シーズンに企業が入手した死亡例の症例をまとめたものでございます。6例ございまして、この中で異常な行動による死亡例はございませんでした。発現し、投与14日後に死亡された症例でございます。発現し、死亡された症例でございます。症例番号3番は高齢者の方で、タミフル投与3日後に死亡された症例で、詳細は不明でございます。症例番号4番は40歳代の先天性心疾患のある方で、タミフル投与後3日後にうっ血性心不全が発現し、死亡された症例でございます。症例番号5番は60歳代の方で、タミフル投与開始2日後に肺炎を併発し、4日後に死亡された症例です。症例番号6番は詳細が不明で、タミフル投与後に急死されたという情報のみでございます。いずれの症例につきましても、専門家からは情報不足等により被験薬と死亡との因果関係が評価できないということとなっております。23ページは、タミフルの死亡症例のこれまでの集計でございます。右下の副作用発現時期別マル1とマル2のところでも分かりますように、死亡症例が増加している傾向はございません。因果関係評価でございます。平成16年度以降の報告が評価されております。82例のうち、被験薬と死亡との因果関係が否定できないとされているA評価が4症例、因果関係が認められないというB評価が14症例、情報不足で因果関係が評価できないというC評価が64症例ございました。資料2-4、ザナミビル水和物、販売名リレンザの副作用報告状況でございます。29例、副作用件数は43件でございました。表の下から11例目の欄になりますが、異常行動が1件となっております。2ページ目は、昨シーズンの副作用一覧でございます。3ページ目は、異常な行動の事例で、こちらもタミフルと同様で副作用名に関係なく、急に走るなど、飛び降りや転落等に結び付くおそれのある異常な行動があった症例を集めており、本症例は10歳代の男性で、リレンザ処方初日に転倒し、2階から転げ落ちたとのことです。死亡症例の報告はございませんでした。資料2-5、ペラミビル水和物、販売名ラピアクタの副作用報告状況でございます。本シーズンの推定使用患者数は約17万人で、投与経路が静脈投与であるため、ほかの抗インフルエンザウイルス薬と比較しまして、数量は限定されております。48症例、表の下から16行目に異常行動が事例報告されております。2ページ目は、前シーズンの副作用報告でございます。3ページ目からは、異常な行動の1例でございます。60歳から90歳代の全3件ございました。5ページ目は、死亡症例2症例の概要になっております。診断された症例でございます。関連性は不明ですが、ラピアクタの添付文書の重要な基本的注意のところで、本剤は腎排泄型の薬剤であり、腎機能が低下している場合には高い血漿中濃度が持続するおそれがあるので、クレアチニンクリアランスに応じた用量に基づいて投与するよう記載しております。症例2番は、90歳代の慢性腎不全のある女性で、投与1日後の未明に突然死で亡くなられた方で、詳細不明の症例でございます。いずれの症例につきましても、専門家からの意見をいただいており、情報不足等により被験薬と死亡との因果関係が評価できないものということになっております。資料2-6、ラニナミビルオクタン酸エステル水和物、販売名イナビルの副作用報告状況でございます。1ページ目は、本シーズンの重篤な副作用報告の一覧で、異常行動での報告はございませんでした。2ページ目は、前シーズンの報告でございます。3ページ目は、異常な行動が見られた症例で、70歳代と10歳代の症例がございました。4ページ目は、死亡症例の概要でございます。本シーズンでは2例の方の死亡症例が報告されております。死亡症例の1番は10歳代の方で、投与後死亡された症例で、詳細は不明でございます。死亡症例の2番は10歳代の男児で、投与当日に呼吸停止状態で発見され、肺水腫と診断された症例でございます。いずれの症例につきましても、専門家からは、情報不足等により被験薬と死亡との因果関係が評価できないということとなっております。ありがとうございました。それでは、ただ今の事務局からの御説明につきまして、御質問、御意見をいただきたいと思います。先ほどの大日先生の調査も含めまして、異常行動について中心に御議論いただきたいと思います。今日は参考人の方も来ていらっしゃいますので、御意見をいただきたく存じます。水口先生、よろしくお願いいたします。大日先生の調査結果で1つお伺いしたいのですけれども、去年、神奈川県の小児科医のグループが発表したインフルエンザに伴う異常行動の統計みたいなものをとっていらっしゃって、その場合に、6歳を境にして、6歳より上だと男が圧倒的に多いのですけれども、6歳以下だとむしろ女の子が多いという結果だったのです。年齢によって性差がかなり違っている。いう傾向は、先生の班でも認められているのでしょうか。年齢と性別のクロスですね。見ておりませんので、何ともお答えできませんけれども、また確認してみます。