これらの試験における有害事象の発現及び副作用の発現割合は、それぞれ5ページの表2、及び7ページの表3にまとめられております。低血糖症及び初回承認申請時に懸念されていた心血管系イベントの発現割合も本文中に記載されておりますが、対照群に比べて高いものは特段認められませんでした。対する本剤の投与例で多く認められた副作用は、低血糖症及び腎機能障害に関連する副作用でした。副作用報告が14例報告されていましたが、多く認められた副作用は同様に、低血糖症及び腎機能障害に関連する副作用でした。おける本剤の薬物動態及び用量について、機構の調査検討の内容がまとめられております。表5は、海外において腎機能障害を有する患者を対象として実施された薬物動態試験であるP008試験を基に、腎機能障害別の薬物動態パラメーターを示した表です。AUCは正常の約4倍であったこと。対しては、1回当たりの投与量を通常用量の1/4量とすることが妥当と考えました。以上の内容等を踏まえた機構の判断について、12ページの4.「調査の結果を踏まえた機構の判断について」にまとめられています。おける安全性情報が収集され、その結果、特に安全性上の懸念が認められていないこと。おいて、特定の有害事象の発現が増加する傾向は認められておらず、特に安全性上の懸念は認められていないこと。おける心血管系イベントの発現について懸念されていましたが、これについても特に懸念は認められていないこと。対しても用量調節が可能な製剤が販売される予定であること。対する禁忌を解除し、正常腎機能患者に対する用量の1/4量として、当該患者に対する本剤の投与を行うことは可能であると判断しております。11ページに戻ります。おける禁忌解除後の副作用の発生状況について、医療関係者への情報提供を行い、更に腎機能障害患者への投与における患者の腎機能障害の程度ごとの安全性及び有効性情報を比較検討する調査も実施することとなっております。以上の調査結果及び機構の検討結果については、機構の専門協議にて支持されました。対する特定使用成績調査において検討することとされました。ついての記載を追記するものとなっております。腎機能障害患者に対する注意喚起として、参考資料2-2にありますように「重要な基本的注意」の項の(6)にて腎機能障害のある患者では、腎機能を定期的に検査することが望ましい旨、記載されております。御審議のほどよろしくお願いいたします。ただいまの事務局からの説明について、御質問、御意見はありますか。腎排泄で禁忌になったのはシダクリプチンだけで、ほかの同系統の薬剤は禁忌ではなくて、慎重投与になっているわけですよね。そのとおりでございます。ほかに御意見、御質問はありますか。それでは事務局の提案どおり禁忌を解除することについて、御異論はありませんか。禁忌は解除とすることにいたします。ありがとうございました。それでは、今後の事務局の方針についてお話をお願いします。ただいまの御議論を踏まえまして、製造販売会社に対して改訂して差し支えない旨の連絡をさせていただきます。一応これで第1部は終わったということで、5分間の休憩とさせていただきます。43分ぐらいから始めたいと思いますので、よろしくお願いします。第2部を開催させていただきます。本日の会議は公開で行いますが、カメラ撮りは議事に入るまでとさせていただきます。本日の委員の出欠状況について御報告いたします。安全対策調査会5名全員の御出席をいただいておりますので、会議は成立していることを御報告いたします。横溝先生、以上の先生方に参考人として御出席いただいておりますことを御報告いたします。審議の前に、傍聴に関して留意事項を申し上げます。傍聴券を持っていない方や、代理人の傍聴は一切認められません。会場でお示しする事務局の指定した場所以外には立ち入ることはできません。会場における審議に関する発言や賛否の表示、拍手をすることはできません。議事進行の妨げにならないように静かにしてください。写真撮影、ビデオ撮影、録音をすることはできません。携帯電話など、音の出る機器についてはあらかじめ電源を切るか、マナーモードに設定してください。傍聴中は、飲食や喫煙はできません。危険物を持っている方、酒気を帯びている方、その他会議の開催及び議事進行にあたり、秩序維持の妨げになる方の傍聴はお断りしています。その他、座長と事務局職員の指示に従ってください。以上の事項に反した場合は退場していただくことがあります。冒頭のカメラ撮りについてはここまでとさせていただきます。以降の議事進行は五十嵐先生にお願いいたします。初めに、事務局から第2部の審議参加に関する遵守事項について報告をお願いいたします。審議参加について御報告いたします。本日出席されている委員及び参考人の方々の、過去3年間における、関連企業からの寄附金・契約金などの受取状況を御報告いたします。50万円以下の受取り、と申告いただきました。ついては、事前に各委員に資料をお送りして確認をいただいております。利益相反についての説明は以上です。ただいまの、審議参加に関する遵守事項について、御意見、御質問はありますか。妥当性を含めて了解をいただいたことにいたします。ありがとうございました。本日の配布資料の確認を事務局からお願いいたします。資料配布一覧で御説明いたします。資料3-1「陣痛促進剤の安全対策にかかる経緯について」、資料3-2「医薬品等の安全性に係る調査結果報告書(陣痛促進剤)」、資料3-3「陣痛促進剤による被害を考える会から提出された文献」です。ガイドライン、調査結果報告書(平成22年5月)、現行添付文書」です。資料3-3は大部のため、文献部分は傍聴の方には配布されておりません。後日ホームページに掲載させていただきます。参考資料3-1から参考資料3-5については委員限りの資料です。足りないものや落丁がありましたらお申し付けください。議題3「陣痛促進剤の安全対策について」に入ります。3つが検討されておりますので、順番に議論していきます。ついて事務局から説明をお願いいたします。資料3-1から資料3-3により、陣痛促進剤の安全性評価の経緯及び出血性脳血管障害のリスク評価について御説明いたします。資料3-1を御覧ください。陣痛促進剤については、オキシトシン注射剤、ジノプロスト注射剤、ジノプロストン経口剤の3種類があります。参考資料3-5の132ページを御覧ください。(以下機構という)において評価・検討が行われております。因果関係は明確でないとされております。治療に当たっては、分娩監視装置を用いた分娩監視に加えて、定期的にバイタルサインのモニターを行うなど、患者の状態を十分に観察し、異常が認められた場合には適切な処置を行うことなどを追記する報告書を出しております。平成25年7月に、その後に得られた知見や、御提供いただいた症例の詳細などを追加し、再度PMDAで調査報告書を作成しております。それが資料3-2になります。ついては、産婦人科診療ガイドライン産科編において、分娩に起こる母体生命を脅かす母体緊急重体のうち2番目に頻度の高いものとして、脳内出血を含む高血圧緊急症が挙げられております。別の海外の産科の教科書においては、スウェーデンのコホート研究で、非妊娠等の女性と比較し、分娩前後では、女性で、脳卒中のリスクは約100倍になる。くも膜下出血は、妊婦1万人当たり1~5の頻度であることなどとされております。海外の添付文書においては、米国のオキシトシン製剤では、くも膜下出血等による母体死亡の報告はある旨記載されておりますが、引用文献等はなく、その根拠については、FDA及び米国の企業に確認いたしましたが明らかでなかったこと。英国では添付文書での記載はないということです。PGF2α製剤では、米国及び英国で出血性の脳血管障害に関する注意喚起はされておらず、PGE2製剤は、米国及び英国では発売されておりません。引き起こす要因として陣痛促進剤は記載されておりません。文献の調査において、医学中央雑誌の検索では、オキシトシンについては2件、PGE2については4件、合計6件が検出されましたが、陣痛促進剤と出血性脳血管障害の関連を述べたものは、平成22年に機構が評価した症例のみでした。PubMedの検索で国内外の文献を検索したところ、陣痛促進剤と出血性脳血管障害との関連について述べた文献は、平成22年に機構で評価したもの以外では、1991年から1992年における国内外の分娩時死亡例で、脳出血とされる35例のうち、陣痛促進剤の使用は5例であったが、経腟分娩総数及び陣痛促進剤の使用率において、一定の仮定を置いて、3種類の陣痛促進剤と出血性脳卒中のリスクが増大する可能性は低いと関連付けたものでした。製造販売業者からの文献報告においては、いずれも症例報告で、機構の因果関係評価では、因果関係は不明ということです。表1のとおり10症例でした。表1の発現年月を見ると、これらの全ての症例は2001年以前に発生したものです。これらの症例においては、追加的に患者会の方々から情報提供頂いたカルテを含め、専門家より評価をされておりますが、いずれも陣痛促進剤と出血性脳血管障害との機構における因果関係は不明と評価されております。5ページは、陣痛促進剤における血圧上昇によって、脳内出血が発現する可能性について調査したものです。参考資料3-5の148ページ以降には、陣痛促進剤の添付文書が記載されております。PGE2は血圧上昇と記載されています。戻って報告書の5~6ページです。オキシトシンについては、血圧が上昇するという文献と、血圧が下降するという文献があること。PGF2αでは、教科書的には肺血管及び静脈では強力な収縮物質であり、実験動物では上昇するが、ヒトでは血圧に影響しないとされております。承認申請時に提出された資料によると、イヌにおいて、5~20μg/kg投与においては、下降の後5~30mmHgの上昇が認められたものもあった。ネコ、ウサギでは、血圧は変化なし又は下降した。ヒトにおける総投与量520~1,000μgにおいては、最高収縮期/拡張期血圧は24~30mmHgの上昇があった。PGE2においては、ヒツジを用いた論文では、PGE2は母体の血圧に影響しなかったとするものがあり、承認申請時の資料では、ラットに3~300μg/kg静脈注射したところ、用量依存的な血圧下降が認められた。臨床試験では10件の論文のうち、副作用として血圧上昇が2件認められたが、そのうち1件は妊娠中毒症の例で、収縮期/拡張期血圧が200~100mmHgまで上昇しましたが、一過性の異常と薬剤の因果関係は疑問視されるとされており、もう1例は血圧上昇は軽微だったとされています。8ページで、これらの情報に基づいて機構は、国内外の産科の教科書、ガイドラインにおいて、脳内出血を引き起こす要因として、陣痛促進剤が記載されていないこと。文献等の調査で、陣痛促進剤と出血性脳血管障害との関連性について明確に述べているものが確認できないこと。副作用報告において、陣痛促進剤の使用との因果関係は不明であること。陣痛促進剤により血圧が上昇することを示唆する文献でも、脳内出血の発現まで言及したものがなかったことから、重大な副作用として添付文書に注意喚起を記載する根拠は乏しいと判断しております。これについて機構の専門委員からは、血管平滑筋では、弛緩性のプロスタグランジン受容体(動脈のみ)、弛緩性のプロスタグランジンE2受容体のサブタイプ2及び4以外の受容体が、どの血管で発現しているかは現時点では不明であること。陣痛促進剤としてプロスタグランジンの投与量は、受容体に交叉反応するよりはるかに低いと思われるとの意見が出されております。資料3-3は、「陣痛促進剤による被害を考える会から提出された文献」が取りまとめられております。陣痛促進剤の血圧の影響については、3ページの3-1から3-3辺りが該当するものかと思われます。ついての説明は以上です。ただいまの説明について、御質問、御意見をお願いいたします。教科書とかいろいろな文献を調査して、PGF2αが血圧を上げないと。下降させるという結論を導いているわけです。資料3-3の278ページの左上のFig.4.というグラフがあります。これは、妊娠ラットでPGF2αをボーラスIVしたときの、一番上が呼吸、次の段が血圧、一番下が胎盤血流です。これを見ると、明らかに血圧のベースが80mmHGぐらいで、スケールが読みきれないのですけれども、恐らく150mmHgか160mmHgぐらいまで、もうちょっと上がっているでしょうか、はっきりと血圧が上がって、しかも少なくとも20分、あるいはそれ以上高血圧が持続しているというデータが出ております。これが会の方から提出されているわけですけれども、このデータが今回のサマリーには盛り込まれていないと思うのです。やって明瞭にPGF2αが血圧を上昇させるというデータがここにビジュアルに示されています。それから、教科書の所でグッドマン・ギルマンを引用して、PGF2αは、実験動物では血圧を上げるけれども、ヒューマンでは血圧にほとんど影響しないという記述があります。それは、現在の知見からいうと矛盾していると思います。いうことかというと、PGF2αに対するリセプターというのは、FPというリセプター、サブタイプがAとBがあります。このいずれも細胞内のシグナルは、いわゆるフォソリパーゼCを介して、イノシトリソフォスメイトとジアシルグリセロンを精製して、IP3は細胞内のカルシウム濃度を高める。ジアシルグリセロンはプロテインキナーゼCを活性化する。どちらも細胞に対してはプラスのシグナルである。平滑筋の場合には、平滑筋の収縮というシグナルになるわけです。これは例外はなく、F2αに関しては必ず平滑筋は収縮させるだろうということが予測できるし、現実にそういうことを私は滋賀医大の戸田教授の研究室にいたときに、これはヒューマンの血管のストリップを使って、実際にF2αで張力を上げて、その状態でいろいろな薬物の影響を見るという実験をやってきました。例外なくヒューマンの血管、脳血管であれ、腸管膜の動脈であれ、例外なくF2αで収縮が発生するのです。vivoで投与したときに、血圧が上昇するだろうと予測できるわけです。いうことからして、グッドマン・ギルマンの記述というのはちょっと古いのではないか。最新の知見を踏まえて、もう一度再考したという記述ではどうもなさそうだと思っております。私としては、今回のサマリーの結論を導いているというのは何か早すぎるのではないか、拙速ではないかという気がいたします。これは私からの要望といいますか、提案なのですけれども、資料3-3のデータを出している寺木先生が本日は傍聴席にお見えですが、寺木先生の意見陳述、あるいはそのデータのプレゼンテーションをこの委員会の席で是非設けていただいて、もう一度血圧上昇作用に関し、慎重な検討を重ねていただきたいと思います。御意見ありがとうございます。それについて何かありますか。vitro実験でのことは、ある意味参考にならない。私が申し上げたいのは、資料3-2の3ページに引用されている文献の2番は私どもが出した論文です。この論文に対して、当時子宮収縮薬の使用頻度が分からないから、実際にこの論文を信用してできるかどうか分からないという批判が、PMDAで作った報告書の中に書かれております。登録された30万名の妊婦さんにおいて、子宮収縮薬は24%に使用されておりました。この文献に載るときの結論は7%以上に使用されていた場合には、子宮収縮薬は脳出血を増加させることはないという結論でした。実際には24%に使われていますので、そういうことはないということです。medicine)が、いかに臨床の場において産科医を苦しめているかということを申し上げたいのです。実際にヒトに投与した場合、しかも妊婦に投与した場合にどういう影響を与えるかということは、やはり妊婦でやったデータを信用してもらうしかないということになります。臨床の方からの反論が出ています。動物実験のデータは、飽くまで動物実験のデータだと。ヒトにそのまま当てはまるものではないと。これは私も長年薬理学を研究していて重々承知しております。ヒトというのは、ものすごくヘテロな集団です。現在の実験動物というのは非常に均衡形で、ホモジニアスな集団だと。そこで得られたデータが、もし仮に種差があまり見られないとしても、均衡形で得られたデータが、ヘテロなヒトの集団にどれだけ当てはまるかという、そういう疑義が生じるというのはよく分かります。それは逆に裏を返せば、ヒューマンというのは非常にヘテロな集団ですから、だからこそ感受性というのはものすごく個体差があるというのもまた事実です。すると、そういうかなり大規模な集団での統計データというものと、それから実際の個別の症例というのが、必ずしも1対1に相関してこない場合もあると思うのです。大事なのは、実際に事故が起こった患者さんのケースについてどうなのかという解析が必要だと思うのです。反論させていただきます。個別の症例においての解析は、実際にその方にその薬剤がそれを引き起こしたかどうかということは、サイエンティフィックにはほとんど不可能に近いです。そのために、その頻度、使用した方と使用していない方での頻度を比較するということを、我々は臨床疫学としてやっているわけです。それで実際問題としては、副作用のない薬はありません。その有用性、すなわちその薬によって利益を受ける、その利益と不利益のバランスにおいて、薬剤の有用性は決定されると理解しています。年間日本で110万人弱のお産があります。25万人から30万人の方が子宮収縮剤を使用しています。米国では40%の方が使用しています。イギリスでは50%近くの方が使用しています。そのように広く使用されている薬が、実際に今のところどこのガイドラインにも、またそれを積極的に脳内出血を引き起こすというデータが得られていないということは、利益のほうが不利益を上回っていると考えるのが普通の考え方だと思います。私は、その統計解析の詳細を存じ上げません。それは使用の有無というだけでグループ分けされているのでしょうか。実際の投与量で群分けはされているでしょうか。いや、もちろんそんな詳細な検討はできません。限りのあるデータソースですから。先生がおっしゃる集団、マスでのデータ解析しか臨床の場合には利用できる手段がないのだと、その点はよく分かります。個別のケースを検討してみれば、やはり投与したドーズとアウトカムとの間の相関というのが起こり得る、あり得るのではないかという気はします。先生がおっしゃられたことは想像ですよね。我々は、実際に患者さんに投与していて、先生のように言われる方が、今まで言われたオーソリティベーストメディスンで、どれほど産婦人科医が、恐らくそのことと関連のなかったことで責任があるということを言われて、産科医を苦しめたか先生は御存じですか。その辺は実際にヒトの妊婦に投与して、果たしてそれが引き起こしたという証拠があるのであれば、私どもはそのことに対してはきちっとします。年間25万人以上に使用されている薬剤です。調べていますが、ちょっと開きがありまして年間80人から150人です。実際に子宮収縮剤が使用されるような分娩中に起こっているのはその3分の1ぐらいです。そのような事実がある所に、動物実験でこのようになるから、ヒトでも起こるはずだという理屈を持ってきて、その薬の使用を制限するというのはどういうことなのでしょうか。これは、かなり根本的なサイエンスということに関する、基本的な議論になってしまうと思うのです。マウスのデータで、特に積極的な因果関係を見いだすデータはないという場合であっても、少なくとも収縮剤の使用と、実際に起こった有害事象が、因果関係が否定できるというところまではいかないと思うのです。安全性というものの考え方として、その因果関係は不明という表現をしきりに使われていますけれども、それはサイエンスの面からいうと、不適切な表現だと思うのです。因果関係が証明できないという場合でも、因果関係を否定はできないというのも事実です。薬の安全性というのは、いわゆる犯罪の疑わしきは罰せずというのではなくて、それの真逆で、疑わしい場合はその可能性を否定はできないという表現をするのが最適ではないかと思うのです。因果関係は不明であるということイコール因果関係はないという解釈ではなくて。疫学調査のデータはそれを否定するものなのです。子癇の発症頻度は、子宮収縮薬が使用されていた症例では低いのです。その議論はまた後でしていただきたいと思います。ついて御議論いただきたいと思います。今の議論で、陣痛促進剤が3種類あるわけです。その3種類を十把一絡げに議論しているところが食い違っていると思うのです。奥西先生は、PGF2αのことを多分中心にお話をされているのではないかと思うのです。そこを中心に考えています。水上先生は、陣痛促進薬全般について統計解析してということですね。使用された薬剤は分かっています。いうことをしなければいけないかというと、5年分ぐらいの日本の全例の調査をしてやっと、もしかしたら差が出るか出ないかという程度の、ものすごい微細なことを議論しているわけです。そこの解析は非常に難しいのだと思うのです。私が申し上げたいのは、3つについて全部まとめて評価するのは難しいのではないかと思うのです。ここで特に問題になっているのは、PGF2αの問題だと思っているのです。血圧が上昇する可能性があるということを奥西先生は言われているわけです。今回この承認申請時の資料を読ませていただきました。参考資料3-2の268ページから何ページかにわたって13人でしょうか、出産の前と後で心電図を測っているデータが記載されています。そのときの報告だと、余り心血管系に対する影響はないという結論だったと思っています。ハートレートを見ると、PGF2α投与開始前と後でハートレートが下がっているように読めるのです。この図から計算したので正確ではないのですけれども、場合によっては3割ぐらいハートレートが下がっている。基礎的な面だと、心臓に対する直接作用という面だと、PGF2αはハートレートに影響しないというのが申請時の資料に載っています。それは、ウサギの心臓ですけれども、心臓に直接作用がなくて、それでハートレートが下がっているということになると、血圧が上がって、その反射としてハートレートが下がったのか。基礎の薬理面からだとそう考えてしまうのです。実際にそういう状況のときに、血圧を測るというのは非常に難しいとは思いますけれども、少なくともこれだけ見ると、投与直後だと血圧が上がっている可能性がある。332ページ辺りから、もう1つ臨床試験のデータが載っているのですが、そちらでは「影響がない」とはっきり書いてあります。これは、心電図から見てもそのように読めるのですけれども、これは投与直後の結果ではなくて、時間がたってから心電図を測っているのです。投与直後の変化は取られていないのです。可能性としては、PGF2αによる血圧上昇というのは否定できないのかと思っています。その血圧がどのぐらい上昇したら脳血管障害を起こすような、そういうクリティカルなものがというのは全然分からないです。私は脳外科医なので実際に手術をしていますので、その辺のお話をさせていただきます。F2αですけれども、私も医者になってしばらくそういう実験をやっていました。確かに収縮作用はあるので、血圧が上がることはいいと思います。それではどのぐらい上がるかということですが、それは濃度の問題で、低い濃度だとそれほど作用はないかもしれないです。種によっては、収縮と弛緩を繰り返してしまうこともあるので、ずうっと収縮が続くわけではないようです。正常の脳血管、細動脈でも構いませんけれども、いわゆる脳出血のときに破れるような血管は、記憶によれば、昔の生理学の教科書には書いてあったと思うのですが、間違っているかもしれません。少なくとも数百ぐらいのmmHgに耐えられるということが生理の教科書に書いてありましたが、峰松先生それで間違いないですか。少なくとも数百ぐらいのmmHgぐらいの血圧には耐えるのです。したがって10mmHgや20mmHg上がったからって、実際にどうということは普通はないと思います。実際に我々は手術をするのですが、大体手術中は、脳の動脈瘤でも腫瘍でも構いませんけれども、出血を避けるために90とか100mmHg、せいぜい110mmHgぐらいで麻酔を掛けて手術をしています。手術が終わると、痛みとかでだんだん上がってきますけれども、人によっては160~170mmHgはすぐになります。いう人がみんな出血を起こすかというと絶対にありません。200mmHgを超えることがありますけれども、そういうことでもありません。正常な血管であれば、そう問題はないのではないか。Aneurysm)ができていたり、壊死があったりといった病的なものがあるとか、別のメカニズムがあればそれは破綻することがあるけれども、正常な血管である限り、そんなに破れやすいものではないのではないかというのが、脳外科医としての私の経験です。峰松先生お願いします。センターが事務局になって、今必死に集めているところです。センターは急性期の脳卒中患者が年間1,000例以上入院する国内有数の施設です。いった施設でも、28年間で妊娠・出産に関係して発症した脳出血入院例は14例、くも膜下出血5例です。詳しく原因を調べましたが、脳出血の14例中13例には何らかの基礎疾患がありました。1例だけ原因がよく分からないのがありました。先ほどお話があったように、背景に何かあって、それが妊娠のときのいろいろな状況、血圧上昇は1つの要素だと思うのですが、それがトリガーになって破れるというメカニズムを考えています。それに陣痛促進薬がどのように関与しているかというのを臨床的に分析するのは非常に難しい。少なくともデータ上は、頻度に余り差がない。我々のデータでも、「そういう薬を使っているほど多かった」というデータは出ていないのです。あったか、なかったかということを分析すると、関係ありそうだというデータは今のところ出てきていない。先ほど言われた全国的な調査が進めば、結論が出てくるかもしれないと思っています。横溝先生はいかがですか。順天堂大学医学部で、プロスタグランジン受容体の分子生物学を研究している関係で少しコメントさせていただきます。今問題になっているFPという、PGF2α受容体は、細胞膜を貫通するタンパク質です。遺伝子はどの細胞にもあるのですが、タンパク質として発現するためには、メッセンジャーRNAが作られて、それがタンパク質の翻訳される必要があります。FPについて気を付けなければいけないことは、FP受容体の遺伝子は、特定の状況下で急激に発現上昇することがあるということです。解析されているのはマウスです。マウスで卵巣を摘出して、女性ホルモンがない状態にする。正確に言うとプロゲステロンという女性ホルモンがなくなると、発現量が100倍ぐらいに上昇します。これは飽くまでもマウスの子宮の受容体の話です。実は、今問題になっているヒトの血管平滑筋に、FPの受容体がどの状況で、どのぐらい発現しているかという研究はほとんど行われていないのが現状だと思います。現実的な評価はかなり難しいですけれども、血圧上昇に関して個人差が出る1つの原因は、個体によって血管内皮に発現するFP受容体の量が、恐らく状況によっても、分娩の前後でも大きく変わることが原因だと思います。これに関しては、テーラーメイド医療のような形でモニタリングすることはかなり困難だと思います。先ほどからいろいろな動物の実験データの話がありましたが、他の動物で非妊娠時に行われた薬理学的な実験は、恐らく参考にならないと私は考えます。FP受容体が非常にたくさん血管平滑筋に発現している患者さんがおられたときに、陣痛促進剤として使う用量のPGF2αを投与したときに、脳外科の先生がおっしゃったように、血管の破綻を期たすほどの血圧上昇が起こるかどうかということに関して私自身はコメントできかねるところがあります。それに関して、個々人のデータを取ることができない以上は、先ほどから何名かの先生がおっしゃっている、いわゆるマスデータの解析で、リスクベネフィットをシーソーに掛けて判断するのがいいのではないかと考えます。私も臨床の立場からです。妊産婦の死亡については登録をしていただいて、ほぼ全例の妊産婦死亡が産婦人科医会あるいは池田班に上がってきています。その中で、脳出血による死亡はおよそ10%ぐらいです。先ほど委員の先生からお話がありましたように、その中には分娩のときではなくて、例えばもやもや病であるとか、脳動脈瘤であるとか、あるいは妊娠高血圧症候群であるとか、そういうものに合併していることが多いです。子宮収縮剤を使ったから脳出血が起きているというはっきりしたエビデンスはないのです。症例を集めていかないと何とも言えません。現時点においては、子宮収縮剤と脳出血の関係は、症例数は少ないですけれども、あるという印象は全然持っておりません。貴重な御意見をありがとうございました。奥西先生にお聞きします。奥西先生が言っておられる動物実験の論文を読んでみると、静脈投与実験に使っている濃度は、我々が使っている濃度よりも10倍から100倍ぐらい高いと思うのです。それに基づく見解は如何なものかと思うのですが、どうでしょうか。マウス実験ではそうだということです。それは、飽くまでも血管にトーンを持たせるために、そういうドーズを使っています。