科学コラム2019.05.06スポンサーリンク今週ノーベル生理学医学賞が発表されました。Allison博士と本庶佑博士の2名に決まりました。regulation”「負の免疫制御の阻害によるがん治療法の発見」に関する業績が認められての受賞です。この研究成果は現在がんの治療薬として役立っています。出ている「オプジーボ」。薬価の問題が数年前から出ていることで聞いたことがある人も多いのではないでしょうか。私も多分に漏れず、薬価のニュースから知りました。免疫系に関しては全くの素人なので、どんな薬なのかは全く知りませんでした。名前だけ知っているままそのまま年月が過ぎてました。今週のノーベル賞の発表でまた思い出し、気になって調べてみたくなりました。そこで、調べた内容を今回の記事にまとめてみます。専門の方から見たら内容が浅いと思うので、若干ためらいもありますが参考になれば幸いです。2018発表に際し、免疫系を車に例えていました。この例えがわかりやすかったので、記事でも使っていこうと思います。上述の通り、私は免疫は全く専門外です。情報に関しては間違いがないように調べたつもりです。勘違いや理解不足なところもあるかもしれないので、あくまで参考程度に読んでいただければと思います。近年はがんを発症する人が増えています。日本でも死因の1/3ががんであることが言われています。これらの治療はまだがんが転移していない段階では治療効果があります。がんが進行し、転移をしてしまうと治療が追いつかなくなり太刀打ちできなくなります。そのため、新たな治療法の確立が望まれており、注目されたのが免疫系です。免疫の基本は自己と非自己を見分け、非自己のみを排除することです。免疫系は外来の微生物に対して十分攻撃できるよう備える一方、過剰に活性化することによって自己の健康な細胞や組織を傷つけることのない(自己免疫)ように取り計らう必要があります。この機能があるので、バクテリアやウイルスなどの侵入に対して対抗でき、病気の発症を防げます。cells:APC)です。Complex(MHC)という遺伝子領域を持っており、免疫を働かせる際に外来性の分子を記憶するために必要な領域です。細菌や毒素などの外来性の抗原を取り込んだら、エンドサイトーシスによって小胞内に取り込み、プロテアーゼによってペプチド断片に分解します。そのペプチドを結合させるのがMHC領域が発現するMHC分子です。MHCは細胞表面に存在する糖タンパク質で、T細胞に対して抗原として様々なペプチドを提示する役割があります。この提示は1回侵入した分子を記憶し、次回の侵入の際に免疫をすばやく働かせるのに役立ちます。TCR)を備えています。この受容体はAPCに発現しているMHCが提示した非自己の抗原と結合することで、免疫システムが発動します。TCRとAPCが持つ抗原の結合によって、T細胞という車のエンジンがかかります。車を発信させるためにはアクセルを踏まなければなりません。そのため、T細胞のアクセルを踏む役割を持つ別の因子も必要とされます。その因子はT細胞に存在するCD28です。CD28はAPCに存在するB7分子(CD80)と結合することでT細胞の活性化、つまりアクセルを踏みます。accelaratorに相当するのがCD28です。簡単にですが、免疫系について見ていきました。次からノーベル賞の受賞理由に関わる部分に関して見ていきます。前述のCD28が単離された年と同じ年に、CTLA-4(当時はCD152ともよばれた)はクローニングされました。発見当時はCTLA-4の機能は明らかになっていませんでしたが構造的にCD28に似ていることから免疫グロブリンのスーパーファミリーの1種と考えられていました。CTLA-4はT細胞の休止状態では細胞内に存在しますが、活性化すると膜に移動します。制御型T細胞(Treg)では膜タンパク質として恒常的に発現しています。CTLA-4はCD28と同様にAPCに発現するB7に結合しますが、その親和性はCTLA-4の方が高く、また、CTLA-4がB7と結合すると免疫系を負に制御することがわかったのです。当初この発見から、他の研究チームはCTLA-4を自己免疫疾患の治療のターゲットとして考えていました。Allison博士は全く異なる考えを持っていました。それについて発表したのがScience誌に1996年に発表した論文[1]です。がんになったマウスに対して、CTLA-4の抗体を投与することによってがんのサイズが小さくなっていくことを発見したのです。これはCTLA-4の阻害がT細胞のサイドブレーキを外し、免疫系を活性化させてがん細胞を攻撃することでがんが小さくなったものと考えられています[1]。Publicationの1つに挙げられています。(1996).この研究は免疫治療の新たな概念を提唱しました。モノクローナル抗体を投与することによってがんに対する免疫力を高める、現在では免疫チェックポイント阻害剤と呼ばれるものです。その後の研究によって、複数のタイプのがんに対し、効果があることがわかりました。IgG1モノクローナル抗体が開発されました。敵と味方を区別し、味方への攻撃を防ぐブレーキ:PD-1AllisonがCTLA-4を発見する数年前の1992年に本庶博士のチームはT細胞の表面に発現するタンパク質であるPD-1(CD279)を発見したと発表しました。DeathからPDと名付けられました。ORFから膜貫通領域があることが予想されましたが、実際は全く異なり、免疫グロブリン遺伝子のスーパーファミリーでした。本庶博士らはその後PD-1の機能として、CTLA-4と同様にT細胞のブレーキとして働くことを明らかにしました。その作用機序はCTLA-4とは異なっていました。PD-1のリガンドとしてPD-L1を発見しました。PD-1/PD-L1による免疫応答について調べた論文[2]では、PD-L1分子をがん細胞に発現させました。PD-L1分子を発現した細胞が免疫系から逃れた一方、PD-L1の抗体を投与すると、反対の挙動を示しました。(2002).これよりPD-1はPD-L1への結合により、T細胞の活性化にブレーキをかけることが明らかとなりました。PD-1の役割として敵と味方を区別するのに役立っていると考えられます。T細胞の活性が高すぎると、味方も攻撃してしまう危険性があります。そのため、攻撃すべきものではない味方の細胞に関してはPD-L1を認識することで、攻撃しないようにブレーキをかけていたのです。困ったことにがん細胞でもPD-L1を発現していました。そのため、T細胞は本来攻撃すべきがん細胞をも味方だと思いこんで、ブレーキをかけてしまいます。そこに着目して開発されたのがオプジーボであり、PD-L1への結合を阻害する抗体(抗PD-1抗体)によって免疫系のブレーキを外す薬剤です。CTLA-4やPD-1のような分子を「免疫チェックポイント分子」とよびイピリムマブやオプジーボのように、免疫チェックポイント分子の活性を阻害する薬を「免疫チェックポイント阻害剤」とよびます。ノーベル賞の受賞には、免疫を負に制御する分子の発見と、その薬剤への応用という点が評価されてのものです。最後に特にPD-1については機能が長い間わからず、地道に探した結果が免疫療法のブレイクスルーにつながりました。cancer”と記載されています。基礎研究の成果が実ったと言えるでしょう。私も今は基礎研究の現場にはいませんが、自分の中から湧き出る疑問と興味を大事にしたいと改めて思いました。科学コラム大腸菌の形質転換のプロトコル、見直してみては?最近こんな記事を読みました。私は大学時代から、大腸菌の形質転換は何回もやっていますが、なかなか衝撃でした。今まで当たり前と信じて疑わなかった実験手法でも、改善点があることを示唆しており、興味深いです。2019.05.06科学コラムプレプリントを社会人研究者のスキル向上にプレプリントに関して以前に記事を書きました。紹介した記事はアカデミアの若い研究者を対象として書かれています。これは企業に勤めている研究者にも有効な自己研鑽になるのではないかと考えました。今回はこの点について少し掘り下げてみます。2019.05.06科学コラム実験の自動化・キット化はいいことか?研究現場では、実験にキットを用いる割合が多くなっています。生命科学系では馴染みがありませんが、ロボットやAIなんかも流行っています。このような簡易化・自動化には、大学ではいいところ・悪いところ言われます。その辺について、考えているところをまとめてみます。旅行なども楽しんでいるのですが、勉強する時間もなるべく取るようにしています。私の中では動機として大きく仕事目線と趣味目線の2つがあります。それぞれの目線についてもう少し掘り下げてみようと思います。細胞の増え方が遅いという自体に直面した。そこで、器具や試薬を変えて色々と試行錯誤した。現在は無事に元通りになり、細胞がしっかり増えてくれるようになった。先に結論を書くと、原因は培養に用いていた培地であることがわかった。自分への備忘録と、同じ事態に直面した方の参考になればと思い、過程を書くことにする。自分に専門家を名乗るほどの知識が身についているか?と聞かれると自分にはまだ自信がありません。私も研究室には長時間いて、必死にやったつもりにはなっていました。今改めて考えてみました。「もう少しこうすればよかった」という反省点が出てきました。コメントをキャンセルメールアドレスが公開されることはありません。コメントデータの処理方法の詳細はこちらをご覧ください。:生物物理化学、タンパク質化学ブログでは、専門領域を中心に経験・知識をまとめていきます。専門外の領域に関しても勉強した内容を共有できるようにしたいと思います。学問の面白さが広がってほしいと願っています。内なる好奇心に向き合い、色々なことに興味を持ちながら自分を磨いていきたいです。:生物物理化学、タンパク質化学ブログでは、専門領域を中心に経験・知識をまとめていきます。専門外の領域に関しても勉強した内容を共有できるようにしたいと思います。学問の面白さが広がってほしいと願っています。内なる好奇心に向き合い、色々なことに興味を持ちながら自分を磨いていきたいです。最終更新日:2019年5月6日。