検索あなたには「このページの編集」を行う権限がありません。このページのソースの閲覧やコピーができます。軸索再生とは、外傷などにより切断された神経細胞の[[軸索]]が標的細胞へ向かって伸展し、神経回路を再構築することである。[[末梢神経]]軸索が損傷領域を超えて再生するポテンシャルを有するのに対し、[[中枢神経系]]は神経細胞の複雑なネットワークで構成されており、一度損傷を受けてこのネットワークが破壊されると回復は難しい。切断された中枢神経軸索が再び伸展し、標的細胞とシナプスを形成することが出来れば機能的な回復が望めるはずであるが、実際にこのような現象はほとんど起こらない。損傷を受けた神経細胞が再び神経ネットワークに組み込まれて機能するためには、軸索の伸展、標的部位への誘導、標的細胞との[[シナプス]]形成、[[ミエリン]]化という段階をふんだ再生が必要である。損傷した中枢神経軸索から標的細胞への新たな軸索再生が不可欠である。ヒトを含む成体[[wikipedia:JA:哺乳類|哺乳類]]の神経軸索が、外傷などにより切断された場合、末梢神経では損傷部を超えた軸索の再生が認められるのに対し、中枢神経では軸索の再生は難しいと考えられてきた。軸索伸長能が弱いという内的要因の二点があげられる。哺乳類の中枢神経系には、軸索再生を抑止する機構が神経細胞を取り巻く周囲の細胞に存在すると考えられている。Cajal]]は、末梢神経である[[後根神経]]の軸索を切断し、その後の軸索再生を観察した。再生しかけた後根神経の軸索は、脊髄の中には侵入することがなかった。1980年代には、DavidとAguayoが、脊髄損傷後の欠損部に末梢神経の周囲組織を移植し、この移植片内に軸索が再生することを観察した。以上の研究から、中枢神経の周囲の環境が、軸索の再生に適していないと考えられている。[[wikipedia:JA:炎症|炎症]]反応などが存在する。中枢神経軸索は、[[オリゴデンドロサイト]]の[[細胞膜]]表面の[[wikipedia:JA:リン脂質|リン脂質]]からなるミエリンにより覆われている。軸索が損傷された後にも、ミエリンはデブリスとして残存し、この中には、複数の軸索再生阻害因子が含まれることが報告されている。(OMgp)についての研究が進んでいる。MAGは、1回膜貫通型の糖タンパク質であり、[[wikipedia:JA:免疫グロブリン|免疫グロブリン]]様ドメインを有する。Nogoは、2回膜貫通構造を持ち、[[wikipedia:JA:スプライシング|スプライシング]]により長さの異なる3種のタンパク質として発現する。このうち、最も長いNogo-Aには再生阻害作用を有する2つのドメインがある。N末端側のamino-Nogoと、疎水性領域に挟まれる66個のアミノ酸配列からなるペプチド配列Nogo-66である。(NgR)、[[PIR-B]]といった共通の[[受容体]]を介して軸索再生阻害シグナルを伝える。NgRは[[細胞内ドメイン]]を持たないGPIアンカー型タンパク質である。シグナルを細胞内に伝達することが報告されている。p75はこれらの軸索再生阻害因子の存在下で、[[低分子量GTP結合タンパク質]]である[[Rho]]Aを活性化することで軸索伸展を阻害する。(Rho-GDI)と結合した不活性化の状態で安定となっている。</pubmed></ref>。ある種の細胞においては、p75/NgRのみでは[[リガンド]]で刺激してもRhoが活性化されない。</pubmed></ref>。して、NgR/p75/Lingo-1の受容体複合体形成により、Rhoが活性化されて軸索伸展が阻害されるという基本モデルが確立された(図2)。作用を抑制することによって証明されている。この下流のシグナルとして、Rhoキナーゼの基質である[[CRMP-2]]の不活性化が示されている。CRMP-2は、[[微小管]]構成タンパク質である[[チューブリン]]二量体と結合し、微小管重合を促進することが知られている。示すことが示唆される。研究には、脊髄損傷モデルがよく使われるが、MAG、Nogo、OMgp全てを欠損したマウスにおいても、脊髄損傷後の有為な軸索再生は認められなかった。</pubmed></ref>。</pubmed></ref>。軸索反発因子は、発生期における神経回路の形成を担うことが知られている。(RGM)などの軸索反発因子の発現が増強する。これらの因子の作用を減弱させることで、損傷後の神経軸索の再生や機能回復に繋がることが報告されている。脊髄損傷モデルにおいて、[[Sema3A]]の発現上昇が確認されており、Sema3A阻害剤の投与により縫線核脊髄路の再生、運動機能の回復が示された。Ephrin-B3は、発生期に脊髄正中線に発現し、軸索反発因子として働くが、ミエリン存在下、神経突起の伸長を抑制することが示された。Ephrin-B3は成体マウス脊髄白質の[[オリゴデンドロサイト]]に発現することが確認されている。vitro''の神経突起伸展アッセイにおいて、Ephrin-B3が[[小脳]][[顆粒細胞]]や[[大脳皮質]]神経細胞の突起伸展を抑制することが確認されている。vivo''の実験においても、Ephrin-B3の受容体であるEphA4欠損マウスでは、脊髄損傷後の[[皮質脊髄路]]と[[赤核脊髄路]]の再生と機能回復が示されたことから、Ephrin-B3は軸索再生阻害タンパク質の一種であると考えられている。[[Wnt1]]、[[Wnt5a]]の発現は、脊髄損傷後1日で損傷部周辺での発現が上昇する。これらの受容体である[[Ryk]]の中和[[wikipedia:ja:抗体|抗体]]の投与により、脊髄損傷後の再生軸索の増加が認められている。発現上昇が確認されている。vitro''の神経突起伸展アッセイにおいて、RGMがRhoAの活性化を介して小脳顆粒細胞の突起伸展を抑制することが示されている。vivo''においても、脊髄損傷後2週間にわたり、RGM中和抗体を局所投与し、その機能を抑制すると、皮質脊髄路の再生及び運動機能の回復が認められている。RGMはオリゴデンドロサイト由来のミエリンに発現しているが、脊髄損傷後の損傷部位に集積する[[ミクログリア]]にも強く発現している。これは、免疫系細胞の軸索再生への関与を示唆している。損傷を受けた中枢神経系では、損傷周囲部に反応性[[アストロサイト]]が集積し、[[グリア瘢痕]]と呼ばれる高密度の[[wikipedia:ja:瘢痕|瘢痕]]組織を形成する。これは、軸索再生を妨げる物理的な障害となり得る。グリア瘢痕に集まる細胞から産生される因子は、化学的に軸索の再生を妨げる。CSPGs)を産生する。exolyase|コンドロイチナーゼABC]]を投与すると、CSPGsが分解され、[[感覚神経]]線維と[[運動神経]]線維の再生および、[[運動機能]]、[[固有感覚]]の回復が認められた。factor)(EGF)受容体を介して軸索伸長阻害作用を示すことが示唆されている。脊髄損傷モデル動物に対して、EGF受容体の阻害剤を投与すると、[[縫線核]]脊髄路の[[セロトニン]]作動性神経線維の再生、及び運動機能、[[wikipedia:JA:膀胱|膀胱]]機能の回復が認められた。(上記[[軸索再生#.E8.BB.B8.E7.B4.A2.E5.86.8D.E7.94.9F.E9.98.BB.E5.AE.B3.E5.9B.A0.E5.AD.90|軸索再生阻害因子]]参照)。グリア瘢痕には、損傷治癒や機能回復を促す方向に作用するという面もある。グリア瘢痕の形成により、炎症細胞の遊走や細胞の変性を局所にとどめ、損傷領域を最小限に抑えられると考えられている。一部のアストロサイトは、軸索再生を促すことが示唆されている。GFAP)陽性の反応性アストロサイトを除去することにより、脊髄損傷後の脱髄の悪化、神経やオリゴデンドロサイトの細胞死の増加、運動機能の悪化することが示されている。脊髄損傷後のアストロサイトの反応性を制御する因子として、[[STAT3]]が報告されている。アストロサイトのSTAT3を欠損させたマウスでは、脊髄損傷後、アストロサイトの損傷部への遊走や蓄積が抑制される。</pubmed></ref>。通常状態では、[[血液脳関門]]の存在のため、免疫細胞を含む血液系の細胞の中枢神経系への侵入は限定されている。損傷時には血液脳関門は破壊され、免疫系細胞が中枢神経系に侵入し、炎症反応を誘導する。免疫細胞は多くの因子を産生し、[[神経変性]]を惹起する方向に働くと考えられてきた。一方で、免疫反応が中枢神経の修復に寄与するという報告もあり、中枢神経の軸索再生に対して、促進と阻害の二面性をもつ。活性化し、[[wikipedia:JA:ミエロペルオキシダーゼ|myeloperoxidase]]や[[wikipedia:JA:エラスターゼ|elastase]]などの傷害性因子を産生する。脊髄損傷モデル動物に、これらの因子の阻害剤を投与すると、機能的な回復が認められている。マクロファージも神経細胞やグリア細胞に対する傷害性因子を産生する。一方で、これらの細胞の活性化は損傷部位の修復にも貢献する。(LPS)を投与しマクロファージからのサイトカイン産生を誘導すると、損傷部の空洞化が抑制され、神経線維の側枝形成が促されることが報告されている。[[wikipedia:Acquired_immunity|獲得免疫系]]においては、[[wikipedia:JA:リンパ球|リンパ球]]が主要な役割を担う。脊髄損傷後には、[[wikipedia:JA:T細胞|T細胞]]が中枢神経系のタンパク質に反応性を示し、活性化することが報告されている。これらのT細胞は脊髄損傷後、早期における組織障害を悪化させたり、神経変性を進行させる。</pubmed></ref>。AMP]](cAMP)濃度の減少が考えられている。胎生期の神経細胞では、細胞内cAMP濃度が高いが、生後まもなく、神経細胞内のcAMP濃度が劇的に減少する。(db-cAMP)を処置すると、神経軸索の伸長が促される。</pubmed></ref>。I)の発現上昇が重要であると考えられている。[[神経栄養因子]]の投与によっても、細胞内cAMPの濃度が上昇する。神経栄養因子はcAMPの合成は誘導せず、分解を抑制する。(Erk)の活性化が起こり、PDEが阻害される。この結果、cAMPの分解が抑制されて、細胞内cAMP濃度が上昇する。Erk活性化によるPDE活性阻害とdb-cAMPは相乗的にcAMPの濃度を上昇させる。</pubmed></ref>。中枢神経の軸索再生の研究には、脊髄損傷モデルがよく使われる。完全損傷モデルの場合、全ての軸索が切断されるため、切断された脊髄の段端がはなれて、[[脳脊髄液]]で満たされた間隙ができる。損傷部周辺では二次的な変性がおこり、切断面をさらに遠ざけてしまう。そこで、組織へのダメージを最小限にするため、不完全損傷モデルが使用されることが多い。hemisetionモデルがある。最近の研究から、成体哺乳類の中枢神経系においても、薬剤投与や遺伝子操作により、脊髄損傷モデル動物における軸索再生が誘導されることが報告されている。一方で、これらの結果の再現性に疑問を投げかける研究結果も報告されている。SCI)というプログラムが開始され、それまでに報告されていた脊髄損傷モデル動物を用いた軸索再生研究の再評価がなされた。</pubmed></ref>。これらの研究結果からも、中枢神経の軸索再生を実現することの難しさが伺える。末梢神経は中枢神経に比べ、著明な軸索の再生が認められる。末梢神経では、細胞体が無傷であれば、軸索が切断されても再生が可能である。末梢神経系に存在するグリア細胞である[[シュワン細胞]]は、損傷の刺激で増殖・活性化し、神経再生を促す。末梢神経の軸索が切断されると、損傷部位より遠位の軸索は、[[ワーラー変性]]と呼ばれる過程により断片化し、ミクログリアなどの[[wikipedia:JA:貪食細胞|貪食細胞]]により除去される。bandと呼ばれる構造を形成する。band]]は、再生軸索の足場を確保するとともに、神経栄養因子を供給して、再生軸索の伸長を助ける。bandの中を伸長する。末梢神経の再生に関しても、cAMPの細胞内濃度の上昇が重要である。上記の通り、神経栄養因子はcAMPの分解を抑制し、細胞内cAMP濃度を上昇させる。神経栄養因子とdb-cAMPの両方の投与により、脊髄損傷後の感覚神経軸索の再生が促される。(NT-3)の投与を行うと、損傷1-3ヶ月後に損傷領域を超えて感覚神経の再生が認められる。</pubmed></ref>。脳科学辞典について免責事項モバイルビュ。