アラキドン酸カスケードアラキドン酸カスケードPGE2は、細胞膜のリン脂質に結合しているアラキドン酸から、生成される。(腫脹)や、強い血管拡張作用(発赤、熱感)があり、炎症促進作用を示す。アラキドン酸(肉食など、食事に由来する)は、細胞膜のリン脂質(PC)のC2位に、エステル結合している。アラキドン酸は、ホスホリパーゼA2(ホスフォリパーゼA2:PLA2)により、細胞内に遊離される(注1)。遊離アラキドン酸は、アラキドン酸カスケードと呼ばれる代謝経路でシクロオキシゲナーゼ(COX、cyclooxygenase)により代謝され、PGG2を経て、発痛物質であるPGE2などが合成される。)があるLTが合成される。消炎鎮痛剤(NSAIDsなど)は、PGE2合成を阻害し、痛み(疼痛)と腫脹を抑制する。PGE2は、生体を発熱させ、組織に腫脹、浮腫などを来たす炎症促進作用がある。反面、PGE2は、TNF-αや産生を抑制し、炎症抑制作用も、ある。Synthase:PGH2シンターゼ)は、アラキドン酸に酸素分子を付加するリポキシゲナーゼであり、PGG2からPGH2を合成するペルオキシダーゼ活性も有する。単一の酵素、PGエンドペルオキシド合成酵素に、シクロオキシゲナーゼ活性とヒドロペルオキシダーゼ活性がある。その結果、生理機能の維持や免疫的炎症反応に関与するプロスタグランジン(prostaglandin:PG)や、トロンボキサンA2(thromboxane:TXA2)が血小板や好中球で、合成される。NSAIDsは、COXの活性を阻害し、アラキドン酸からPGH2が合成されるのを阻害し、プロスタグランジン合成とトロンボキサン合成を抑制する。活性酸素の一重項酸素が、PGG2からPGH2が合成される際に産生される。B.リポキシゲナーゼ経路アラキドン酸は、5-リポキシゲナーゼにより代謝されて、5-HPETEを経て、免疫的炎症反応に関与するロイコトリエン(leukotrien:LT)が肥満細胞などの白血球で、合成される。アラキドン酸から、アラキドン酸カスケードやリポリシゲナーゼ経路(LT合成系)で合成される、TX、PG、LTは、エイコサノイド(eicosanoids)と総称される。細胞の刺激に応じて、エイコサノイドは、アラキドン酸から合成される。エイコサノイドは、局所で作用した後、速やかに代謝される。エイコサノイドは、生体の局所で合成されて、局所でホメオスタシス(生体の恒常性)を維持するために働いている。エイコサノイドは、エイコサペンタエン酸(EPA)からも合成される。アラキドン酸代謝物(PGやTX)は、生体内では、非酵素的に分解され、半減期が、極めて短い。37°C、pH7.4の水溶液中での半減期は、PGG2やPGH2が約5分、PGI2が約2分、TXA2が約40秒。1.プロスタグランジン(PG)PGは、赤血球を除く全ての細胞で産生される。AからJまで、10種類、知られている。PGI2は、PGH2からPGI2合成酵素により生成される。それ以外のPGA2、PGB2、PGC2、PGD2、PGE2、PGF2、PGJ2(JapanのJ:日本で発見された)は、PGH2からPGD,E,F合成酵素により生成されると言う。ほとんど全ての細胞は、細胞膜にアラキドン酸を含んでいて、プロスタグランジン合成能を有する。一つの細胞が、全ての種類のPGを産生するのではない。細胞は、その細胞の機能に応じた、1〜2種類のPGやTXを、産生する。NSAIDsやステロイド剤は、COXを阻害し、プロスタグランジン合成を抑制し、抗炎症作用などを現す。プロスタグランジンは、アポトーシスを抑制する。−1).PGE2PGE2には、炎症を促進する側面(炎症作用)と、炎症を抑制する側面(抗炎症作用)とが、ある。a.炎症を促進する側面:発痛させる(疼痛を起す)。血管透過性を亢進させ、腫脹・浮腫などを来たす。b.炎症を抑制する側面:T細胞からのインターロイキン-2(IL-2)やインターフェロン-γ(IFN-γ)の産生や、TNF-α及びIL‐1の産生や、ロイコトリエン(LT)など他の炎症メディエーターの産生を抑制し、抗炎症作用(免疫抑制作用)を来す。細胞膜を安定化させる。アラキドン酸より生成される。消炎鎮痛剤(NSAIDsなど)は、PGE2合成を阻害し、痛み(疼痛)と腫脹を抑制する。PGE2は、血管透過性を亢進させ、腫脹を起こす:炎症時に放出されるPGE2は、局所の血流を増加させ、ブラジキニンとともに血管透過性を亢進させ、浮腫形成(腫脹)と炎症細胞の浸潤を増強させる。PGE2は、疼痛を起こす(発痛を増強する):PGE2は、侵害受容器(ポリモーダル受容器)の感受性を亢進させ、C線維に流れるインパルスを誘発させ、発痛させる。PGE2は、ブラジキニンによる発痛(疼痛)を増強する(発痛増強物質)。(ポリモーダル受容器)で、PGE2を産生させ、PGE2は、EP3受容体を介して、痛みを増強させる。PGE2、PGD2は、ラットの脳幹部において、高用量投与により痛覚鈍麻作用を、低用量投与により痛覚過敏作用を示す。PGE2、PGD2は、ラットの脊髄において、痛覚過敏作用のみを示し、痛覚鈍麻作用は示さないという。PGE2は、熱感や発赤を起こす:PGE2には、PGE1、PGI2と同様に、極めて強い血管拡張作用があり、炎症時に、血管を拡張させ、皮膚の熱感や発赤を起こす。PGE2は、発熱を起こす:PGE2は、視床下部の体温調節中枢に作用して、体温のセットポイントを上昇させ、熱産生が増加するので、発熱が起こる(注3)。気管支喘息の発作は、発熱時に弱まる傾向があるのは、PGE2により、ロイコトリエン産生が抑制される為と考えられる。PGE2は、抗炎症作用(免疫抑制作用)を有する:PGE2は、マクロファージなどの細胞からサイトカインが産生される際、同じサイトカイン産生細胞から分泌され、サイトカインの産生を抑制し、抗炎症作用を示す。PGE2は、T細胞からのインターロイキン-2(IL-2)やインターフェロン-γ(IFN-γ)の産生や、ロイコトリエン(LT)など他の炎症メディエーターの産生を抑制し、抗炎症作用を有する。炎症時にマクロファージ(単球)から産生される、IL-1やTNF-αは、PGE2の産生を誘導する。PGE2は、マクロファージからのTNF-αやIL-6の遊離を抑制する(負のフィードバックをかける)。PGE2は、マクロファージからのIL-1の遊離をは、促進する(正のフィードバックをかける)。PGI2は、EP2、EP4受容体を介して、細胞内cAMPを上昇させ、情報伝達系の制御によって、炎症性サイトカインのTNF-α及びIL‐1の産生をは抑制し、また、IL-6やIL-10の産生をは促進する。)このように、炎症時にマクロファージ(単球)から産生されるPGE2は、抗炎症的に作用する面がある。マスト細胞(肥満細胞)で産生されたPGE2は、マスト細胞からのヒスタミン遊離(放出)を抑制する。好酸球で産生されるPGE2やPGE1は、ヒスタミンの放出を抑制する。PGE2は、視床下部に働いて、副腎皮質刺激ホルモン(ACTH)の分泌を増加させ、副腎からのステロイドホルモンの産生を増加させる。PGE2は、NK細胞活性を抑制する。inflammation)するようにも指令する。以上をまとめると、PGE2の抗炎症作用は、IL-2、IFN-γ、LT、TNF-α、ヒスタミンの産生や放出を抑制し、ステロイドホルモンの産生を増加させ、NK細胞活性を抑制し、IL-10の産生を促進することによって、生じる。PGE2には、睡眠阻害作用(覚醒作用)がある。PGE2は、赤血球変形能を、弱いながら低下させる。PGE2は、疼痛を起す:PGE2は、PGE1、PGI2と同様に、発痛増強物質(疼痛増強物質)であり、侵害受容器(ポリモーダル受容器)の痛覚閾値を低下させ、痛覚過敏にさせる。ブラジキニンの発痛作用を増強する。PGI2の発痛増強作用は、15〜30分でピークに達し、1時間以内に消失する。それに対して、PGE2の発痛作用は、遅れて出現して、3時間以上続くとされる。ブラジキニンは、ホスホリパーゼA2を活性化させ、PGE2の産生を刺激する。抜歯をすると、プロスタグランジンは、抜歯直後から、歯周組織で急速に増加し始め、3〜5時間後にピークに達し、7時間後に、元のレベルまで、減少する。抜歯後の痛みは、3〜5時間後に、ピークになるが、痛みを感じてから、鎮痛剤を飲んでも、鎮痛剤の効果が得られるまで、速くても15分は要する。抜歯に際しては、抜歯前に、予め鎮痛剤を服用した方が、痛みを遮断するにには、望ましいと言う。COX-2の主要産物は、PGE2。PGE2は、細胞内のcAMPレベルを上昇させる。factor)やアンジオポエチン2(Ang2)の生成を誘導し、血管新生を増強する。cyclaseを賦活させ、cAMPの生成を盛んにする。cAMPは、血小板内のCa2+濃度を低下させ、actomyosinの収縮を抑制し、血小板凝集を抑制する。PGE2は、破骨細胞による骨吸収を刺激する。IL-1は、滑膜細胞に働いて、滑膜細胞の増殖と、PGE2の産生を、増加させる。IL-1やPGE2は、破骨細胞を刺激し、骨吸収を促進させる。T細胞から分泌されるIFN-γに刺激され、IL-1やPGE2を産生し、これらのIL-1やPGE2が、破骨細胞を刺激し、骨吸収を促進させる為と言われる。PGE2は、粘膜上皮細胞内のcAMP濃度を上昇させ、水や電解質(Na+、K+、Cl-)の分泌を亢進させ、下痢を起こす。PGE2、PGD2、PGF2α、LTC4、LTD4は、腸管平滑筋を強く収縮させるので、下痢を起こす。PGE2は、腎では、腎血管(輸入細動脈)を拡張させ、腎血流を増大させ、また、近位尿細管でのNa+再吸収を減少させ、利尿させる:PGE2は、Na+と水を排泄させる。腎臓では、PGE2は、Na+-K+-ATPaseを抑制して、尿細管でのNa再吸収を抑制する:PGE2は、尿細管では、Gαi(抑制性G蛋白(Gαi蛋白)を介して、cAMPの産生を抑制し、PKA(Aキナーゼ:注4)によりNa+-K+-ATPaseが刺激されることを抑制し、Na再吸収を抑制する。(腎臓の糸球体では、高濃度のPGE2は、輸入細動脈を拡張させ、レニン分泌を増加させる(Na再吸収を促進させる)。PGE2は、腎不全では、産生が増加し、腎糸球体の細動脈を拡張させ、糸球体血流量を維持している。)NSAIDsにより、PGE2の産生が低下すると、腎臓のNa排泄能が低下する(Na再吸収が、抑制されない。その為、浮腫が生じる。NSAIDsにより、腎糸球体血流量が、低下する。よる動脈収縮作用を増強したという。これは、NSAIDsが、PGE2の産生を抑制し、PGE2による、輸入細動脈や輸出細動脈の拡張作用を、抑制するためと解釈される。PGE2は、腎では、以下のような作用を有している。1.腎の微小血管、特に、輸入細動脈を拡張させて、腎血流や腎糸球体濾過率(GFR)を上昇させる。腎髄質の血流を調節する。2.緻密斑(マクラデンサ)で産生され、レニン分泌を増加させ、血管を収縮させたり、血圧を上昇させる(アルドステロンを介して、Na+と水の再吸収を促進する)。3.遠位尿細管で、Na+と水の再吸収を抑制する。4.集合管で、抗利尿ホルモン(バゾプレシン)の作用に拮抗し、水の透過性を抑制し、水の再吸収を抑制する。cell)細胞に分化させる。マクロファージから分泌されるIL-12は、ナイーブヘルパーT細胞を、Th1細胞に分化させる。Th1細胞からは、IFN-γ、IL-2が、Th2細胞からは、IL-4、IL-5が、分泌される。IFN-γは、Th1細胞の分化を誘導し、IL-4は、Th2細胞の分化や、B細胞のIgEなどの抗体産生を誘導する。PGE2やPGF2αは、重炭酸イオンの分泌を促進し、胃酸を中和するという。PGE2の受容体には4種類のEP受容体(EPレセプター:EP1、EP2、EP3、EP4)があり、生体内で異なる臓器や組織に存在して、異なるシグナルを細胞内に流すため、標的組織により異なる作用が発現する。