いう能力をもっている。恒常性を保つ能力がある。これらは神経やホルモンの働きによるとも言われ、恒常性の保たれる範囲は、体温や血圧、体液の浸透圧やpHをはじめ、病原微生物やウイルスといった異物(非自己)の排除、創傷の修復など生体機能全般に及び、これをホメオスターシスという。病気とは、この「生体恒常性」が外的または内的要因で、自己修復力の限界を超えた状況といえる。脚光をあび、一部は部臨床段階まで実用化に近づているものもある。この「再生医療」の考え方の基本は、自己修復力を上手く引き出して利用し医療に役立てるという考え方である。この考え方自体は新しい概念ではなく、東洋医学などてすでにさまざまな形で行われてきた。行う”これが現在の再生医療の考え方であり、再生医療の研究課題であるる。よって回復させようという新しい治療法である。した革新的な多能性細胞の移植で、失われた生体器官の自己修復力を進めようというのが、近年いはれる「再生医療」として脚光をあびているのである。■iPS細胞とES細胞の違い再生医療として脚光を浴びている「細胞移植治療」(いわゆる再生医療)に関して、iPS細胞とES細胞が、細胞移植治療に用いるレベルに近づいている。細胞移植治療で最大の課題は、1移植後に移植した細胞の異常が起きないことと2移植した細胞や移植先の細胞で拒絶反応が起きないこと、などがある。えられ、腫瘍形成のリスクは低いとされている。起こっていることが考えられる。この遺伝子の変異が悪いものであった場合、移植した細胞が腫瘍を形成する可能性がある。問題ないiPS細胞を選んでいる。移植した細胞や移植先の細胞で拒絶反応が起きないこと。同じ細胞の型(HLA型)でない場合は、拒絶反応を起こす可能性がある。ES細胞の作製には、生命の萌芽である受精卵を材料として用いるため、倫理的な問題がある。このため社会インフラとして機能する「細胞バンク」のに必要なES細胞を作製するための受精卵の確保は大変難しい状況である。拒絶反応の少ない細胞移植治療が提供されると期待されている。治療が必要な際にすぐに使用できることが期待されている。この頭文字を組み合わせた名前がiPS細胞(cell=細胞)である。複数の遺伝子を人工的に導入して作製したことに由来する。Pluripotentのpluriは複数(plural)を表す接頭辞、potentは能力があるという意味で、pluripotentは多能性と訳される。「受精卵のように、体中のあらゆる細胞になれる能力を持つ」という、生物学の用語である。cellの訳は「幹細胞」である。複数の異なる細胞に分化(変化)できる能力(多分化能)を併せ持った細胞のこと。様々な細胞に変化できる能力を持つことから、「万能細胞」と呼ばれることもある。このiPS細胞の作製に世界で初めて成功したのが京都大学の山中伸弥教授で、2012年にノーベル医学・生理学賞を受賞された。受精卵は、生物種の精子と卵子が結合して形成する最初の細胞である。命の萌芽であると考えられている。胚(Embryo)とは、多細胞生物の個体発生におけるごく初期の段階の個体を指す。この胚が分裂を繰り返して、様々な生体の器官へ成長する。細胞移植に本格的に応用するには、倫理的な問題がある。卵子を用いなくても、体細胞を受精卵と同じような多能性幹細胞に「初期化」できるこを示したiPS細胞の作製は画期的な成果だった。未分化細胞のES細胞は、未分化状態を示す多能性を維持している。重要な遺伝子が、「分化細胞を未分化の細胞に初期化する」のに必要な遺伝子と同じ、という仮説を立てた。初期化を誘導するのに重要な働きをしていることが明らかにされた。して、これらの遺伝子はヤマナカファクター(山中因子)とも呼ばれている。様々な組織や臓器の細胞に分化する能力と、ほぼ無限に増殖する能力をもつ多能性幹細胞ができる。cell:iPS細胞)と呼ぶ。初期化された細胞iPS細胞は、ヒトの皮膚などの細胞に遺伝子を入れ、人工的に作った細胞で、人間の子宮の中で、まだ細胞に分化していない状態の細胞(幹細胞)と同じような能力を備えている。このため研究は、このiPS細胞を使って子宮内で起こっていることと同じようなことを試験管の中で起こしヒトの細胞や組織、臓器などを作り出そうとしている。してできた細胞や臓器を、身体に移植して治療すれば、傷んだ部分を修復できる可能性が高い。iPS細胞は、「万能細胞」と称されるように、ヒトのあらゆる細胞になり得る。臓器が作れれば、臓器提供者不足も克服でき、今まで治療困難だった病気の新薬開発にも応用できる。この故に革新的な再生医療として注目を受けている。世界中の大勢の研究者が様々なiPS細胞の作製方法を開発している。Lin28の4遺伝子を使いました。遺伝子を用いず、化合物を用いて、iPS細胞を作製したという報告もあります。ゲノム情報を傷つけ、がん化を引き起こすとされたウイルスベクターを用いずに、エピソーマル・プラスミドを使ってヒトiPS細胞を樹立することにも成功しています。■iPS細胞は、どんな年齢の人の体細胞からも作製できるか?.山中教授のグループでは、6歳から81歳まで、様々な年齢の日本人の皮膚細胞からiPS細胞の作製に成功しています。それらのiPS細胞の多能性に大きな違いはありません。動物を用いた治療効果と安全性の確認など、iPS細胞が発表された2006年と比較すると大きく研究が進展し、2013年には人間での安全性を確かめる研究も開始されました。国内外の研究者たちは、一日でも早く多くの患者の元へiPS細胞を利用した新しい医療が届けられるように研究を続けています。様々な組織や臓器を構成する細胞に分化することが報告されています。細胞や組織というものは、臓器という立体的なものの一部にすぎません。人間のサイズに見合う、あるいは人間の体内で機能するような大きく立体的な臓器ができたという報告はまだありません。発展が期待されている分野といえるでしょう。■iPS細胞技術が確立すれば、どんな病気やケガでも治療可能になるのか?.理論上、身体を構成する細胞であれば、iPS細胞はどのような細胞へも分化できますが、それが何にでも応用可能であるとは限りません。神経科学の分野においても、記憶の形成などはいまだ大きな謎の一つであります。細胞を用いることなく、新規の薬剤や治療機器の登場を待つほうがよい場合もあると考えられます。検討する必要があります。各メディアでも取り上げられました。212-215.)これまでiPS細胞を移植した時に、どのような反応が起きるのかについて、きちんと解析されていなかった状況の中での重要な報告ではありますが、CiRAではさらに詳細な検証が必要と考え、米国雑誌で見解を発表しました。実はこれは医療応用の現実とかけ離れたものです。未分化な細胞を取り除いてから、移植することが必要です。私たちの体内で、腫瘍が形成される時、免疫系が反応し、これを排除しようとする現象があります。自己の細胞から作製したiPS細胞であっても、未分化なまま移植して奇形腫を作らせたら、Zhaoらの論文のように、これを排除しようとする免疫反応が起きても不思議ではありません。自己の細胞から作製した細胞の場合は、殆ど免疫反応が起こらないことを報告しています。このように実際に行われる移植方法に則した形で、免疫反応の有無等を検証する必要があります。細胞移植治療の実現を目指した研究が国内外で行われています。腫瘍が形成されるのではないか、という懸念がありました。これまで、世界中でiPS細胞の安全性の向上に関する研究が行われてきました。CiRAでは研究所をあげてこの課題に取り組んできました。その結果、懸念された課題を解決し、大幅に安全性を高めることに成功しています。iPS細胞が腫瘍化するメカニズムは、大きく分けて2つの理由が考えられてきました。1つは細胞に導入された初期化因子が再活性化すること、あるいは人工的に初期化因子を導入するため、もともとの細胞がもつゲノムに傷がつくことで、iPS細胞が腫瘍化してしまう、というものです。初期化因子が細胞の染色体に取り込まれない(ゲノムに傷をつけない)iPS細胞の作製方法が開発されています。未分化細胞(目的の細胞に変化しきれていない細胞)が残存すること等によって引き起こされる、テラトーマと呼ばれる奇形腫(良性腫瘍)の形成です。これについては、iPS細胞の増殖や分化に関する研究を進めており、着実に成果をあげつつあります。山中伸弥教授らが、2006年に発表した論文でマウスiPS細胞を作製するときに用いた初期化因子の一つ、c-Mycは、がん原遺伝子として知られています。この遺伝子が細胞内で活性化し、腫瘍が引き起こされる可能性が指摘されてきました。中川誠人講師らは2010年に、c-Mycの代替因子としてL-Mycが有望であることを報告しました。L-Mycを用いて作製したiPS細胞は、腫瘍形成がほとんど無くかつ作製効率や多能性も高いことを示している。当初は、レトロウイルスやレンチウイルスをベクター(運び屋)とする方法が使われました。目的の遺伝子を細胞の中に導入するというものでした。レトロウイルスやレンチウイルスをベクターとして用いると、ウイルスが細胞のゲノムDNAにランダムに組み込まれてしまい、その細胞にもともとある遺伝子が失われたり、あるいは逆に活性化されたりする可能性があり、その結果、細胞が腫瘍化する危険性がありました。初期化因子が、細胞の染色体に取り込まれないiPS細胞の作製方法を開発しました。自律的に複製するエピソーマル・プラスミドを用いて導入することで、作製効率を高めることに成功しました。分化した後の細胞が、再びiPS細胞に戻ることはありません。目的の細胞に分化しきれていない、未分化な細胞が少しでも残っていた場合、その細胞が腫瘍になってしまうことが考えられます。増殖や分化する能力にばらつきが見られることがわかっていました。奇形腫を形成してしまう危険があったのです。神経細胞への分化能力の高いiPS細胞株を、簡単に選別する方法を開発しました。iPS細胞樹立時や、その後の培養時に発生するゲノム等の傷が、腫瘍の原因となる可能性もあります。渡辺亮助教らは、iPS細胞に存在するゲノム等の傷を鋭敏に検知する方法を開発しています。目的の体の細胞に分化させた細胞を移植します。したがって、iPS細胞から、目的の細胞に確実に分化させる方法を開発することが重要と考えCiRAでは様々な細胞への分化技術の開発に取り組んでいます。髙橋淳教授らは、iPS細胞からドパミン産生神経細胞を効率良く分化させる方法を開発しています。江藤浩之教授らは、2014年にiPS細胞から、血小板を大量かつ安定的に産生する方法を報告しました。血液疾患に対するiPS細胞を使った再生医療に向けた大きな一歩です。■安全性の課題の克服はいつ頃か?PS細胞を初めて報告してからの約8年間の研究により、樹立方法は大きく進歩し、また品質の評価方法も確立されつつあります。動物実験による安全性の検証を経て、2013年に臨床研究を開始することが厚生労働省により承認されました。その患者さんに移植される予定で、安全性の最終確認が行われます。血液疾患に関しては、iPS細胞を使った再生医療の安全性が動物実験で検証されています。動物細胞を用いる場合などと比較して、ヒトの病気のメカニズムをさらに忠実に反映したモデルと考えられます。病気の進行を止めたり、遅らせたり、あるいは治癒する薬剤の探索への応用が期待されています。本来の機能が失われないか(副作用が出ないか)調べることも出来ます。今後は、より強力に進めることが望まれます。実際の患者さんの病態を再現しつつ、注意深く解析する必要があります。iPS細胞を使って見つかった薬剤が、患者さんにどのくらい有効であるか、また十分な安全性があるかについて、幅広く確認していく必要もあります。このため、創薬研究やその実用化は、CiRAだけでなくオールジャパンでの取り組みが不可欠です。