それでは、議題の「ジェブタナ点滴静注60mgの安全対策について」、これから議論したいと思います。事務局から始めに説明をお願いいたします。方が医療機関に対して適正使用のお願いを配付し、適正使用の徹底を行いました前立腺がんの治療薬でありますジェブタナ点滴静注の安全対策について御検討いただければと考えております。お手元の参考資料1の添付文書をご覧いただければと思います。3週間間隔で点滴するという製剤でございます。患者の状態により、適宜減量することとなっております。次のページをおめくりいただきまして、左上でございますが、本剤の減量・休薬・中止の基準を四角囲みのほうで記載しております。本剤でございますが、このページの右下の副作用を見ていただければと思います。24例、54.5%に発症。24例、同じ数で54.5%出たというものでございます。重篤な骨髄抑制があらわれるということ、その結果、さらに感染症になって死亡に至る例があることを注意喚起しております。これは、国内の臨床試験では死亡症例は出ていないのですが、海外の臨床試験では死亡症例が出たということで、ここで注意喚起をしております。それに当たって、本剤では、緊急時に十分対応できる医療施設において、がん化学療法に十分知識・経験を持つ医師のもとで、適切とされる症例についてのみ投与するということも「警告」に書いてございます。それから、1枚おめくりいただきまして、2枚目、使用上の注意の2つ目の左側の下になりますが、重要な基本的注意の(1)で、重篤な骨髄抑制が高頻度にあらわれるということで、1)といたしまして、投与後は頻回に臨床検査を行う。異常が認められた場合には、減量、休薬又は投与を中止するということで、適切な処置を行うこと。本剤の投与にあたっては、G-CSF製剤の適切な使用についても考慮することとしております。2)でございますが、発現したときには、直ちに抗生剤の投与等の適切な措置を行うことということを注意喚起しております。下のほうにも、同じく、本剤の投与中は定期的に血液検査を行い、異常が認められた場合には、減量、休薬又は投与を中止する等、適切な措置を行うこととしております。減量して投与するという記載をしているものでございます。6ページに承認条件が書いてございますが、本剤については、国内の治験症例が限られてございますので、全症例を対象に使用成績調査を実施するということが承認条件でついている医薬品でございます。それでは、資料1を見ていただければと思います。これは、先週月曜日の夜に企業のほうがホームページに掲載し、火曜日から医療機関に情報提供した資材でございます。発現に注意してくださいということでございます。大きな四角のすぐ下が概要でございますけれども、本剤につきましては、ことしの9月4日発売開始以降、3カ月間の間に約200例の患者が使った。これは、重複が2例ございますので、症例としては40症例でございます。その中には死亡する症例が5例報告されましたということがありまして、その5例の簡単なラインリストが下のほうについております。これらを受けまして、企業のほうが大きな四角囲みで、これら5例の報告につきまして、4例が1サイクル目に発現していること、特に、治療中については、頻回に血液検査などを実施すること、それから、発熱が認められた場合には、直ちに検査をするとともに、適切な抗菌薬の投与をしてくださいということ、最後に、G-CSFの適切な使用も考慮してください、と、この4つの注意書きについて、先週、医療機関に対して企業のほうが情報提供したものでございます。裏のほうでございますが、具体的な抗菌薬、治療の仕方でございまして、具体的な抗生物質の名前、それから、スコアに応じた、さらに組み合わせるような抗生物質の種類などの具体的な形で示しています。あと、「再評価」というというところで、好中球数が500/μLまで回復するまで治療を続けてくださいということを、ガイドラインに基づいて情報提供しているものでございます。続きまして、資料2をごらんください。ついて、あるかどうかについて調査した結果でございます。よって死亡した5症例で、先週、企業が医療機関に対して情報提供したものと変わらず、追加の死亡症例はないものでございます。見方でございますが、報告事象名が書いてありまして、下線を引いてありますのが死因として報告された副作用名でございます。」で出されたものと、分かる場合は両方併記しております。発現したまでの日にち。それから、発現してから死亡に至るまでの日数。その次に、血液検査日と値ということで、検査日と、それに対する白血球あるいは好中球の数値を書いております。最後に、右側の備考といたしまして、G-CSF製剤の投与状況。それから、発現後に措置した抗生剤、どういうものを使ったのかということを書いております。具体的に死亡症例について御報告させていただければと思います。この資料2は公開資料と考えておりますが、資料3のほうが具体的な症例経過と医師等のコメント等もございますので、適宜、御参考にしていただければと思います。説明のほうは、資料2を中心にさせていただければと思います。本剤投与時の状態といたしまして、間質性肺炎などの陽性進行の指標となりますKL6が高目で、パフォーマンス・ステータスのほうはゼロでございました。本剤投与前日の白血球数は6,100であり、投与2日後には約半数の3,040になっていたため、予防的にG-CSF製剤が投与され、その後、白血球数が回復。2回目投与の前日には5,790になっていました。翌日からG-CSF製剤とメロペネム1gを投与しましたが、発症から3日後に死亡した症例でございます。死亡との因果関係は、既に使用上の注意に記載のある副作用による死亡であり、否定できないと判断しております。次に、症例番号2でございます。60代後半の骨転移を有する前立腺がん患者でございます。G-CSF製剤を投与開始。翌日から抗生剤としましてセフェピム2gを1日2回投与開始いたしました。その日にお亡くなりになってしまった症例でございます。死亡との因果関係は、同様、使用上の注意に記載のある副作用でございますので、否定はできないと判断しております。次に、3症例目でございます。投与時の状態といたしまして、PSが1でございました。当日からG-CSF製剤及び抗生剤を投与しましたが、翌日に死亡したというものでございます。抗生剤の種類、投与量等に関する情報は得られておりません。敗血症性ショックとしております。PMDAといたしましては、これはいずれも副作用と死亡との因果関係については否定できないものと判断しております。次に、症例番号4をご覧ください。60代前半の骨転移を有する前立腺がんの患者で、合併症といたしまして骨転移に伴う下肢麻痺によって発症した褥瘡等のある方でございます。投与時の状態といたしまして、37°C台の発熱があった方です。その日に死亡した症例でございます。抗生剤が使用されていますが、その量は情報が得られておりません。これら担当医が死因とした副作用と死因との因果関係につきましては、否定できないものと判断しております。最後の死亡症例でございますが、症例番号5をごらんください。70代の骨転移を有する前立腺がんの患者でございまして、合併症といたしまして糖尿病等がある方で、投与時の状態といたしましてPSが1でございました。当日からG-CSF製剤を2回、及び抗生剤としてセフトリアキソンを投与、翌日にはセフトリアキソンにかえてセフォゾプラン1g、1日3回を投与いたしましたが、発現後4日後に死亡した症例でございます。敗血症としております。これら担当医が死因と判定いたしました副作用と死因との因果関係につきましては、否定できないものと判断しております。関します死亡症例でございます。発症したが、それにより死亡に至らなかった症例のリストでございまして、23例報告されております。発現につきましては、投与後7日前後の方が多く、G-CSF製剤が投与されたと確認できた例は、そのうちの18例。そのうち予防的投与というのはナンバー13とナンバー22でございます。発症後翌日には回復した症例でございますが、その後、間質性肺炎のために本剤投与20日後に死亡したという症例でございます。本剤投与されているのは、全例調査の結果、208例でございますが、死亡に至った症例はこの1例と、冒頭に説明した5例、合計6例というのがこれまでの報告でございます。最後に、資料4をご覧ください。報告された症例を踏まえまして、本剤の添付文書の改訂案というものを事務局のほうで作成いたしました。これについて御報告させていただければと思います。左側は現行でございまして、右側が改訂案。現行に対しまして追加したいというものが、右側の下線を引いているところでございます。今回につきましては症例の経過が早いということもございまして、既存の注意書きの(1)の1)の最後の「本剤の投与にあたってはG-CSF製剤の適切な使用に関して考慮すること」というところにつきまして、より丁寧に追記することを考えております。右側でございますが、本剤の投与にあたってはG-CSF製剤の適切な使用を、最新のガイドライン等を参考に考慮すること。既往歴、広範囲の放射線治療を受けている方、あるいは腫瘍の骨髄浸潤等を有する患者においては、G-CSF製剤の予防的投与を考慮すること。それから、3)といたしまして、一番下の対処の項でございますが、発現した場合には、適切な抗生剤の使用について、ガイドラインを参照することを追記できればと思っております。最後に、参考資料2というものをごらんください。本剤の適正使用ガイドより抜粋したものでございますが、G-CSF製剤につきまして具体的な投与方法を記載しているものでございます。発症した後の治療的投与について説明しているものでございますが、これの裏をごらんください。裏のほうで、G-CSF製剤の1次予防的投与ということでございまして、初回化学療法前の評価ということで、こういうスキームで、推奨グレードといたしまして、ハイリスクについて使ったらどうかということでございます。御報告されておりますので、比率としまして大体13%になっております。この推奨グレードBに大体当たるものなのかと考えております。本剤のリスク評価というところでございますが、ASCOとかNCCN、それからヨーロッパの基準が表に入っておりまして、これらの内容を参考にいたしまして添付文書の案のハイリスクのところの括弧書き等を記載しているものでございます。長くなりましたが、事務局からの説明は以上でございます。御審議のほど、よろしくお願いいたします。ありがとうございました。それでは、この症例についての御見解、あるいは今後の事務局の対応案につきまして、今日は参考人の先生、お二人おいでいただきましたので、初めに近藤先生から御意見をいただきたいと思います。本剤カバジタキセルは、欧米のほうが先行して発売されておりまして、いわゆる去勢抵抗性の前立腺がんと言いまして、ホルモンが効かなくなったものに関して化学療法を行うということで、日本で先行に使われていたのがドセタキセルというものであります。ドセタキセルを使った後のこのカバジタキセルは、同じタキサン系の薬でありながら、よく効くという触れ込みというか、そういう知識がありまして行っていたのですが、実際、フェーズワンの試験を見てみますと、44例中に100%で好中球減少症が見られるという状況があります。そこでは死亡例はないという状況だと思います。非常に強い状況で起こってしまったのではないかということが推測されるわけです。前立腺がんというのは、高齢男性ということと、骨転移を非常に多く起こすということがございますし、それに対して例えば放射線治療をやっていたり、抗がん剤の先行投与がなされていて、骨髄の予備能が低くなっている可能性が十分にあるので、このジェブタナという薬はもろ刃の剣というか、効果と副作用のレンジが非常に狭いお薬であると予想されますので、管理というのが非常に重要になると思います。その管理においては、先ほど示されていたような頻回な採血。1サイクル目で起こっているということがございますので、頻回な採血でチェックしていくということと、G-CSFの予防投与というのも考慮していく必要が十分にあるのではないかと思います。ありがとうございます。一つ、改訂案につきまして、この文言はいかがですか。改訂案の文言の下線のところでございますけれども、最新のガイドライン等を参考にということで、先ほどの参考資料2をカバーしていると思われますので、それでよろしいかと思います。いうところが、多分前治療歴ということに、先ほど私がお話ししたドセタキセルの前投与といったことも含んでいるのではないかと思いますし、腫瘍の骨髄浸潤というのも、多発性の骨転移でもともと骨髄機能が低下しているというのを含んでいる表現だと思いますので、一応、先ほど私がお話させていただいたことは、この文言ではカバーされているのではないかと思います。発現した場合も、先ほども参考資料のような状況で、ガイドライン等を参考にしてきちんと行っていくという形の改訂案なので、私が思っていることはカバーされているのではないかと考えます。ありがとうございました。続きまして、三浦先生のほうから御意見をお願いいたします。私は、薬剤の問題点と使う側の問題点、この2点についてちょっと意見を述べさせてもらおうと思います。薬剤の問題点としては、海外の第III相試験と第I相試験の副作用の発現頻度を直接比較することは科学的には余りよくないのですけれども、海外ではFNの頻度は余り高くなくて8%ぐらいであった。日本のフェーズワンでは50%ぐらい起きているということで、今までも検討されていると思うのですけれども、今後も例えば人種差とか個体間の差がないのかどうかということは、引き続き科学的に検討を続けていく必要はあると思っております。いって、ジェブタナが実際、現象上、余りにも危険過ぎるかというと、そういうわけでは私はないと思っていまして、適切に管理すれば、患者さんのベネフィットのある薬剤だと思っております。使う側の管理の課題ですけれども、3点まとめて言いますと、1点目は、ジェブタナの適格性があるのかどうかという、患者さんに使うところの条件をしっかりと見きわめる必要があると思います。2点目が、適格性にもかかわってくるのですけれども、G-CSFの1次予防投与ですね。ニュートロピニアが出てから使うのではなく、抗がん剤の投与が終わった翌日から適切なガイドラインに沿った1次予防投与をしっかりと周知すること、実施していくことがG-CSFの適正使用の上で重要です。3点目は、FNが起きたときの対処についてです。G-CSFの適正使用とFNの管理というのは、抗がん剤を投与する医師にとって基本であり、身につけておかなければいけない知識と技術でありますので、そこをしっかりと周知していかなければいけないと思っています。このFNのことに関してですけれども、FNというのは、オンコロジーエマージェンシーの状況ですので、熱が出て1時間とか数時間以内に対処しなければいけないというものです。あとは、先ほど述べた抗生剤の種類、投与量といったものに関しても、しっかりと周知が必要かなと思っております。改訂案につきましては、この文言に関しまして、私は非常にバランスよく書かれているのではないかと思います。これに加えて、先ほど適正使用ガイドの参考資料にもありましたように、特にG-CSFの予防投与、1次予防という言葉を誤解して理解されている医師がかなり多いので、ここをきちんと参考資料みたいなもので周知していくことが重要じゃないかと思っております。ありがとうございました。それでは、お二人の御意見を伺ったわけですけれども、委員の先生方、御意見いかがでしょうか。欧米が先行発売ということですけれども、欧米では全例、1次予防しているのが通常でしょうか。consideredというかなり強い形で考慮しなさいと書かれてあるので、恐らくそういう使用がされているのではないかと思われます。先ほど近藤先生のほうから、44例のFNは出ているけれども、死亡例はないというお話だったのですけれども、そのときのG-CSFの投与というのはどういう状況だったのでしょうか。このときはG-CSFは使われておりますが、1次予防という形で使われてはいなかったと思います。今、お話もありましたけれども、リスクの高い人は1次予防を考慮するべきだと考えております。資料3を見ますと、死亡に至った患者さんは事前にドセタキセルを投与されて、多分、それが効かなくなったので、これを投与したのだと思うのですけれども、生き延びた方はそういう処置をしないで、このジェブタナを初めて投与した患者さんのように見えてしまうのですけれども、この理解は正しいのでしょうか。いう情報が入っていないだけなのでしょうか。