]1アバスチンの乳がんへの適応にみる日米の差アメリカでは2010年夏に独立委員会の評決により12-1でアバスチンの転移乳がんへの適応取り下げが勧告され、これを受けて本年6月末にFDAが2日間に渡る公聴会を開きました。その際に独立委員会の再評決も行われ、6-0で取り下げを支持するという結果でした。最終的に11/18に適応承認の取り消しが行われ、その結果が同日にHPにアップされています。取り消しの理由は、消化管穿孔などの重篤な副作用がみられる一方で、全生存期間の改善が見られなかったため、リスクベネフィットを考えて承認すべきでないということのようです。新しいデータが出たおりには再承認もあり得ると読めました。首尾一貫した態度であると感じます。Q&Aには薬価が高いことは考慮しなかった旨も書かれていました。http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/ucm279485.htmさて、これに先立つ本年8月1日に日本ではアメリカと逆方向であるアバスチンの乳がんへの適応拡大に向けた審議が行われたようです。その際の議事録が11/14(アメリカに比べると遅いですね。)に公開されています。http://www.mhlw.go.jp/stf/shingi/2r9852000001uiuh.html内容を読むと、機構が適応拡大に賛成、しかしながらその理由が”本剤の有効性を再現するような試験をデザインするのは、現状では難しいのではないか(使用したい人が多いため)”であるのには驚きました。有効性を再確認するような試験ができないから承認ですか。この理由であれば、たまたま良い結果が出たような薬剤はその効果が疑問視されたとしても、追試が難しいという理由で全部承認するしかないということになりますね。部会長もこの意見にややなびいているようです。委員の先生方はとても全うな意見を出されていて、まともな議論が行われていたことは伺い知れます。委員の先生方はどちらかというと即時の適応拡大に難色を示されていたように読めるのですが、結局は8月25日に継続審議となり、そこで承認されたようです。8月25日の審議結果が未だに公開されていません。これでは、われわれにはどういった理由で承認されたのか、承認に条件が付いたのか否かといったことは今もってわかりません。適応拡大の是非はともかくとして、FDAの即日公開とは比べようもなく遅く、怠慢といわれても仕方がないのではないでしょうか。私の個人的な考えを述べると、アバスチンが有効な対象があるようには思えるものの、それがどういった患者さんであるかをわかる術が現状ないために、FDAの決定の方を支持します。その2もう一つの話題は、マンマプリントやオンコタイプDXに代表される予後予測因子としての遺伝子発現プロファイルです。これに関して私は当初懐疑的な見方をしていました。その理由の一つは、検査の再現性に疑問があったからです。オンコタイプはパラフィン切片からRT-PCRを行うので、基礎の先生の評判が悪いこともあって、この結果って大丈夫かいなという気持ちがぬぐい難かったのです。論文も出てきた中で、相当昔の症例でもアッセイが高い確率で成功していることが報告されてきたので、この考え方は改めました。オンコタイプについていえば、開発の過程でHER2陽性の症例が含まれているのがやや残念なところです。ER陽性HER2陰性だけを対象として系を開発すれば、うまくいけばオンコタイプよりも正確に予後予測や化学療法の予測ができるかもしれません。講演では、病理学的因子により遺伝子発現プロファイルの有用性が左右されること、すなわち、NG3では低リスクと判定されても再発リスクは高い。NG1・2の高リスクの拾い上げに有用であること。オンコタイプでも、核異型度や腫瘍径といった病理学的因子が異なるとリカレンス・スコアが同じでも再発率が異なることをお話してきました。発現が重要ではないかと考えられていますが、Ki67との比較はどうでしょうか。2010年のサンアントニオでは、Ki67が低い症例でオンコタイプが高リスクになるケースはほとんどありませんでしたが、Ki67が高い症例の約40%がオンコタイプで低リスクになることが発表されていました。Ki67だけではリスクを高く見積もる事になりそうです。その理由は、Ki67はG1-M期で広く発現を認めるが、細胞周期に入った細胞全てが分裂するわけではないからなのでしょう。繰り返しになりますが、Ki67が低い症例はオンコタイプでは約6割が低リスク、約4割が中リスクになることは、化学療法の適応を考える上で有用な情報ではないかと思います。第41回琉球乳腺倶楽部で遺伝子発現プロファイルによるサブタイプ分類と予後予測について話をしてきました。サブタイプ分類に用いることのできる遺伝子発現プロファイルは複数あります。特定の方法を用いたとしても検査を行う人によってある特定の個人がルミナルAに分類されたりルミナルBやHER2タイプに分類されたりするということが頻繁に起こります。関心事である、ある特定の個人をルミナルAかBかにきちんと分類することは、残念ながら出来ません。)なら、複数あるどの遺伝子発現プロファイルを使っても、ある特定個人のサブタイプは一致するはずですが、実際はそうではありません。遺伝子発現プロファイルによるサブタイプ分類は主観的な方法であるため、分類されたサブタイプはとてもintrinsicとはいえないのです。乳がんをサブタイプに分類するのであれば、遺伝子発現プロファイルを使った分類よりも、現状ならばERやHER2といった治療標的を免疫染色することによる分類の方が実用的ではないでしょうか。免疫染色による分類でも、いわゆるルミナルAとBをきれいに分けることは困難です。Ki67をマーカーとしてカットオフ値を設けることにより分類するとしても、そもそも連続したものを恣意的に分けることになるため、検査方法が標準化すらされていない現状で誰もが納得するカットオフポイントを設けることはできません。ルミナルAとBで治療方針を変えるという考えは、概念的には理解できても個別化医療に応用することは出来なさそうです。“この患者はルミナルBっぽいですね”というような内容のうすい議論がこれからも続くことになるのはいかがなものでしょうか。建設的に考えるのであれば、Ki67が相当程度に低い症例と高い症例に絞って予後や抗がん剤の感受性などを検討することは有用なのかもしれませんが。メッセージを入力してください。