Achievements肺の線維化はARDS発症後の回復期(修復期)の一つの表現型である。敗血症はARDSの主原因であり、エンドトキシン(LPS)誘発性の肺血管障害はARDSを引き起こす。(EndMT))は肺の線維化に重要な役割を果たすが、種々の病態において異なる役割を担っている可能性が高い。(DPP)-4阻害薬は敗血症モデルにおける肺血管障害の程度を改善しうるとされているが、DPP-4がLPS誘発性の肺障害におけるEndMTさらには肺の線維化にどのように関与しているかは不明である。そこでDPP-4阻害薬の一つであるvildagliptinが、肺の線維化過程においてEndMT抑制作用を有しているかどうかを研究した。することにより肺障害モデルを作成した。10mg/kgをLPS投与前までの14日間連続投与した。フローサイトメトリーによる細胞分析、肺の免疫組織染色、QPCRによるRNA解析を肺組織を用いて施行した。LPS投与28日後の肺組織において、αSMAないしはS100A4タンパク陽性のEndMTを起こしたと考えられる肺血管内皮細胞(PVECs)の増加が認められた。単離したPVECsのmRNA解析でも同様にEndMTを起こした細胞の増加が認められた。EndMTを起こした細胞は、間葉系細胞と比較して、高い増殖能、遊走能を有していた。VildagliptinはこれらEndMT反応を抑制した。免疫担当細胞およびGLP-1を除いた状態でもVildagliptinはEndMT反応を抑制した。肺血管障害時の肺の線維化抑制には、EndMT抑制が一つの治療戦略になることが示された。planned.Reason下記論文を本研究課題に関係する業績として公表し、研究はおおむね順調に進展していると判断している。間葉系幹細胞MSCの動態、また免疫担当細胞がMSCに及ぼす影響に関して検討する。免疫細胞の中で特にマクロファージの肺疾患病態形成に対する関与を検討する。macrophage)がある。マウス骨髄細胞からマクロファージの分化培養を試みる。positiveの細胞群が得られている。macrophageはphagocytosisや抗線維化物質の分泌作用があり、線維化の抑制効果がある可能性がある。macrophageは、EndMTを起こしたMSC細胞を抑制することにより線維化の抑制を起こしている可能性がある。macrophageは、通常のM-CSF、GM-CSFさらには他のサイトカイン刺激(例えばIL-33で刺激を受けるた細胞はMMP-9の放出により肺線維化の抑制に寄与)によりその機能は影響を受けると考えられる。macrophageと作用が拮抗している可能性が考えられる。このようなmonocyte・マクロファージ系細胞動態は、EndMTを起こしたMSC細胞の機能に影響を及ぼしており、最終的には肺線維症病態形成に対して重要な役割を担っていると想定される。マクロファージRNAの遺伝子発現解析により、そのサブグループ解析を行う。