Abstract本研究は申請者らの研究グループ独自の方法論である「O-アシルイソペプチド法」を応用し、アルツハイマー病関連アミロイドペプチド(Aβ)について、その神経細胞毒性発揮メカニズムの解明と、毒性本体となるAβ分子種の形成を阻害する化合物をデザイン・合成し、その活性を評価する事を目指すものである。アルツハイマー病の発症とAβの凝集過程は密接に関係している事が示唆されており、従ってAβの凝集を阻害する事は本疾患の治療薬開発に貢献すると考えられる。O-アシルイソペプチドは中性pH条件下では化学構造的に不安定であり、生理条件下でのアッセイ系に用いる事ができなかったため、中性でも安定なN-Me-β-Alaを導入した誘導体の設計・合成を行った。チオフラビンTアッセイ、蛍光アニソトロピーアッセイ、ウエスタンブロット、原子間力顕微鏡などにより評価した結果、本誘導体はAβのオリゴマー形成を遅延させ、Aβの繊維形成を阻害した。Aβ30-40)に着目した既存のペプチド性阻害剤とは異なる位置に修飾部位をもつため(Gly^<25>-Ser^<26>)、これまでとは異なる新たな作用機序を有する可能性があると期待される。Chemistry誌に報告した。Aβのアミノ酸配列に基づく凝集阻害剤の設計・合成に成功し、現在はその阻害メカニズムの考察を行っている段階である。従って、申請書に記載した内容に沿ってある程度の研究を進める事ができたと考えられる。そこでまず、Fmoc型固相合成を使用してAβの25位-26位の修飾に着目した環状ペプチドのライブラリを構築し、各種生化学的なアッセイを用いて、それら環状ペプチドの阻害活性を評価する。この中から阻害活性を有するものが見つかれば、次にX線結晶構造解析を行い、環状ペプチドの構造を決定する。