productivityの高さには、いったいラボの中身はどうなってんだと思わざるを得ません。A)の合成ルートが改良され、グラムスケールでの合成が可能となったとの報告がなされました。ハウアミンAの合成において困難を窮めるのは、何より上図緑色で示した歪ベンゼン環の合成でしょう。ベンゼン環の6炭素は同一平面上にあるのが普通ですが、この場合には無理のある縮環構造に押し込められているため、下図のようにひずんだ形をとっています[2]。いった特殊構造は他になかなか見られない=合成化学者の研究モチベーションとなり、実際にあらゆる研究室で競って合成研究が行われています。この構造を見れば、フェノール同士のクロスカップリング(or酸化的カップリング)でベンゼン環二つをつなぐアプローチを最初に考えて試すことでしょう(たとえば以下は一例)。生合成経路を考えても妥当性の高いアプローチに思えます。Baranラボといえども、ルート設定を見るに例外ではありません。このような戦略での合成ルートは、どこのラボからも成功例が報告されていません。誰もが思い付くようなstraightforwardな発想では太刀打ちできない構造、というのは間違いなさそうです。Synthesis[1]では、かなりトリッキーな手法を用いて、この難題を解決しています。アシルオキシピラノンとアルキンの[4+2]環化、引き続く脱炭酸により、芳香環を構築するというアプローチです。こんなところ(緑色のハサミ)で逆合成を切る発想は、標的化合物を穴の空くほど眺めても到底思い付かない・・・と筆者は思ってしまいました。このルートでは、保護基の掛け替え(Me→Ac)が必要となってしまい、最終段階の[4+2]環化も収率・再現性の面で難があるようで、大量合成への展開は難しかったようです。今回報告された新規ルートは、最初からフレキシブルな炭素環(シクロヘキセノン)を使って大員環を巻きやすくしておき、それを芳香環化して固める戦略をとっています。アトロプ異性は不斉炭素からのキラル転写で制御することができるため、以前のルートよりも優れたものとなっています。このストラテジー自体は、モデル合成ではありますが、Wipfによって実効性が証明[2]されています。確実性の高いルートの一つではあったようです。それでも、酸化条件に弱い官能基を多数有する化合物にあっては、相応の検討を要した模様です。最終的に上手く行ったのはスルフェンイミドイルクロライド(向山試薬)を用いる条件。リチウムエノラートをこれで酸化するとエノンが合成できる[3]のですが、この場合には、芳香環への異性化ですぐさまフェノールになります。保護基の掛け替えも不要となり、より簡便なルートとなっています。・・・とはいえ、これだけではimprovementに過ぎないため、一見してJACS(Communication)へのアクセプトは難しそう、というのが偽らざる印象です。彼らもそれは感じたのか、本ルートを「アトロプ異性体も作れる合成ルート」と捉えてアピールを行っています。シクロヘキセノン部位のエナンチオマーを用いて、実際にアトロプ異性体を合成し、「天然物は、アトロプ異性体の平衡混合物ではない」ことを実証しています。単なる誘導体合成以上の学術的価値を付与する、巧みなアピールと言えます。「論文のストーリー作り」や「アピール方針」が、科学研究の中でどれほど重要な位置を占めてしかるべきか、よく分かる事例では無いでしょうか。仮に「ルートを改善したことだけを示して終わり」でも、仕事としては相応のレベルなのかも知れません。誰も読まない論文」になってしまうのも、また事実なのだと思えます。学ぶところの多い研究に思えます。Burnsという一人の院生の手によって成し遂げられています(論文著者を参照)。5年かけてグラムスケールにまで昇華させた合成研究でPh.D.をまもなく取得し、今度はポスドクとして別ラボで研究を行うとのこと。今回、親日家の彼から特別にメッセージをいただくことができましたので、ここに紹介させていただきます(ちなみに彼の掲載許可はとってあります)。日本で化学研究を行う皆さんにとって、良い刺激となってくれれば幸いです。NoahハウアミンAの合成でもっとも大変なのは、非平面フェノールを持った3-アザ-[7]-パラシクロファンの大員環構築だったよ。2段階の大環状合成-芳香環化に行き着くまで、合理的だと思えた戦略をたくさん試したけど、このおかしな系では、ことごとくダメだった。「創造力をできる限り働かせろ!決して諦めるな!」というのがバラン教授のアドバイスだった。複雑化合物の合成は、自分がそうあることで、いつだって上手くいく――僕は本当にそう思うよ。国際色豊かなグループの中で研究できて、僕は科学者として本当に幸運だったと感じる。どこでも素晴らしい友人がたくさんできた。化学の世界にいなかったら、彼らとは出会えなかったと思う。僕を招待してくれた素晴らしいホストの方々、本当にありがとう。アメリカでも日本でも、また会える日を楽しみにしてるよ。(※筆者訳)追記(2016.5.8)本研究をしたBurns博士は、博士研究員を経たのちにStanford大学でPIとして研究室を主宰するに至っています。独自の触媒反応を用いてユニークな含ハロゲン天然物を全合成する仕事で頭角を現しています。ケムステでも紹介していますので是非ご覧ください。最新の記事cosine博士(薬学)。専門は有機合成化学、主に触媒開発研究。関心ある学問領域は三つ。世界を創造する化学、世界を拡張させる情報科学、世界を世界たらしめる認知科学。素晴らしければ何でも良い。良いことは心底どうでも良い。興味・趣味は様々だが、そのほとんどがメジャー地位を獲得してなさそうなのは仕様。2020年1月号がオンライン公開されました。(2021卒)―ぶれずに価値創造。その5Tshozoです。TweetsケムステFacebookケムステFacebookChem-Station(略称:ケムステ)はウェブに混在する化学情報を集約し、それを整理、提供する、国内最大の化学ポータルサイトです。名超の有志スタッフを擁する体制で運営しています。