KOMPAS音声ブラウザ専用。こちらよりメニューへ移動可能です。クリックしてください。こちらよりメインコンテンツへ移動可能です。クリックしてください。ALS)は、この運動神経がゆっくりとしかし確実に障害を受ける神経難病です。運動神経が障害を受ける事で、ALSの患者さんは立つ、歩く等の運動動作に加えて、しゃべる、食べる等の基本的な日常動作が困難となり、発症数年の内に生命に必須の呼吸運動も障害されてしまいます。ALSはアルツハイマー病、パーキンソン病に次いで多い神経変性疾患であり、全世界で毎年14万人が新たにALSと診断され、日本では約9,000人の患者さんがいらっしゃいます。ALSを発症する原因は未だ不明であり、進行を数ヶ月ほど遅くする薬剤は存在するものの、根本的な治療薬はありません。生命の設計図である遺伝子は、細胞の中の核という場所に存在しています。この遺伝子がRNAという物質を経て蛋白質へと変換されます。蛋白質が様々な働きを行うことで細胞は生きていくことが出来ます。一部の蛋白質はRNAに結合し、RNAの形成、輸送またRNAから蛋白質への変換に関与しており、RNA結合蛋白質と呼ばれています。近年の分子遺伝学の進歩により、ALSの発症に複数のRNA結合蛋白質が関与している事が明らかとなりつつあります。sarcoma)が挙げられます。FUSに特定の遺伝子変異(遺伝子の変化)が生じることでALSを発症するということが2009年に初めて報告されました(文献1)。日本の全ALS患者さん(遺伝的なものも、そうでないものも含む)のうちの約1%が、FUS遺伝子の異常によりALSを発症しているとされていますが、このFUS遺伝子による病気のメカニズムが分かれば他の多くのALSの理解につながると考えられています。FUSがどのようにALSの発症を導くのかという事に関してですが、FUSのALS発症に関連する遺伝子変異は、FUSの核内移行シグナルの位置に集積しています。従って、核内移行シグナルが障害され、FUSが核内に移動出来なくなる事がALS発症に関与していると考えられます。これには二つの可能性が考えられます。function)の二つの可能性が考えられます。機能欠損の場合にはFUSを補う事が治療となる一方、毒性獲得の場合には、蓄積したFUSを取り除く事が治療となる為、治療戦略を考えるに当たり、両者の区別は重要ですが、未だ結論が出されていない状況でした(図1)。signal)ALSモデルマウス(FUSトランスジェニックマウス)の作成に成功そこで、当研究室では若年発症のALS患者さんに見られる核内移行シグナルを欠損したFUSを導入した遺伝子改変マウス(トランスジェニックマウス)を作成致しました(以降、FUSトランスジェニックマウスと呼びます)。FUSトランスジェニックマウスは、生後20週齢より顕著な運動機能の低下を生じ(図2)、生存率の低下も示しました。ALSに罹患したマウスに特徴的な後ろ足の異常反射も確認しました(図3)。脳の病理学的解析にて、核内移行シグナル欠損FUSは細胞質に蓄積しており、ALSの特徴的な変化とされるユビキチン陽性の封入体(ゴミの塊)の形成がみられ(図4)、更に運動神経の減少を確認できました。従って、運動機能低下、ALSに特徴的な病理所見を再現でき、ALSのモデルマウスの作成に成功したと考えられました。一方で、マウス自身が有するFUSの量、分布、機能に変化は無く、FUSの機能低下が無くとも細胞質に異常FUSが蓄積する事のみでALSが発症すると考えられ、FUSが引き起こす「毒性獲得」がALS発症の十分条件であると考えられました。遺伝子がRNA、蛋白質へ変換される事を発現と呼んでいますが、FUSトランスジェニックマウスの全ての遺伝子発現を解析した所、著明に増加あるいは減少している遺伝子群がありました。一部の遺伝子は実際のALS患者さんと同様に変化しており、この遺伝子の発現変化がALS発症に深く関与している可能性が考慮されるとともに、ALSの診断のマーカーとして利用できる可能性が考えられました。図2.マウスに実施した懸垂試験のグラフ(参考文献より一部改変)マウスに金網を用いて懸垂を行わせ、落下するまでの時間を測定した。FUSトランスジェニックマウスはより短期間で落下し、握力の低下を確認した。野生型マウスでは脚を広げるが、FUSトランスジェニックマウスでは脚を収縮させる異常反射がみられる。図4.ユビキチン陽性封入体(ゴミの塊)(参考文献より一部改変)FUSトランスジェニックマウスの運動神経内にユビキチン陽性の封入体(赤矢印)がみられた。本FUSトランスジェニックマウスを更に解析し、ALSの病態解明をすすめていきます。この病態解析に基づきALSに対する新規の治療方法を検討します。本マウスを用いて新規治療薬の有効性、安全性を検討し、最終的にはALS患者さんの治療へと発展していきたいと考えております。