2020-01-01モジュレーターって何?【新薬高脂血症薬パルモディア説明会に参加しました。-薬子的『モジュレーター』解釈-』の元記事になります。一か所気に入らないところがあり、リライトするに至ったわけです。どこかわかりますか?新薬高脂血症薬パルモディア説明会に参加した。既存の薬ベザフィブラートの鍵と鍵穴の説明があった。「新薬パルモディア(ペマフィブラート)は鍵穴(受容体)に入る鍵(リガンド)ではなく、モジュレーターです。」との興和(株)MRさんの説明がわからず、モジュレーターと鍵はどう違うんですか?と聞いてしまった。その後、開発部門から模式図をいただいた。モジュレーターとは広義の意味で鍵であるが、生体の特定の機能のみを発現促進するように振舞うリガンドのことをいう。以下の模式図の通り、パルモディアは脂質代謝改善のみの機能を持つ(肝機能障害は従来のフィブラート系薬剤と比べおこりにくくなる)。立体構造を変化させ、他因子の結合状態を変えることで転写活性を調節しているにあると思う。アロステリック酵素の転写調節因子バージョンといえばわかりやすいか?あるいは、膜受容体と比較するとわかりやすいかもしれない。『膜受容体とアゴニストの結合→細胞内シグナル伝達→遺伝子産物の産生』のような系では、特定の遺伝子機能だけを発現・促進させるというのは、なかなか難しい。領域と特異的に直接結合するため、望まない遺伝子産物をつくりだすことがない。自身の立体構造を変えることで、関連する一連の遺伝子のうち、例えば「脂質代謝に関連する酵素」をコードする遺伝子部位の転写活性を上げることができる。現実的にはこのように図式的・理想的には働いていないだろうし、臨床的な評価もこれからなのだが、薬剤設計自体はかなり工夫されたものではないだろうか。nomad気に入らなかったのは図です。「別の」タンパク質が結合すると説明していますが、図はほぼ同種のタンパク質のように見えます。ここで、注目すべきはそこではなくて、これらのタンパク質との結合部に関する立体構造が変わっているところでしょう。転写活性が変わってくる、変わってもいいんだという説明になるはずです。ある種の薬剤師さんが物理学、特に原子レベルでの分子の立体構造をイメージするのが苦手だ、という事情はぼやっとは理解しているのですが、苦手なことがわかっているならば修正すべきです。基本概念だけでもいいから現場に出る前にこの分野を理解しておく方が望ましいと思います。基礎の上に立脚しているので、何か一つが欠けていると実務に必要な知識の習得に困難を覚えるようになります。それが理由で現場に出れないとか出るのがおっくうになる、というのはもったいない話だと私は思います。フェイザー合同会社この記事を含め当サイトの人気コンテンツを中心に電子書籍化しました。現在はアマゾンで好評発売中。アマゾンのキンドルライブラリは、購入済みの電子書籍の改訂版画出ても端末アプリのライブラリには自動で反映されません。カスタマーサポートにメールやチャットなどで連絡すると、すぐに(もの数秒で)反映されて、新しい版のダウンロードができます。研究・実行する会』(猪股弘明先生が管理してます)で取り上げてますので、興味のある薬剤師さんや医師の方がいたら、ぜひご参加ください。-薬子的『モジュレーター』解釈-薬子2018年6月に興和から高脂血症治療薬パルモディア®️(一般名:ペマフィブラート)が発売された。このとき出てきたのが「モジュレーター」という概念。発売元は、『パルモディアは「リガンド」ではなくて「モジュレーター」です』と説明した。違いは何でしょう勉強会などでこの話題が出ることは多いですが、曖昧に(そして多くの場合、間違って)理解している方が多いようです。ベザフィブラートまず、従来のフィブラート系薬剤、ベザフィブラート(商品名:ベザトール®️など)の特徴をまとめましょう。(ピーパーアルファ)という受容体と結合し、核内に移行。コレステロールを増加させる。このとき、肝機能を障害させる遺伝子産物も発現してしまうため、副作用として肝機能障害が出現することがあります。軽くイメージを掲げておくとこんな感じでしょうか。区別なく転写翻訳してしまいます。ベザフィブラートの改良ベザフィブラートを改良してより意味のある薬剤を設計したい場合、なんとかして副作用である肝機能障害を抑えたいと考えるのではないでしょうか。発想としては単純ですが。それをやったのがペマフィブラートです。いう受容体と結合し、核内に移行。結合するときには、転写率を下げるような機構があれば、上記の目標が達成できることがわかります。ユルく結合(かなり比喩的な表現ですが)させればいいわけです。結合し転写因子を形成した際、この転写因子の立体構造そのものを変化させることです。イメージ的にいえば、こんな感じでしょうか。図では、「立体構造の変化」を車のタイヤの形状で表現してみました。路面が不適合をおこしています。PPARα-パルモディア転写因子は関連遺伝子のイントロン領域と結合するようです。(ただし、繰り返しますが、この説明はあくまで比喩的なものです。転写因子に結合し、転写因子複合体とでもいうべきものをつくっています。核内受容体(膜受容体→シグナル伝達系を使った場合、機序はまた違ったものになります。転写因子の立体構造が変化する点でしょうか。確かに、パルモディアはリガンドのように特定の受容体と結合します。結合後、受容体の形状を変化させ、最終的な遺伝子産物の産生量を調整するように振舞います。「モジュレーター」と呼ぶのですね。(人によっては、アロステリック酵素の転写因子バージョンと言った方が理解が早いかもしれません)この用語が適切なものなのか、本当に意味のあるものなのか、私にはわかりませんが、ここでは、そう理解しましょう。それにしても、パルモディア、狙ったつくったのか、それともたまたま見つけたものかわかりませんが、かなり精巧な働き方をするものだなと思います。酵素は、他の薬剤と被るものが多く、結果、併用に注意すべき薬剤が従来のフィブラート系薬剤に比べ増えています(シクロスポリン・リファンピシンが併用禁忌。クラリスマイシン・カルバマゼピン・フェノバルビタールなどが併用注意)。パルモディアそれ自体は安全性の高い薬剤といえそうですが、肺炎を併発し抗菌薬の投与を受ける場合や、他に基礎疾患を持っており薬剤投与を受けている患者に対しては、相互作用のチェックが必要になりそうです。」とかいう勝手な解釈。『おくすり110番』なんか説明がおかしいですよね。色んな意味で「罪深い」間違いをしている例を医療系まとめサイトは成立しないと思うにあげておきましたので、よかったらご一読のほどを。「患者さん・利用者さんとのエピソードをブログやホームページに読み物として載せたいが、倫理的にどのような点に配慮したらいいか?」という質問や「開業しているが、臨床研究を始めたい。従うべき倫理基準は何か?」というような質問を受けた。いや、私は、バリバリの研究者でもなければ、その道の専門家ではないのだが...と思うのだが、今までの経験や調べた範囲内で有益と思われる情報をまとめる。後者はクリアカットなので、こちらから。一言で言えば「所属学会の規定に従ってください」ということになる。主だった学会はこの手の倫理規定を制定し、公表しているのでそれに従う。おける倫理指針について』というページが公開されている。(消化器外科を挙げたのは、単に検索順位が上位だったからで他意はない)たぶん、倫理委員会ウンヌンを気にされている先生が多いと思うが、Q1:当院には倫理審査会がありません.学会発表はできませんか?A:観察研究の倫理審査を行う倫理審査委員会やそれに準じた諮問委員会を常設していない施設からの本学会への研究発表や論文投稿については,できるだけ抄録登録時や投稿時に,関連の大学病院や医師会での倫理審査を受けてくださいとのことなので、地元の医師会などに相談されるとよいと思う。気の利いた医師会ならば、常設はされてなくても、地元の弁護士さんや教育関係者などを集めて即席で審査会をつくってくれると思う。通すより、こちらの方が話を吟味して聞いてくれそうで良いように思うのだが、どうだろう。症例報告に関しては倫理委員会の承認すら不要のようだ。例以上は観察研究扱いになるようですね)。査読誌などに投稿する場合には、患者さんの書面同意が必要になると思うので、これぞと思われる症例にであったら、あらかじめ同意を取っておくと投稿時に患者さんの所在を探しまわる、というようなことがなくなるのでよいと思う。問題は前者で、おそらく基準は存在しない。私の場合は、「テクニカルには医師系学会の基準に従い、コンテンツに関しては『読み物』として割り切って本筋に関係ない余計な情報はどんどん捨てる」という書き方に徹している。病院、などとするとして、とにかく患者さんの特定に繋がりそうな情報はどんどん匿名化する。患者さん・利用者さんとのエピソードを書きたいという場合、学術目的というよりは、「エピソードを通してその施設の特色を表現したい」とか「そのエピソードで得た学びを共有したい」ということだと思うので、内容を「症例報告風読み物」に寄せる。それ、治療方針を決める上で最も重要な値だよ。君、患者さんのこと把握してんの」と突っ込まれ、発表者はおろおろ、指導医が大慌てでフォローに入る、という学会地方会で毎回のように繰り返される微笑ましいワンシーンになるようなことはない。その執筆意図から考えて、ストーリーに関係ないものは積極的に捨てるべきだと思う。患者さん・利用者さんの同意に関しては、「決まり」という意味では書面同意を取るのが安全なのだろうが、堅苦しい。医療機関ブログにはコミュニケーション・ツールとしての一面もあるため「ブログ面白いですね。今度、私のことも書いてくださいよ」と自然と自発的同意が取れるような関係になっているのが理想的と思われる。以上、倫理関係に関して述べてみました。回答になっているでしょうかね。(追記)医療ジャーナリスト(兼医師)の中山佑次郎氏より「年齢、性別などを変えており、『これは私の話かも』と思っても当てはまりません」という記載を加えておくのもよいのではないかという提案を受けた。これなら被害的になり注察妄想を持つ傾向のある患者さんに対しても「自分のことじゃない」という安心感を与えますね。良い工夫のように思います。前回の患者さんの話の続きです。病名はついているが、いわゆる膠原病。-〇〇を主訴とする膠原病)という患者さんがいて、訪問前に予習が必要!みたいな話を前回までしました。それで準備は万全だったかというと、やはりというべきか、全然、そんなことはなかった。訪問前の経過をもうちょっと詳しく書く。プレドニゾロン5mg、4錠/日、分2、21日分が処方された。X月4日:痛みが治まらず再度受診。プレドニゾロン5mg、2錠/日、分2、16日分が追加され6錠/日。増量奏功し、その後、背部痛は消失。プレドニゾロン5mg、3錠/日、分1、21日分に処方変更(半量に減量)。このとき、処方されたプレドニゾロンをお届けするために当薬局の出番となったのだった。何の問題もないようだが...。訪問日:起床時より背部痛再燃。病院と当薬局にその旨を連絡。余裕、余裕と思ってたら、患者さん、突然痛みを訴え始めたわけです。「痛がっている」といっても、目の前に患者さんがいるわけでもないので、どう痛いかわからない。訪問前にその報告を聞いて、一瞬、うろたえましたが、そこはこれまでの精進の賜物、「基礎疾患はリウマチ関連であることに間違いはない。メインの処方薬はステロイド。」となんとか考えを推し進め、プレドニゾロンの減量で病勢が悪化したと判断し、ならば、再度増量するのが良いのでは?と考えたわけです。ご家族が以前に購入されていた市販薬のイブプロフェンを介護担当職員が患者に服用させ、痛みは既に治まっていたことが判明。A病院担当医師と協議の結果、疼痛時の屯用薬としてあらためて(医科用)イブプロフェン錠が処方された。介護職員さん、ナイスプレー。実際に訪問したら、患者さんけろっとしてました。簡単に言えば、ステロイドの用量調整に気をとられすぎ、疼痛コントロールが盲点になってしまっていたわけですね。リウマチ性の疾患といえば、(新しい生物学的製剤が出てきたとはいえ)ステロイドはまだまだメインの治療薬といえる。この領域の疾患では、治療面ではステロイドの用量調整が問題点のすべてだと思いがちだ。実際には、ステロイドの導入時なども含めて薬剤調整時に疼痛コントロールが不良になることがしばしばあるし、この症例はまさしくそれであった。この手の問題は、在宅医療に固有の問題のようにも思う(ちと大げさか)。経口投与』と指示を出すだけでとりあえずは解決する問題だ。ところが在宅では、主な観察者は家族や介護職員になる。病状の評価や報告はどうしても、医療者のそれとは変わってくる。上の例では、結果的に介護職員さんのファインプレーで問題は早期解決をみたが、治療環境が変わると問題点も変わってくるのだなということがよくわかった。今回、私が市販の併用薬確認を怠り、倍量のステロイドを提案してしまったが、今後は、同様な場面では、非ステロイド系抗炎症薬の使用も考慮していきたい。いちおう一般の方向けにもうちょっと説明しておくと...。プレドニゾロンは、ステロイド系の抗炎症薬で、抗リウマチ薬・生物学製剤とともに関節リウマチの治療に使われる。治療が奏功すれば、結果として、リウマチに伴う痛みも消失する。イブプロフェンは、非ステロイド系の抗炎症薬で、即効性があり(半減期は1.8時間)、一時的に強い痛みを取ることができる。今回、ステロイドの用法が変更されたこと(分2から分1)、用量が減量されたこと(3錠/日から6錠/日)で、ステロイドの効果が減弱し、痛みが強まったと考えられます。ステロイドは少量でも長期投与すると、感染症、骨粗しょう症などを引き起こす可能性があることが知られている。2.5mg/日でも骨折リスクが1.5倍に増えるという報告もある。主治医は副作用を鑑み、早期減量を行ったわけですね。ちなみに、ステロイド・非ステロイド系抗炎症薬の副作用は以下の通りです。ステロイド:最も強力な抗炎症薬であるが、副作用が強い。あり、特にステロイド薬もしくは少量のアスピリン(商品名:バイアスピリン®など)との併用で頻度が増すことが知られている。他にも腎機能障害や心血管障害のリスクが報告されている。-〇〇を主訴とする膠原病-薬子さて、お待ちかね、在宅が気になる薬剤師さんから人気の「現場に出る」シリーズ。......なんですが、今回、訪問に伺う患者様は、リウマチ関連性疾患。私、この疾患が昔から苦手で。nomadそれは無理もない。医師でも実際に患者さんを担当するまでは、苦手な人が多いように思う。その原因の一つは、一見、曖昧に見える診断基準。これは疾患が疾患だけに仕方のないことなんだ。「○×菌が見つかったから、△□性肺炎」というように原因と結果が1対1に対応しているわけではない。した操作的診断基準を使わざるをえないが、臨床的にはそちらの方が都合がいいんだ。この背景を知っているだけでも理解が早くなるかもしれないよ。病名はついているが、いわゆる膠原病。肩と大腿の痛みが強いため通院困難となり、治療薬であるステロイドを届けるため当薬局の出番となった。膠原病なんですが、これが昔から苦手。疾患分類からしてわかりにくい。膠原病の代表的疾患である関節リウマチにしても、あるときはリウマチ性疾患、あるときは膠原病、またあるときは自己免疫性疾患に分類される。同じような訴えをしていても、検査値の微妙な違いで診断名が変わったり、別の疾患が合併したりする。診断が決まってもかなりの頻度でステロイドが治療薬のメインになり、「ステロイドが効いたのだから、診断は〇×」というふうに理解することができない。要するに、患者さん個々の病態が把握しにくく、言ってみれば「患者さんの区別がつきにくい」のだ。これではいけない、というわけで勉強。分類・診断の曖昧さだが、これは歴史的に見ると致し方ないことがわかる。この分野の疾患の多くは、その原因として自己免疫系の異常が想定されるようになったが、このような理解がされるためには、現代的な生物学の発展を待たねばならなかったし、現代でもその解明が完全になされているわけではないので、臨床的な分類のベースは経験的なものに頼らざるをえない。自己免疫が関与しているというのは、例えば、悪さをする抗原抗体複合物が、関節に沈着すれば関節痛、筋肉に堆積すれば筋肉痛、血管壁に固着すれば血管炎として出現する、という症状の多彩さにつながる。症状が多彩である以上、臨床的な診断は操作的診断の方が都合が良いのだ。診断してよい」という世界観の方が都合が良い領域なのだ。そこまで理解したうえで患者さん個々の病態の把握に向かう。検査値やら難しい疾患概念の微妙な差異やらはひとまず置いて、個々の患者さんの顔と名前を「主訴+大雑把な分類」で結びつけておいた方が実用上は便利なように思う。誤解を恐れずに言えば、診断名は経過とともに変わる可能性があるので、こう覚えておいた方がぱっと思い出しやすい。さん」の方が、曖昧のようでいてより本質に近い感じがする。あたりがあやしい(診断ではなく、訓練のための勝手読みです)。合併している可能性もある。