Achievements生活習慣病では長期に渡る実質細胞の障害に引き続き、炎症・線維化などが起こり、組織の不適切なリモデリングが繰り返され、臓器障害が進展していく。本研究では、炎症・線維化などに特有な酸素リモデリングが原因となって実質細胞での酸素の需要と供給のバランスが崩れ臓器機能を低下させる機序の全容を解明することを目的として、研究を進めている。低酸素により起こる長期的な線維化に、他の転写調節因子との相互作用およびヒストン修飾の変化が関与していることを解析し、その一部の結果を本領域の成果として論文発表した。glycolysis)が重要であることを明らかにした。Glycolysisは、非がん細胞における新たな細胞内代謝リプログラミング機構であることが判った。これらの知見は、本領域の成果として論文発表した。糖尿病の肝臓では代謝活性化による酸素消費が亢進し低酸素環境に陥る。肝臓のHIF-1が糖尿病病態に対して抑制的に作用すること、またその分子機構の1つとして肝臓から分泌されるヘパトカインのニューレグリン1がオートクラインあるいはパラクラインを介して、肝糖新生系酵素の遺伝子発現の主要な転写因子FOXO1のリン酸化による不活化を誘導することで肝臓の糖産生を抑制することを明らかにし、論文発表した。プローブの開発と改良を行っている。三浦班と共同でハダカデバネズミおよびマウス初代細胞の解析を行っている。ハダカデバネズミより単離した線維芽細胞は、マウス線維芽細胞と比較して、ミトコンドリア活性が低下していること、TCA回路における中心代謝産物が減少していることを確認した。planned.Reason低酸素により起こる他の転写調節因子との相互作用の解析を論文化し、更に長期的なヒストン修飾の変化に関する研究も順調に進んでおり、論文化に向けて解析を進めている。生活習慣病の病態に関わるマクロファージ遊走における低酸素シグナルの新たな役割につき、その機構を解明し論文化することができた。Glycolysisが心臓リモデリングにおいて果たしている役割につき解析を継続している。共通病態である臓器の異常な脂肪蓄積における低酸素ストレス応答の役割を解析するためのショウジョウバエを用いた新しい実験系の立ち上げに成功し、低酸素ストレス応答システムが臓器への脂肪沈着を抑制する作用を示すことを見いだした。spectrometryを用いた代謝物解析に併せて生化学的アプローチに着手している。いずれのプロジェクトについても、概ね順調に進行していると考えられる。Glycolysisが心臓リモデリングにおいて果たしている役割について引き続き解析を進める。マクロファージHIF-1αシグナルが心肥大、心線維化を制御する機構につき、その分子機序を明らかにする。プローブの改良を進める。synthase活性につき解析を行う。行っているメタボローム解析と併せて、ハダカデバネズミ特異的代謝プロセスを解明する。新規ヘパトカインのニューレグリン1の病態機能解析を進めるとともに、HIF-1によるニュ-レグリン1遺伝子発現の制御機構の解明を目指す。他のヘパトカインの糖尿病に対する機能解析にも取り組む。低酸素ストレス応答による脂肪蓄積抑制作用の分子機構について、遺伝子スクリーニングを進め、この応答にかかわる遺伝子の同定とその生物作用について解析を行う。炎症応答とHIF-1との関わりについて、特に自然免疫様T細胞に注目して解析に取り組む。