Medicine)私的名盤紹介―真の雑食を目指して自分の心に残った作品を紹介することで、新たな音楽を見つけるきっかけとして頂ければ嬉しいです。Medicineに残したシステマティック・レビューのまとめです。原著論文については、PubMedなどでAbstractを読むことが出来ます。(原著も無料で公開されています)素人のまとめですので、参考程度の内容とはなりますが、同疾患への興味のある方への入り口にはなり得るかと考えます。FigureやTableについては、各自電子ジャーナルを購入するなどしてお読み下さい。※複製、および一部改変して使用することはご遠慮ください。それによって生じたいかなる不利益も追いかねます。原発性アルドステロン症(PA)(二次性高血圧の最も一般的な疾患として知られる)は、外科的治療法あるいはホルモンを標的とする薬物療法で治療することができる。PAは見逃しが多く未治療となりやすい疾患であり、アルドステロン特異的な心血管疾患および腎毒性を引き起こす。したがって、高血圧を有するすべての患者において、少なくとも1回はPAのスクリーニングを行うべきである。確定診断のための検査は、スクリーニングで陽性となった患者のほとんどで行われることが望ましい。次のステップは、PAと診断された患者が、手術で治癒できるのか、あるいは内服薬で治療されるべきなのかを決定することだ。このステップは、副腎CTおよび副腎静脈サンプリングに基づく。安全に行うことができ、治癒を期待できる。両側性のアルドステロン過剰分泌を有する場合、最適な管理は低Na食とミネラルコルチコイド受容体拮抗薬を生涯行うことである。ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬は、経口K製剤を用いない状態で、血清Kを基準値内(あるいはそれ以上でも構わない)に維持するように使用する必要がある。【Introduction】PAの三徴は高血圧症、アルドステロン分泌増加、レニン抑制であり、これは1955年に明文化された。有する患者の最大20%を占めるといわれている。マッチングした本態性高血圧の患者と比較して高いことが知られている。PAが早期に診断されれば、高血圧症を治癒させるか、治癒しないまでも、ホルモンを標的とした薬物療法を行う機会を得られる。それだけでなく、PAの終末期に行きつく病態(すなわち末期腎不全および不可逆的な心血管の損傷)を予防することもできる。アルドステロン産生腺腫(APA)および両側性特発性高アルドステロン症(IHA)は、PAの最も一般的なサブタイプである。PAのもう少しまれな病型として、片側副腎過形成または原発性副腎過形成(PAH)がある。これらは主に片側副腎の球状層の過形成(肉眼的には判別できないサイズのものもしばしばある)によって引き起こされる。家族性高アルドステロン症(FH)はまれであり、germlineにおける4つの異なる遺伝子変異が報告されている。(下記のFHの節を参照)。※FHについては省略。原発性アルドステロン症は、通常20〜60歳の間で診断される。いった患者にPAの検査をするべきかを判断できるような特異的な臨床所見はない。低K血症によって引き起こされる腎濃縮能の低下は、多尿および夜間頻尿を引き起こす可能性がある。これらの所見から、PAはしばしば前立腺肥大と誤診されやすい。高血圧の程度は、典型的な症例では、中等症~重症程度であり、通常の薬物療法に耐性の場合も少なくない。16mmHgであった。一般に、APAを有する患者は、IHAの患者よりもアルドステロン分泌が高く、血圧もより高くなる傾向にある。患者のわずか28%でしか見られないため、全ての高血圧患者に対してPAの可能性を考慮して診療する必要がある。PAの患者群の中には独特なサブセットが存在する。それは顕著な低K血症を呈しながらも、高血圧には至らず、血圧が130/80mmHg程度を示す若い患者(典型的には35歳未満)というパターンである。した患者では、APAを有することが多く、PAを発症する前の平均血圧は100/60mmHg程度であることが多い。若年者では、おそらく血圧の自動調節能が高いため、PAに罹患しても、少なくとも1~2年間は高血圧の基準(BP140/90mmHg)を満たさない場合がある。(そうした場合でも、臨床的に有意な血圧上昇は認められる)PAにおける心臓や腎臓への臓器損傷の有病率は、本態性高血圧の患者と比べて高いことが知られる。長期間未診断のPAは、しばしばCKDにつながる。最近の31の研究を纏めたメタアナリシスでは、3838人のPA患者と9284人の本態性高血圧患者が対象となった。1.77)、心房細動(OR3.52)および心不全(OR2.05)のリスクが高いことが示された。2.29)のリスクをも増大させた。したがって、PAにおける心血管毒性は、高血圧それ自体によるリスクを上回るものである。アルドステロンに特異的な毒性があるといえる。PAによる糖尿病の新規発症のリスクを調べた研究では、DMの診断を受けていない2367人のPA患者(そのうちの754人はAPAの診断で手術を受けている)を、本態性高血圧症の患者3016人とマッチングした。血圧コントロール群と比較して、糖尿病の発症リスクおよび全死亡率が有意に低かった。慢性的な低K血症を有するPA患者の60%で深部腎嚢胞が認められた。osmostat(低K血症とそれに伴う利尿によるADH分泌異常)のために、血清Na濃度が正常からわずかに正常上限より高値となる傾向がある。この所見は、潜在的なPA患者の評価に有用であり、特にチアジド系利尿薬(血清Na濃度が低値~基準値内のことが多い)で治療された患者の初期評価において有用である。Life】PAによる生活の質(QoL)の低下に関する研究はいくつか存在する。最近のシステマティック・レビューでは、PAが健康関連QoLと精神的健康に及ぼす影響が評価された。文献検索を行うと、PAのQoLへの影響を評価した15の研究が見つかった。PA(APAおよびIHA)の未治療患者は、一般集団と比較して身体的および精神的QOLが損なわれていた。ストレス、抑うつ、精神的過敏性の症状がより高い頻度で見られた。副腎摘出術はQoLおよび精神症状を改善した。このシステマティック・レビューに含まれた調査では、医学的な管理の与える影響を矛盾する結果が含まれた。92)と、内科的薬物治療(n=92)を比較した。SF-36)および欧州QOL5段階評価(EQ-5D)]で評価された。ベースライン、6ヶ月および1年の段階でQOLの評価を行った。ベースラインの時点で、一般集団と比較してPAの患者、特に女性の患者においてQOLの低下を認めた。SF-36スケールでは8つの小項目のうち7つ、そして全てのスケールの合計点でより低いスコアとなった。EQ-5Dスケールでは5つの小項目のうち3つと、アナログスケールでより低いスコアとなった。外科的治療は、内科的なミネラルコルチコイド受容体拮抗薬(MRA)による治療よりもQOLを改善した。SF-36の小項目7/8および小項目の合計スコアでより大きな改善がみられた。EQ-5Dでも同様の結果で、外科的治療では小項目2/5およびアナログスケールでより優れたQOL改善を示した。1年後、外科的治療を受けた患者のほぼ全てでQOLが一般集団並みに改善した。内科的治療を受けた患者でもQOL改善がみられたが、一般集団のレベルには至らなかった。外科的治療と内科的治療の間のQOLの相違が、MRAを最適な用量用いていなかったことによって生じたのかどうかについては、まだ明らかでない。【Prevalence】1981年以前は、PAは高血圧症の原因としてまれであると考えられていた。時間が経つにつれて、ほとんどのPA患者は低K血症を伴わないことが示され、PAのスクリーニングは降圧薬を中止することなく行えるということが示された。PAのスクリーニングのためには、血漿アルドステロン濃度(PAC)と血漿レニン活性(PRA)または血漿レニン濃度(PRC)を測定する必要があり、そのため早朝に静脈採血を行う。PAの現在の有病率の推定値は、高血圧を持つすべての患者の5〜10%といわれている。高血圧患者1672人を無作為に選んだ最近の研究では、PAの有病率は5.9%であり、高血圧症の重症度と関連があった。PA患者のうちステージ1の高血圧症は3.9%であり、ステージ3の高血圧症は11.8%を占めた。他の副腎疾患(例えばクッシング症候群)とは異なり、PAを疑う臨床的な表現型は存在しない。血清K濃度はPAを有する患者の72%で正常であるため、PAをスクリーニングするための指標とはならない。医療費を節約し、スクリーニング検査として偽陽性を減らすため、内分泌学会のガイドラインではハイリスク患者を定義しており、これに該当する患者にスクリーニングを行うことを推奨している。ハイリスク群には以下が含まれる。有する患者の親子、兄弟・姉妹で高血圧症となった患者しかし残念ながら、上述の内分泌学会のガイドラインは、実際の臨床ではあまり用いられていない。イタリアとドイツの一般開業医500人を対象とした最近の調査では、高血圧患者3135人のうちわずか7〜8%でしかPAのスクリーニングは行われていない。イタリアでの別の研究では、PAが圧倒的に診断不足であり、治療が行われていないことが明らかになった。筆者は、高血圧症と診断されてもPAの検査を受けることなく、不可逆的なステージ4〜5のCKDを発症した患者を30年以上にわたって見続けてきた。これは大変悔やまれるべきことだ。スクリーニングを検討させるのに効果的ではなかったといえる。内服薬の使用法やPAのスクリーニングを行うべき患者を絞り込む条件が複雑すぎたのであろうか?診断アルゴリズムは簡素化されるべきである。したがって、高血圧を有するすべての患者は、PAのスクリーニングを少なくとも1回は勧められるべきである。1)高血圧のコントロールが悪化している場合には、PAのスクリーニングを繰り返し行う必要がある。PAについて、臨床医および一般人の意識の向上は、以下の理由から困難であった。(i)PAは独自の臨床表現型を持たない。(ii)PAは悪性腫瘍ではないため、メディアまたは臨床医からの注意を受けていない。(iii)医師は、PAがまれな疾患であり、診断が複雑であるといまだに医学部で教育されている。高コレステロールとは異なり)PAの罹患率や、未治療のPAに関連する疾患の罹患率およびスクリーニングの実施方法に焦点を当てて、医学部の学生、家庭医、および内科研修医などに対して最新情報を提供するために、より大きな努力が必要である。PAについての一般市⺠意識向上キャンペーンが開始されるべきである。意識啓発や教育キャンペーンの例としては、乳がんのスクリーニング、脳卒中患者の受診までの時間を早める取り組み、うつ病の認識、結腸癌のスクリーニングが挙げられる。【Diagnosis】PAの診断は、スクリーニング検査に始まり、次に確定診断のための検査が行われ、最後にサブタイプの評価が行われる。患者が降圧薬を服用している場合でも、PAの診断を完了することができる。低K血症はアルドステロンの分泌を減少させるものの、低K血症が原因となってPA患者のアルドステロン分泌を正常化させることはめったにないため、診断には影響しない。過剰アルドステロン分泌のため低K血症になっていると考えるべきである。PAの診断をする前に血清K値を正常化させたとしても、診断には影響しない。(ほとんどの場合は必要とならないことが多いが)PAでない患者において、RAA系に影響を及ぼしうる薬物およびホルモンは多岐にわたる。適切なアルドステロン値のカットオフを用いれば、降圧薬を用いたままで検査を行った場合でも偽陽性をきたす薬物は殆どないことを知っておくべきである。軽症なPAの患者については、降圧薬の影響で検査が偽陰性を示すことはありうる。カルシウムチャネル遮断薬およびα受容体遮断薬は、ほとんどの場合、診断精度に影響しない。アンジオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤およびアンジオテンシン受容体遮断薬(ARB)は、軽度のPAを有する患者においてPRAを上昇させる可能性がある。したがって、ACE阻害剤/ARBを服用している患者で、PRA≧1.0ng/mL*hまたはPRCが抑制されていない場合でも、PAの診断を除外してはならない。n/mL*hまたはPRCが基準値を下回る場合は、低レニン性高血圧症の診断となり、PAの疑いと考える。MRA(例えばスピロノラクトンおよびエプレレノン)は、アルドステロンが受容体を活性化するのを阻害し、ナトリウム喪失、循環血漿量の減少およびレニンの上昇を連続的に生じる。MRAで治療された患者においてPRAまたはPRCが抑制されない場合、確定診断のための検査は行えず、MRAは6週間中断するべきである。MRAの影響でレニンの抑制が外れている可能性あり)しかしながら、MRAを使用しても低K血症である場合、鉱質コルチコイド受容体は完全に遮断されていないと考えられ、そのような場合はPAであればPRAまたはPRCは抑制されているはずである。筆者の経験では、PAの患者のほとんどでは、MRAの用量が不十分であるために、ミネラルコルチコイド受容体は完全に遮断されていない。したがって、この場合もMRAを含む血圧治療薬を中止するべきではない。臨床医は、MRAで治療されたすべての患者対してスクリーニングを行うことができ、PRA/PRCが抑制されている限り、副腎静脈サンプリング(AVS)による確定診断またはサブタイプ検査のためにMRAを中止する必要はない。アミロライドやトリアムテレンなどのカリウム保持性利尿薬は、PRA/PRCを上昇させる可能性があるものの、高用量で治療されない限り、通常は検査に影響しない。renin】レニンは、その酵素活性(PRA)または質量(PRC)を用いて測定することができる。PRAは酵素動態のバイオアッセイを用いて測定される。nmol/L*hの単位)。PRCは自動イムノメトリックアッセイによって測定され、プロレニンおよびレニンの両方を検出し、mU/Lの単位で表される。nmol/L*h)の範囲に収まる。これに対応するPRCの正常範囲は8〜35mU/Lである。便宜上、自動化と検査時間の短縮のために、多くの臨床検査機関がPRAアッセイからPRCアッセイに切り替えている。一般的に、PRAとPRCとの間には良好な相関がある。PRCは女性のエストロゲン分泌の影響を受ける可能性がある。エストロゲン製剤を投与されている女性でPRCを測定した場合、スクリーニングで偽陽性が発生する可能性がある。それ以外にも、閉経前女性で、エストロゲンの排卵前サージの時期にPRCを測定した場合も、スクリーニングで偽陽性を起こしうるが、PRAを使用すれば偽陽性は起こさない。したがって、レニンを測定する方法としてPRA/PRCはいずれも適しているといえるが、可能であればPRAの使用が好ましい。tests】スクリーニングには、早朝に外来で採血を行い、PACおよびPRA(またはPRC)の測定を行う。/PRA比を提案した。PRA比が277未満であれば、二次性高アルドステロン症(腎血管性高血圧など)が考慮されるべきである。高血圧および低カリウム血症の患者において、PACおよびPRA(またはPRC)の両方が抑制される場合、RAA系に直接依存しないミネラルコルチコイド受容体を活性化する病態(例えば高コルチゾール血症や甘草使用)が考慮されるべきである。)に抑制され、PACがPRAまたはPRCに対して不適切に分泌されている場合、PAを疑うべきである。PRA比を解釈しようとすると、PRAの測定値が検出下限で変動するために混乱を生じる場合がある。したがって、PACとレニン(PRAまたはPRC)の絶対値を使用する方が現実的である。PACおよびPRAまたはPRCの測定は一般に広くPAのスクリーニングとして認められている。PRCが基準値以下の場合はスクリーニング陽性として、さらなる試験が必要である(Fig1)。tests】1つの例外を除いて、PAC高値およびPRA低値だけでPAは診断されず、不適切なアルドステロン分泌を確認しなければならない。<1ng/mL*h(またはPRCが基準値下限を下回る場合)を満たし、かつ低カリウム血症による臨床症状がある場合である。この所見が認められる場合、PAと診断される。ナトリウム負荷後アルドステロン測定試験といったアルドステロン抑制試験を行い、内因性アルドステロンの分泌異常を証明しなければならない。test】メイヨークリニックでは、PAの確定診断のための検査として、経口ナトリウム負荷試験が好んで用いられている。高ナトリウム食を開始する前に、血清K濃度を正常化し、高血圧のコントロールを達成することが重要である。患者は高Na食を3日間摂取しなければならない。目標はNa摂取量が5000mg(ナトリウム218mmol相当、塩化Naで12.8g相当)であり、ほとんどの患者が食事の変化によって達成できる量である。一部の患者では、高Na食は苦味があり、経口Na摂取に塩化Naの錠剤を補充する必要があるかもしれない。血清K濃度は毎日モニターし、必要に応じて経口塩化Kを補充する必要がある。高Na食を開始して3日目の朝から24時間蓄尿を行い、アルドステロン、Naおよびクレアチニンを測定する。健常人では、24時間尿中Na排泄が200mEqを超えると、アルドステロンの分泌は抑制される。自律的なアルドステロン分泌があるといえる。経口ナトリウム負荷試験の感度および特異度はそれぞれ96%および93%である。アルドステロン分泌の自律性を証明するために用いられる。4時間かけて静注する。輸液中に心拍数および血圧を監視する。注射完了時に、PACの測定のため採血する。)未満に抑制されない。dL)の間である場合、診断は不確定である。この値は一部のIHA患者で見られることがあり、APA患者ではそれほど頻繁には見られないことが知られている。tests】フルドロコルチゾン抑制およびカプトプリル負荷試験は、あまり一般的ではない確定診断のための検査である。これらは、他の場所で詳説されている。studies】PAの最適な治療は、過剰なアルドステロン分泌が片側性であるのか、それとも両側の副腎によるものなのかによって左右される。したがって、サブタイプ試験の目標は、アルドステロン過剰源が右、左または両方のいずれであるかを判断することである。よって、すべての患者が低K血症の正常化に至る。術後、高血圧はすべての患者で改善がみられ、30-60%の患者では完全に治癒してしまう。両側副腎アルドステロン過剰分泌(IHAおよび家族性高アルドステロン症)の患者では、片側副腎切除術によって病勢を抑えることはできるが、過剰アルドステロン分泌は完全には治癒しない。したがって、IHAおよび家族性高アルドステロン症は内科的に治療すべきである。units(HU)未満]に映る。切除標本では黄金色の肉眼像を呈する。IHA患者の副腎は、通常CTでは正常所見であり、肥厚または結節性変化を呈することもある。非機能性の副腎偶発腫瘍が発見されることもある。PAがアルドステロン産生副腎癌に起因している場合、通常は顕著な生化学データの異常を伴う。(例えば血清K<2.5mmol/L。副腎CTは、PAのサブタイプ評価における最初の検査として相応しいといえる。加齢に伴って非機能性の副腎結節が一定の有病率で出現してくることを考慮すると、APAの局在診断としてのCTの信憑性は、患者の年齢が上がるとともに低下する。ng/dL)を伴う場合など)にあった場合、対側の副腎の形態が正常であれば、片側副腎摘出は、合理的な治療選択肢である(Fig3)。PA患者の95%以上は65歳以上である。cm以下)または両側性の腺腫が認められる場合もありうる。以上のように、明白な手術適応には当てはまらない患者が手術を希望する場合は、副腎CTよりもさらに正確なサブタイプ検査が必要となる。24h)]を呈ことが多い。このような重症PAに合致する患者は、APAを有する確率が高いと考えられる。実際、APAを強く疑う臨床表現型を有する患者のうちの35-41%では、CTで正常副腎の所見であった。副腎CTではAPAとIHAを正確に鑑別することはできない。CTとAVSの両方で評価された203人のPA患者を対象とした研究では、CTで正しい診断に至ったのは53%に過ぎなかった。CTを診断根拠にしてしまったことで、42人の患者(22%)が副腎切除術を受けるべきであったのに手術の対象から除外され、逆に48人(25%)が不必要または不適切な外科手術を受けていたとされた。別の研究では、CT所見による診断が、AVSによって確定診断された158名の患者のうち80名(51%)で異なるという結果であった。副腎CTおよび磁気共鳴画像法(MRI)の結果を組み合わせて診断しても、359例(38%)の症例でAVSの所見と一致しなかった。MRIに基づいて、950人の患者のうちの19%が内科的治療を受けるべきであったのにもかかわらず、誤った手術を受けることとなった。PAの外科的治療を希望する患者では、AVSは不可欠なステップである。Dekkersらによる最近の発表は、これまで報告されてきたCTに対するAVSの優位性について、混乱を引き起こしたことに留意すべきである。これらの著者の発表では、PAを有する200人の患者をランダムに割り当て、AVSまたはCTのいずれかによってサブタイプ分類を行った。1年間の追跡調査では、2つの群の間で降圧薬の治療強度に統計的な差はなかった。手術を受けた92人の患者(各群46人)のうち、PAの状態が持続した患者は、CTで手術を決定した群およびAVSで手術を決定した群で9人(20%)対5人(11%)であった。この発表では、先行研究と比べてCTの正診率は高かったが、AVSの正診率は極めて低い結果であった。データの解釈は、手術後にMRAを使用することによって複雑になり、結果として両群で持続性PA患者が出現し、血圧管理を行うこととなった。Dekkerらはコシントロピン刺激AVSを行い、副腎から大静脈までのコルチゾール勾配(副腎vsIVCコルチゾール勾配)が3:1以上という、不適切に低いカットオフ値を採用した。5:1である必要がある。因みに我々の施設では、副腎とIVCのコルチゾールの平均勾配は、右側が33.9:1、左側が23.8:1であった。施設によっては、見かけ上のカテーテル挿入成功率を改善し、AVSのデータを「使えるデータ」にするために、より低い副腎-IVCコルチゾールカットオフ値を採用することがある。これはAVS結果の誤った解釈、誤った治療の決定、および治療失敗につながるといえる。AVS治療群の11%において術後PAが持続していることは、AVSデータの信頼性が低いことを反映しており、これは2つの施設における小規模なAVSプログラムであったことや、1つの施設ではわずか3人の放射線科医師で施行されていたことが原因となっているかもしれない。最後に、CT群の5人の患者は、プロトコルによって指示されたように外科手術を受けておらず、CT群より良好な結果をもたらした可能性が高い。この研究の重要なメッセージは、CTとAVSがサブタイプテストとして同等だということではなく、十分なAVSプログラムを持たないセンターで集められたAVSのデータは、信用に値しないということである。したがって、AVSプログラムが貧弱であったり、複数の放射線専門医を雇用していない施設では、専門知識が不足していると考えられるため、AVSの専門性を極めた施設へと患者を転送するべきである。sampling】AVSは、PAを有する患者において両側性か片側性かを鑑別するためのゴールドスタンダードの検査である。右副腎静脈が小さく、位置を特定してカニューレを挿入することが困難なため、AVSは技術的に要求の高い検査である。成功率は、放射線科医の専門性と経験に依存している。47件の研究から、384人の患者の右副腎静脈カテーテルの成功率は74%であった。大量の紹介患者を受け付けるようなセンターで、一人か二人の専門家に症例を集中させてAVSを行えば、成功率は96%にまで高めることができる。数年前、我々はAVSプログラムを成功させるための5つの重要な要因を報告した。1つの施設で複数の放射線科医が同時にAVSプログラムに参加した場合、放射線科医1人あたりの経験数が少なくなるため、インターベンションの成功率は低下する。研究者などの関心の高いグループによって開発されるべきである。合成ACTH製剤)を行っている。(50μg/hをサンプリングの30分前に投与し、術中は持続投与する)コサイトトロピン刺激AVSの理論的根拠には以下が含まれる。副腎静脈採血中のアルドステロン分泌の、ストレス誘導変動を最小限にすること。IVCコルチゾール勾配を最大化し、正確なサンプリングを行うこと。APAからのアルドステロンの分泌を最大にすること。AVSでは、まず経皮大腿静脈アプローチを行い、副腎静脈と、外腸骨静脈(以下「IVC」とする)についてアルドステロンおよびコルチゾール濃度を測定するため、血液を採取する。左副腎静脈の採血は、典型的には、左副腎静脈の入口にすぐ隣接する総横隔膜幹から採取し、右副腎静脈からの採血は、静脈の根本まで進めて行う。カテーテルを正しい位置に安定させ、先端が副腎静脈内に深く進み過ぎないようにするために、ガイドワイヤーを使用する。副腎皮質およびIVCからのコルチゾール濃度は、カテーテル挿入が成功したことを確認するために使用される。IVCコルチゾールの平均勾配は、右側で33.9:1、左側で23.8:1であった。左副腎静脈近傍の総横隔膜幹には、下横隔膜静脈の血流が混入しているため、その希釈効果を補正するために、左右の副腎静脈のPAC値をそれぞれのコルチゾール濃度で割る。これらをコルチゾール補正比といい、アルドステロンの左右比率(ALR)を決定するために用いられる。/コルチゾールとの比)は18:1である。IHA患者において、平均コルチゾール補正ALRは1.8:1であり、<3:1の比率であれば、両側アルドステロン分泌が示唆される。したがって、アルドステロンの片側性の過剰分泌を認める大部分の患者は、コルチゾール補正ALRが≧4.0であり、ALRが≧3.0から4.0未満は判定が難しい。ALRに加えて、対側抑圧指数(CSI)を計算することもできる。反対側(非病変側)アルドステロン/コルチゾール比をIVCアルドステロン/コルチゾール比で割ることで求められる。<1.0であれば、術後血圧の転帰は同等であることが示されている。ALRが分かる場合、CSI<1.0は術前検査の要件とはならないと考えられている。CSIが非常に役立つ状況もある。ALRがグレーゾーン(3.0~4.0)である場合、例えばCSI<1.0では術後経過が良好となりやすいことが知られる。AVSが両側で成功しなかった場合、CSI<0.5であれば、その反対側に病変がある可能性を高率に予測できる。CSI<0.47の患者は、術後の高K血症のリスクが高い(下記の治療セクション参照)ことが知られる。片側性アルドステロン分泌過剰(APA又はPAH)の検出のためALR≧4.0を用いた場合、95%の感度および98.6%の特異度を示した。検査の合併症率は2.5%未満である。AVSを選択的に使用するアプローチが(Fig3)に概説されている。AVS】AVSに代わる非侵襲的な選択肢を検討している施設もある。(PET)でトレーサーとして使用することができる。max比率を1.25:1とした場合、特異性は87%、感度は76%となる。maxが17より大きい腫瘍をカットオフとすると、特異度は100%に上昇した。C-メトミデートのCYP11B1対CYP11B2の選択性が低いため、デキサメタゾンによる前処理(※訳者註:DEX負荷によってACTH-Fの経路を抑制するという意味)を行う必要があった。11C-メトミデートは半減期が短いため、サイクロトロンがすぐ使える環境である必要がある。11CメトミデートPET-CTを使用した報告は極めて少ないのが現状である。そのほかに、APA患者ではCXCケモカイン受容体タイプ4(CXCR4)が強く発現していることが報告された。CXCR4は、CYP11B2(アルドステロンシンターゼ)の発現に関連していることが知られている。あるGa-ペンチキサホールを用いたPET-CTを、APAを有するPA患者9人に対して施行した報告もある。Ga-ペンチキサホールはAPAに局在することが示された。Ga-ペンチキサフォールがAPAの検出について、臨床的に許容できる感度および特異性を有するか否かが明らかとなるであろう。18F-PETイメージング分子(CDP2230)は、高い選択性を示し、CYP11B2のイメージングを行うのに好ましい生体内分布を示した。18Fまたはそれに類似した標識物質を用いたPET-CTが、臨床的に有用かどうかを決定するためには、今後の臨床研究が求められる。CYP11B1遺伝子は、コルチゾールの分泌を行う酵素(ステロイド11βヒドロキシラーゼ)をコーディングする遺伝子であり、CYP11B2は、アルドステロンシンテターゼをコーディングする遺伝子として知られている。PAの術後の病理診断において、両者の遺伝子発現を検索することで、確定診断に至ることができる。hyperaldosteronism】FHに関する項目は希少疾患のため省略します。20代以下でのPA疑いの患者については、FHの可能性を考慮する必要があります。co-secretion】PA患者は、インスリン抵抗性、メタボリックシンドローム、うつ病、骨粗鬆症のリスクが高いことが示されている。この相関は、グルココルチコイドの自律的分泌または分泌過剰と一致する病態のように見える。ステロイドメタボローム研究は、以下の患者群を比較した。有する患者56人、無症候性な軽症のグルココルチコイド自律性分泌を有する104人の患者、副腎原発クッシング症候群を有する47人の患者。0.001)と比較して、有意にコルチゾールおよび総グルココルチコイド代謝産物排泄を増加させた。(ii)メタボリックシンドロームのリスク因子はグルコルチコイド分泌と相関し、ミネラルコルチコイドとは相関しなかった。(iii)APA患者に片側副腎切除術を行うと、ミネラルコルチコイドおよびグルココルチコイド過剰の両方が解決された。これらの知見は、PAの患者において、ミネラルコルチコイドとグルココルチコイドの共分泌が高率で起こることを示唆している。その他に、PAがメタボリックシンドロームのリスクに関連していること、そしてIHAやAPAの患者をMRAで内科的に治療したとしても、グルココルチコイド過剰分泌を抑制していないため、グルココルチコイド関連のメタボリックシンドロームのリスクを防ぐことはできないかもしれないということを示唆している。このデータは、単にAPAからコルチゾールが分泌されているということだけを述べているのではなく、むしろ重要なこととして、グルココルチコイドの代謝物が増加することが挙げられ、注意深く解釈しなければならない。副腎系の経路は抑制されていないため、APAで片側副腎を切除しても、副腎不全やステロイド離脱症候群となることはない。APAはコルチゾール共分泌を起こすことがあることから、周術期の管理ではコルチゾールに注意する必要があるかもしれない。臨床医はAPA患者に対していつコルチゾール共分泌を精査すべきであろうか?一般に、副腎腺腫からのコルチゾール分泌は腫瘍サイズと相関する。腺腫からのアルドステロン分泌とは異なり、コルチゾール分泌はいわゆる「大規模な工場」が必要となる。2cm程度の「規模」が必要となる)。1.5cmである場合に、コルチゾール共分泌について精査するのが妥当である。そのための試験には、ベースラインのデヒドロエピアンドロステロン硫酸測定と、一晩の1mgデキサメタゾン抑制試験がある。直径が1.5cmを超える単一の腺腫を有するPA患者において、グルココルチコイド分泌の自律性が観察された場合、AVSは必要ないといえる。現在の臨床では、クッシング症候群に対する⻑期の良好な医学的管理の手法は確立されていないが、PAはMRAで効果的に治療することができる。まれに、PAとクッシング症候群を合併することがあり、この場合は完全に両者が別の病変として存在している場合である。treatment】PA患者の治療目標には、低K血症、高血圧症の改善のほか、CKDの進行、心血管障害に伴う罹患率および死亡率の予防が含まれる。PAの原因によって、最適な治療選択肢は決まってくる。臨床医にとって、血圧の正常化だけが唯一の目標ではないことを理解するのが重要である。アルドステロンの過剰な自律性分泌はナトリウム貯留をきたし、心血管イベントおよび心血管疾患の罹患率のリスク因子となる。したがって、根治手術または的確なミネラロコルチコイド受容体遮断療法は、すべてのPA患者に対する選択肢として考慮されるべきである。上記で強調したように、最近のQOL研究では、外科的治療の有益な効果がMRAを用いた治療よりも大きいことがわかった。したがって、外科的治療は、片側性の患者にとって最適な治療のアプローチである。対照的に、両側性疾患によるPAに対して、両側の副腎を切除してしまうと、副腎不全と、生涯にわたるグルココルチコイドおよびミネラロコルチコイドの補充が必須となってしまうため、両側副腎切除術は「良い取引」ではないといえる。hyperplasia】PA術後の血圧コントロールは、すべての患者で改善され、さらに30~60%の患者では降圧薬が不要となることが知られる。そのため、APAや片側副腎過形成の最適な治療は、根治手術である。外科的治療を受けたPA患者705人のデータを持つ12施設の後ろ向き研究では、259人(37%)で高血圧が治癒し、334人(47%)で改善がみられた。完全な臨床的成功は、女性および若年患者においてより達成されやすい。8は、手術後の血圧の改善と統計的に有意に関連していた。最適な手術アプローチである。患者は大抵の場合1泊の入院でよく、術後7~10日後には仕事や日常生活に戻ることができる。APAはサイズが小さかったり、複数存在したりするため、術中に外科医が区別できない可能性がある。そのため、副腎全体を取り除かなければならない。副腎切除術を受けたPA患者55例の報告では、3例(5.5%)が術後に持続性PAを有していた。その3例ではいずれもCTで発見された片側性腺腫をAVSで精査し、部分切除した症例である。術後、免疫染色でCYP11B2陰性結節であった。外科医は術中に結節を肉眼的に確認し、部分切除を行っていたが、確認した結節はアルドステロン過剰分泌の原因ではなかった。PAの術前には血圧をコントロールし、K内服補充またはMRAで低カリウム血症を改善させる必要がある。生化学的な改善を確認するために、POD1にPACを測定する必要がある。術後、MRAsおよびカリウム製剤は中止する必要がある。一般に、降圧薬の数および投与量は、術後50%まで減らすことができる。高カリウム血症を起こしうるあらゆる薬剤(例えばACE阻害剤およびARB)は、術後中止されるべきである。アルドステロン過剰に伴う高血圧は、術後1〜3ヶ月で解決する。APAに対する片側副腎切除術は、⻑期にわたる薬物療法よりも大幅に安価であり、費用対効果が大きい。前述したように、最近のQOL研究では、外科手術されたPA患者92人と、内科的治療を受けた92人の比較が行われた。1年後、外科的治療を受けた患者のほとんどは、QOLが健常人なみに正常化したが、内科的治療を受けている患者のQOLは一般健常人レベルまでには回復しなかった。術後、臨床的に重要な問題として、急性低アルドステロン血症に伴う高K血症の危険がある。142人の外科治療を受けた患者の多施設研究では、術後の高カリウム血症の有病率は9.9%であった。高K血症患者は高齢であり、非高K血症患者群よりも腎機能が悪かった。外科治療された192人のPA患者を対象とした研究では、12人(6.3%)が術後高カリウム血症を発症した(中央値血清カリウム5.5mmol/L、値の範囲は5.2〜6.2mmol/L)。発症までの中央値は13.5日(範囲:7〜55日)であった。5人の患者は、一度自然に正常化した血清K濃度が一時的に上昇した。4人の患者において、高K血症はミネラルコルチコイド補充療法(フルドロコルチゾン)で治療された。0.02)と高かった。0.02)とより大きかった。0.04)、最適なカットオフはCSI<0.47であった。メイヨークリニックでは、手術後4週間、毎週血清K濃度をモニターし、低アルドステロン血症による高カリウム血症を避けるために、高Na食を続ける必要があるとしている。血清K濃度が5.2mEq/を上回る場合、短期的なフルドロコルチゾン補充が必要となることがある。例外的に、⻑期のミネラルコルチコイド補充が必要な場合もある。慢性的なPA患者のほとんどは、アルドステロン過剰によって糸球体の過剰濾過が生じている。過剰濾過によって、腎機能低下がある程度マスキングされている可能性があることを認識すべきだ。PA患者の約40%は、術後の腎機能で臨床的に重要な低下を示す。糸球体過剰濾過は、術前に存在している軽度~中等度の腎不全をマスクしてしまう。mL/min/1.73m^2(19.7%の減少)であった。手術またはMRAのいずれかによってPAが効果的に治療されると、隠れていたCKDが顔を出してくる。treatment】MRAによる内科的治療は、IHAとGRAに対する選択肢である。最適な治療選択肢ではないものの、MRAはAPAによるPAに対しても使用可能である。あらゆる高血圧患者に行うべき指導は、PA患者にも当てはまる。これには理想的な体重を維持し、タバコを避け、定期的な運動を行い、Na制限食に従うことが含まれる。PAの治療において、薬物の相対的有効性を評価するための無作為プラセボ対照試験RCTは実施されていない。本態性高血圧(同等の心血管疾患リスクと血圧コントロールを有する)41,853人の患者と、それにマッチングする条件のMRAで治療されたPA患者602人を評価する縦断研究がある。この研究で、心血管イベントの発生率はPAの方が有意に高かった。26.6、調整ハザード比(HR)1.91]。PAを有する患者は、調整粗死亡率(HR1.34)、糖尿病(HR1.26)および心房細動(HR1.93)に関して、より高いリスクを有していた。興味深いことに、心血管イベントおよび死亡リスクの上昇は、治療中PRAが抑制されたままであったPA患者に限られ、MRAの不十分な投与が示唆された。したがって、内科的管理を追求する場合、MRAの投与量は、高アルドステロン血症の毒性を完全に阻害するのに十分量であることが不可欠である。一部のPA患者では、低レニン本態性高血圧が併発するため、PRAの測定は管理の指針には最適ではないかもしれない。経口K剤を使用しない状態で、正常~高K血症の状態でコントロールすることは、有効なMRA投与量を決定するための実用的な治療目標でありうる。スピロノラクトンは、1960年代に米国食品医薬品局(FDA)によって承認され、PA治療薬として選択されている。25、50および100mgの錠剤として入手でき、初期投与量は1日あたり12.5から25mgである。必要であれば400mg/dayまで増量できる。経口塩化カリウム補充を行わないで、正常~高血清K濃度を達成することを目標とする。最初の6週間の治療期間中、血清Kおよびクレアチニンは頻繁に(例えば毎週)モニターされるべきである。サリチル酸塩の併用は、スピロノラクトンの有効性を低下させるので避けるべきである。スピロノラクトンはミネラルコルチコイド受容体に対して選択的ではないので、副作用が一般的である。アンドロゲン受容体での拮抗作用のため、スピロノラクトンは、1日あたり50mgを超える用量では、痛みを伴う女性化乳房と乳腺炎、勃起不全および男性の性欲低下を起こしうる。プロゲステロン受容体でのアゴニスト活性は、女性において月経不順を生じる可能性がある。その他の競合的な選択肢として、選択的MRAであるエプレレノンは、本態性高血圧の治療薬として2003年にFDAによって承認された。スピロノラクトンと比較して、エプレレノンはアンドロゲン受容体に対する結合親和性が0.1%、プロゲステロン受容体に対する結合親和性が1%と低い。(それぞれ100-300mg/day対75-225mg/day)では、スピロノラクトンが血中エプレレノンより降圧効果が高かった。男性における女性化乳房の割合は高く、(21%対5%)また女性化乳房痛(21%対0%)と関連していた。患者との話し合いで最適な初期MRAを決定するべきである。エプレレノンは25および50mgの錠剤として入手可能であり、半減期が短いため1日2回投与する必要がある。典型的な初期投与量としては、経口K剤の助けなしで、血清K濃度を正常~高値に持っていくために、25mg錠を1日2回投与することが多い。高血圧対してFDAによって承認された最大投与量は1日あたり100mgであるが、有効性の研究では、エプレレノンはスピロノラクトンと比較して25〜50%低い効力であることが報告されている。血清K濃度が4.0〜5.0mmol/Lになるように調節する場合に、典型的なエプレレノンの維持用量は、PA患者において1日あたり200〜300mgである。治療の初期では、血圧と血清K濃度とクレアチニンを注意深く監視することが重要である。IHA患者の高血圧は多因子であり、本態性高血圧症と頻繁に合併するため、良好な血圧コントロールを達成するために第2の降圧剤がしばしば必要となる。mg/dayなど)は、MRAとの組み合わせとして非常に有効である。mutationの確認試験によって診断されたGRA(グルココルチコイド反応性アルドステロン症)の患者では、生理的用量のグルココルチコイドを補充すれば、低K血症は是正され、血圧は正常化される。この場合でも、過剰な用量のグルココルチコイドによる医原性クッシング症候群を避けるよう注意すべきである。)を処方しなければならない。齢別の血圧パーセンタイルを使用する。小児ではグルココルチコイド療法の専門知識を持つ小児科医によって経過観察されるべきである。GRA患者の別の治療選択肢には、MRAが含まれる。MRAを用いれば、医原性の非症候性クッシング症候群またはクッシング症候群を回避できる。MRAまたはグルココルチコイドによる治療は、正常血圧のGRA患者においても効果が望まれる場合がある。アルドステロンシンターゼ阻害剤は、まだ臨床では用いられておらず、開発段階である。pregnancy】PAは妊婦ではまれであり、文献で報告されている症例は50例程度である。妊娠中のPA患者のほとんどは、APAの症例である。子宮内胎児死亡につながりうる。妊娠中のPAの珍しい特徴は、病勢が自然軽快するか、自然増悪するかのいずれのパターンをも取りうることである。PA合併妊婦の一部において、プロゲステロンの血中濃度が高い場合、ミネラルコルチコイド受容体に対して拮抗的に働くため、アルドステロンの作用を部分的に遮断する場合がある。実際にこうした患者では、妊娠中、高血圧と低K血症がある程度改善することがある。絨毛性ゴナドトロピン受容体の発現増加が報告されており、ヒト絨毛性ゴナドトロピン(hCG)の血中濃度の上昇により、高血圧および低カリウム血症が悪化する可能性がある。妊娠中であっても、PAのスクリーニング検査は問題なく行うことができる。非妊娠女性の場合と同様に、PACおよびレニン(PRAまたはPRC)の測定のために早朝採血を行う。)であれば、追加の検査は必要ない。患者が正常血圧であれば確定診断のための検査を行うべきである。浮腫をきたしうるため、十分許容されないことがある。したがって、妊娠中における精査は困難な場合がある。妊娠中の最適な精査は、高Na食を負荷して24時間蓄尿を行い、アルドステロン排泄測定をすることである。放射線や造影剤への暴露を避けるため、妊娠中のサブタイプ検査は、ガドリニウムを含まない腹部MRIで開始する必要がある。片側性APAは、顕著なPAを有する妊娠に特有な検査所見で診断することができる。)]に加えて、MRI上の明確な片側性副腎腺腫があることである。高血圧および低K血症の重症度によって、妊娠中のPAの治療は決まってくる。PAであっても臨床的に寛解している患者では、MRA内服や手術は、出産後まで避けることができる。高血圧および低K血症がある場合、手術または内服治療による介入が示唆される。重度PAで、片側性APAを有する場合に考慮されうる。スピロノラクトンは、ラットでの研究で雄ラットの女性化が報告されているため、妊娠カテゴリーCの薬物としてFDAに挙げられている。PCOSの妊婦に対して1例のみスピロノラクトンを投与した報告が存在する。その症例では、妊娠5週までの間、男性胎児の性器があいまいとなったとのことであった。エプレレノンはFDAによって妊娠カテゴリーBの薬剤として記載されている。PAで高血圧の妊婦を内科治療で管理する場合、妊婦への使用が承認された標準的な降圧薬を用いるべきである。低K血症は、経口K補助食品で治療する必要がある。手術が選択できない妊婦で、重篤なPAの場合は、低用量のエプレレノンを考慮してもよい。・PAは比較的有病率の高い高血圧の原因であり、外科手術で治癒するか、または内科的治療法でホルモン標的療法を行うことができる。・発見されない、または効果的に治療されないPAは、心血管疾患の罹患率を高め、腎毒性を生じる。・すべての高血圧患者は少なくとも1回はPA検査を受けなければならない。・PAのスクリーニングは、PACおよびレニン(PRAまたはPRC)を、早朝採血を行うことにより測定する。この検査は、降圧薬を変更することなく行う。))、降圧薬は偽陽性の検査結果を引き起こさない。20ng/dL)でない限り、即PAの確定診断とはならない。逆にこれを満たせば、精査を行わずしてPAと診断してよい。・PAを有するほとんどの患者は低K血症を有していないので、アルドステロン分泌の自律性を確認するために、精密検査を実施すべきである。・サブタイプ診断は、副腎皮質癌を除外し、若年患者(35歳未満)のAPAを診断するために、副腎CTから開始する必要がある。・若年者(<35歳)で、片側性副腎腺腫(1~2cm程度)があり、対側が正常所見である著明なPAを呈する患者では、AVSを必要としない場合がある。(著名なPAとは、例えば、低K血症があり、かつPAC>832pmol/L(>30ng/dL)を満たすなど)・外科的治療を希望するPA患者の大半は、AVSでアルドステロン過剰分泌の原因を正確に特定することができる。・術中に小さなAPAを確実に識別することはできないため、APAの術式は、片側副腎切除術(副腎部分切除術ではない)でなければならない。・術後高K血症のリスクのため、すべての患者は週1回の血液検査を4週間受け続け、血清K濃度をモニタリングされるべきである。・外科的に治療されないすべてのPA患者は、MRAで治療されるべきである。効果的にミネラルコルチコイド受容体を遮断するために、MRAの投与量は、経口K剤を用いない状態で血清Kが正常~高値となるように設定すべきである。Chaos独断と偏見により、お気に入りのCDを紹介して行きます。医学部医学科の大学生として臨床医となるべく勉強していました。(2011/04-2017/03)無事医師免許取得し、2017年より研修医一年目として社会人生活が始まりました。新しいことばかりでストレスも多いですが、相変わらず様々な音楽に触れております。