﻿ Շագանակագեղձի բարորակ հիպերպլազիայով պայմանավորված ստորին միզուղիների ախտանիշների դեղորայքային բուժման ժամանակակից մոտեցումները (գրականության ակնարկ)
Տարեց տղամարդկանց շրջանակներում լայն տարածում ունեցող էրեկտիլ դիսֆունկցիան (ԷԴ) և շագանակագեղձի բարորակ հիպերպլազիայի (ՇԲՀ) հետևանքով առաջացող ստորին միզուղիների ախտանիշները (ՍՄԱ) սովորաբար ի հայտ են գալիս կյանքի 5-րդ և 6-րդ տասնամյակներում [11,15,24]: Այս պաթոլոգիաները հաճախակի միասին են դրսևորվում միևնույն տղամարդու մոտ, կարող են ունենալ զարգացման ընդհանուր ախ-տահյուսվածաբանական մեխանիզմներ և բացասականորեն ազդել տղամարդու կյանքի որակի վրա [20]: ՇԲՀ-ի դեպքում ստորին միզուղիների և ԷԴ-ի կապը բացատրվում է չորս հնարավոր տեսություններով. (1) NO-ցիկլիկ գուանոզինմոնոֆոսֆատ (ցԳՄՖ) ուղու ալտերացիա շագանակագեղձում, միզապարկում և առնանդամում, (2) RhoA-ROCK ազդանշանային ուժեղացում, (3) ավտոնոմ ադրենէրգիկ գերակտիվության ազդեցություն ստորին միզուղիների ախտանիշների, շագանակագեղձի աճի և էրեկտիլ դիսֆունկցիայի վրա, (4) կոնքի անոթների աթերոսկլերոզ [18]: ՇԲՀ-ի և ԷԴ-ի համակցումը, որոնք փոխադարձաբար խորացնում են մեկը մյուսի արտահայտվածությունը, հաճախ բերում է տարեց և ծեր տղամարդկանց դեպրեսիվ վիճակների զարգացման [4]: Բազմաթիվ հետազոտությունների արդյունքները ցույց տվեցին, որ ՇԲՀ-ՍՄԱ-ները կարևոր ռիսկի գործոն են ԷԴ-ի համար [14]:
NO-ի և ցիկլիկ գուանոզինմոնոֆոսֆատի դերը առնանդամի հարթ մկանների թուլացման և էրեկցիայի գործում բավարար չափով ուսումնասիրված է: Գոյություն ունեն մի շարք հետազոտություններ, որոնք ցույց են տալիս NO-ի դերը միզապարկի, շագանակագեղձի և միզուկի հարթ մկանների լարվածության կարգավորման մեջ: NO-ի ձերբազատմանը հետևող ցիկլիկ գուանոզինմոնոֆոսֆատի կազմավորումը բերում է հարթ մկանների թուլացմանը` նվազեցնելով ներբջջային կալցիումի մակարդակը և մի շարք սպիտակուցների ակտիվությունը, այդ թվում և ցիկլիկ գուանոզինմոնոֆոսֆատ-սպեցիֆիկ կինազայի: Խորշիկավոր մարմիններում և ստորին միզուղիների հյուսվածքներում տարրանջատում են երկու տեսակի NO` նյարդային և էնդոթելյալ: Քանի որ էնդոթելյալ իզոձևը նկարագրվել է շագանակագեղձի էնդոթելյալ բջիջներում, ենթադրվում է որ այն կարգավորում է տեղային անոթային պերֆուզիան, իսկ նյարդային իզոձևը կարգավորում է հարթ մկանների լարվածությունը և գլանդուլյար ակտիվությունը: Միզապարկի, շագանակագեղձի և միզուկի հարթ մկանային բջիջներում NO-ի հակապրոլիֆերատիվ և պրո-ապոպտոտիկ ազդեցությունները վկայում են շագանակագեղձի բարորակ հիպերպլազիայով պայմանավորված ստորին միզուղիների առաջացման մեջ NO-ի դերի մասին:
Կլինիկական պրակտիկայում, հիվանդները բուժում են ստանում շագանակագեղձի բարո-րակ հիպերպլազիայի պատճառով դիտվող օբստրուկցիայի հետևանքով առաջացող ստորին միզուղիների ախտանիշների կապակցությամբ, որոնց հաճախ ընդունված է անվանել ՍՄԱ-ՇԲՀ: Չնայած այն բանի, որ մինչև 40 տարեկան շագանակագեղձի բարորակ հիպերպլազիան հազվագյուտ դիտվող պաթոլոգիա է, 50 տարեկան հասակում տղամարդկանց մոտ 50%–ի մոտ զարգանում են շագանակագեղձի բարորակ հիպերպլազիայով պայմանավորված ախտանիշներ: Շագանակագեղձի բարորակ հիպերպլազիայի հանդիպման հաճախականությունը աճում է 10%–ով կյանքի յուրաքանչյուր տասնամյակում` կազմելով մոտ 80% 80 տարեկան հասակում [9,12]: Որոշ հիվանդների մոտ շագանակագեղձի բարորակ հիպերպլազիան պրոգրեսիվում է խիստ արագ և բերում է ծանր աստիճանի ստորին միզուղիների ախտանիշների զարգացմանը, ընդհուպ մինչև սուր միզակապության առաջացմանը և վիրահատական միջամտության անհրաժեշտության զարգացմանը [13,19]: Հենց դրա հետ կապված շատ կարևոր է ոչ միայն որոշել շագանակագեղձի բարորակ հիպերպլազիայի պրոգրեսիվության ռիսկի աստիճանը, այլ նաև դանդաղեցնել հիվանդության պրոգրեսիվումը և հետաձգել ստորին միզուղիների ախտանիշների զարգացումը` յուրաքանչյուր հիվանդի համար անհատական ռիսկի որոշմամբ և ապացուցողական բժշկության սկզբունքներին համաձայն համապատասխան բուժմամբ [5]: Յուրաքանչյուր հիվանդի բուժումը պետք է հիմնված լինի ապացուցողական բժշկության սկզբունքների վրա [23]:
Եվրոպական ուրոլոգիական ասոցիացիայի ուղղեցույցերը հաստատում են, որ շագանա-կագեղձի բարորակ հիպերպլազիայի բուժման նպատակը պետք է լինի հիվանդների մոտ ստորին միզուղիների ախտանիշների և կյանքի որակի բարելավումը, ինչպես նաև շագանակագեղձի մեծացման և ստորին միզուղիների օբստրուկցիայի հետևանքով զարգացող բարդությունների կասեցումը [17]: Վերջին տասնամյակում վիրահատության բացարձակ ցուցումների բացակայության պայմաններում ախտանշային ՇԲՀ-ով հիվանդների դեղորայքային բուժումը դարձել է ստանդարտ: Դեռևս ՇԲՀ-ի դեղորայքային բուժման մեջ առաջատար են հանդիսանում երկու խումբ դեղորայք. ալֆա-1-ադրենոարգելակիչները և 5-ալֆա ռեդուկտազայի ինհիբիտորները [6,7]:
Ալֆա-1-ադրենոարգելակիչները, ազդելով ինֆրավեզիկալ օբստրուկցիայի դինամիկ կոմ-պոնենտի վրա, թեթևացնում են ՍՄԱ [25]: Այտուհանդերձ, MTOPS հետազոտության տվյալ-ները ցույց են տալիս, որ ալֆա-1-ադրենոարգելակիչները չեն ազդում շագանակագեղձի ծավալի վրա և չեն պակասեցնում սուր միզակապության և ՇԲՀ-ի կապակցությամբ վիրահատական միջամտության ռիսկը [7,8]:
Ալֆա-ադրենոարգելակիչների կողմնակի ազդեցությունը սեռական ֆունկցիայի վրա առաջին հերթին պայմանավորված է էյակուլյատոր դիսֆունկցիայով, սակայն տարբեր ալֆա-ադրենոարգելակիչներ էյակուլյացիայի վրա ունեն տարբեր ազդեցություններ [27]: Ամերիկյան Ուրոլոգիական Ասոցիացիայի կողմից կատարված մետա-անալիզում գնահատվել է չորս տարբեր ալֆա-ադրենոարգելակիչների ազդեցությունը սեռական ֆունկցիայի վրա, որի համաձայն տամսուլոզինին բնորոշ էր էյակուլյատոր դիսֆունկցիայի ամենից բարձր ցուցանիշը` 10% [3]: 5-ալֆա-ռեդուկտազայի ինհիբիտորները ունեն կողմնակի ազդեցություն սեռական ֆունկցիայի վրա` առաջացնելով էրեկտիլ դիսֆունկցիա հիվանդների 3-16%-ի մոտ, սեռական ցանկության անկում 2-10% դեպքերում և էյակուլյատոր դիսֆունկցիա 0-8%-ում [21,22]: Այդ կողմնակի ազդեցությունների զարգացման հիմքում ընկած մեխանիզմները դեռևս լիովին պարզաբանված չեն, սակայն հիմնական նշանակությունը տրվում է դեհիդրոտեստոստերոնի մակարդակի նվազմանը, ինչպես նաև NO-ի քանակի պակասեցմանը [10]:
Այսպիսով, շագանակագեղձի բարորակ հիպերպլազիայով պայմանավորված ստորին միզուղիների ախտանիշների բուժման տարբեր մեթոդների էֆեկտիվությունը բավարար չափով սահմանված է, սակայն սեռական ֆունկցիայի վրա այդ մեթոդների ունեցած ազդեցությունները դեռևս գտնվում են գնահատման փուլում` նպատակ հետապնդելով մշակել բուժման այնպիսի եղանակներ, որոնք կապահովեն էֆեկտիվ բուժում, միևնույն ժամանակ ունենալով նվազագույն ազդեցություն սեռական ֆունկցիայի վրա [16]: Այդ տեսանկյունից ֆոսֆոդիէսթերազա 5-ի իզոձևերը հանդիսանում են խոստումնալից թիրախ միզային համակարգում դեղորայքային միջամտությունների համար: Բազմաթիվ կլինիկական հետազոտություններ ցույց են տվել, որ ֆոսֆոդիէսթերազա 5-ի ինհիբիտորները կարող են բարելավել շագանակագեղձի բարորակ հիպերպլազիայով պայմանավորված ստորին միզուղիների ախտանիշները: Մեխանիզմները, որոնցով ֆոսֆոդիէսթերազա 5-ի ինհիբիտորները բարելավում են ստորին միզուղիների ախտանիշները, հավանաբար բազմագործոնային են [1,26]: Ֆոսֆոդիէսթերազա 5-ի իզոձևերը ներկայացված են և կենսաբանորեն ակտիվ են արական միզասեռական համակարգում` ներառելով առնանդամի կավերնոզ մարմինները, շագանակագեղձը, միզապարկը և դրանց համապատասխան անոթները [2,20]: Ցիկլիկ գուանոզին մոնոֆոսֆատով պայմանավորված անոթային ռելաքսացիան բարձրացնում է շագանակագեղձի և միզապարկի պերֆուզիան, որն իր հերթին կարող է նվազեցնել ՇԲՀ-ի ախտանիշները: Շագանակագեղձի և միզապարկի ստրոմալ հարթ մկանների ռելակսացիան իր հերթին կարող է ավելացնել անոթային այս էֆեկտը [2]:
Էրեկտիլ դիսֆունկցիա (IIEF ≤ 25) և ստորին միզուղիների ախտանիշներ (IPSS ≥ 12) ունեցող 366 տղամարդկանց մոտ կատարված 12 շաբաթ տևողությամբ հետազոտությունում IPSS-ի առավել էական անկում դիտվել է սիլդենաֆիլով բուժվող խմբում՝ համեմատած պլացեբո ստացող խմբի հետ (-6.32 vs -1.93 բալ): Ստորին միզուղիների ծանր ախտանիշներ ունեցող հիվանդների մոտ դիտվել է առավել արտահայտված բարելավում, համեմատած ստորին միզուղիների միջին ծանրության ախտանիշներ ունեցողների (-8,6 vs -3,6), այնուամենայնիվ մեզի հոսքի արագությունը մնացել է անփոփախ [20]: Շագանակագեղձի բարորակ հիպերպլա-զիայով պայմանավորված ստորին միզուղիների ախտանիշներով 60 տղամարդկանց մոտ անցկացված հետազոտությունում սիլդենաֆիլի և տամսուլոզինի համակցությունը հանգեցրեց միզուղիների ախտանիշների ավելի վառ արտահայտված բարելավման (40.1%) համեմատ սիլդենաֆիլով (28.2%) կամ տամսուլոզինով (36.2%) մոնոթերապիայի (28.2%; p
Նմանատիպ արդյունքներ դիտվել են նաև տադալաֆիլի և վարդենաֆիլի կիրառման դեպքում: Տադալաֆիլով բուժումը առաջացրել է ստորին միզուղիների առավել արտահայտված բարելավում համեմատ պլացեբո բուժման (-2.8 vs -1.2 6 շաբաթում և -3.8 vs -1.7 12 շաբաթում): Այս արդյունքը ավելի ակնհայտ էր լցման ախտանիշների վրա: Հետագա հետազոտությունում, որը կատարվեց 1058 տղամարդկանց շրջանակներում, պարզ դարձավ, որ 5մգ տադալաֆիլը հանդիսանում է լավագույն դեղաչափը օգտակարության տեսանկյունից, թեև IIEF և IPSS ցուցանիշների էական բարելավումներ դիտվել են տադալաֆիլի ինչպես 2,5 մգ, այնպես էլ 20 մգ օրական դեղաչափերի պայմաններում: Եվ վերջապես շագանակագեղձի բարորակ հիպերպլազիայով պայմանավորված ստորին միզուղիների և էրեկտիլ դիսֆունկցիայի համակցված բուժումը տադալաֆիլով (20մգ/օրը) և տամսուլոզինով (0,4մգ/օրը) տվեց ավելի լավ էֆեկտ համեմատ միայն տամսուլոզինի: Սակայն բուժվող տարբեր խմբերի միջև ուրոդինամիկ պարամետրերի տարբերություններ կրկին չեն դիտվել:
Բազմակենտրոն ռանդոմիզացված հետազոտությունում, որին մասնակցում էին թվով 222 տղամարդ 8 շաբաթ տևողությամբ, վարդենաֆիլ ստացող խմբում (10 մգ–ից օրը երկու անգամ) դիտվեց IPSS-ի նվազում 5,9 բալով, ի տարբերություն պլացեբո խմբի, որտեղ նույն անկումը կազմեց 3,6 բալ: Դիտվեց ինչպես լցման, այնպես էլ դատարկման ախտանիշների էական բարելավում ակտիվ բուժման խմբում, սակայն փոփոխություններ չդիտվեցին` մեզի հոսքի արագության և մնացորդային մեզի ծավալի տեսանկյունից: Մեկ այլ 12 շաբաթ տևողությամբ ռանդոիզացված հետազոտությունում, 0,4 մգ տամսուլոզինով և 10 մգ վարդենաֆիլով հա-մակցված բուժումը առաջացրեց ինչպես ստորին միզուղիների ախտանիշների, այպես էլ հիպերակտիվ միզապարկի ախտանիշների ավելի նշանակալի բարելավում` համեմատ միայն տամսուլոզինով բուժման (IPSS: 16.7 vs 12.8; p=0.014; IPSS-B: 3.8 vs 3.1; p=0.045; հիպերակտիվ միզապարկ: 17.7 vs 13.6; p=0.006):
Ֆոսֆոդիէսթերազա 5-ի ինհիբիտորների կիրառմաբ ներկայիս հասանելի բազմաթիվ հետազոտությունները վկայում են, որ շագանակագեղձի բարորակ հիպերպլազիա և էրեկտիլ դիսֆունկցիա ունեցող տղամարդկանց մոտ ֆոսֆոդիէսթերազա 5-ի ինհիբիտորներով և ալֆա - 1 - ադրենէրգիկ արգելակիչներով համակցված բուժումը ստորին միզուղիների ախտանիշների վրա ունի հավելյալ օգտակար ազդեցություն համեմատ մոնոթերապիայի: Եթե նորանոր հետա-զոտություններով հաստատվի ֆոսֆոդիէսթերազա 5-ի ինհիբիտորների արդյունավետությունը ՇԲՀ-ով պայմանավորված ստորին միզուղիների ախտանիշների բուժման մեջ, ապա ամենայն հավանականությամբ սպասվում է, որ մոտ ապագայում ֆոսֆոդիէսթերազա 5-ի ինհիբիտոր-ներից մեկը շագանակագեղձի բարորակ հիպերպլազիայով պայմանավորված ստորին միզուղիների բուժման մեջ կներկայացվի որպես կանոնավոր օգտագործվող դեղորայք, իսկ մյուսները կհետևեն դրան:
Andersson K.E., Uckert S. Stief C., Hedlund P. Phosphodiesterases (PDEs) and PDE inhibitors for treatment of LUTS. Neurourol Urodyn 2007;26(Suppl 6):928-33.
Andersson K.E., de Groat W.C., McVary K.T., et al. Tadalafil for the treatment of lower urinary tract symptoms secondary to benign prostatic hyperplasia: pathohystology mechanism (s) of action. Neurourol Urodyn 2011;30:292-301.
AUA Practice Guidelines Committee. AUA guideline on managment of benign prostatic hyper-plasia (2003). Chapter 1: Diagnosis and treatment recommendations. J. Urol., 2003;170:530-47.
Braun M.H., Sommer F., Haupt G., Mathers M.J., Reifenrath B., Engelmann UH. Lower urinary tract symptoms and sexual dysfunction: co-morbidity or typical ageing male' symptoms? Results of the Cologne Male Survey Eur Urol 2003;44:588-94.
Chapple C.R. The total approach in lower urinary tract stmptoms/bnign prostatic hyperplasia (LUTS/BPH) management: introduction and conclusions. Eur. Urology, Suppl. 2 (2003): 1-5
Chapple C.R., Roehrborn C.G. A shifted paradigm for the further understanding, evaluation, and treatment of lower urinary tract symptoms in men. Eur Urol 2006;49:651-8.
Debruyne F.M., Jardin A., Colloi D., Resel L., Witjes W.P., Delauche-Cavallier M.C., McCarthy C., Geffriaud-Ricourd C. Sustained-Release alfuzosin, finasteride and the combination of both in the treatment of benign prostatic hyperplasia. European ALFIN Study Group. Eur. Urol. 1998 Sep; 34(3):169-75.
Debruyne F. et al. Tamsulosin, a selective alpha 1c-adrenoreceptor antagonist a randomized controlled trial in patients with benign prostatic obstruction (symptomatic BPH). Eur Urol 2004;46:488-495.
de la Rosette JJMCH, Alivizatos G., Madersbacher S., et al. EAU guidelines on benign prostatic hyperplasia (BPH). EurUrol 2001; 40:256-64, discussion 264.
Erdemir F. Harbin A., Hellstrom W.J. 5-alpha reductase inhibitors and erectile dysfunction: the connection. J. Sex. Med., 2008;5:2917-24.
Feldman H.A., Goldstein I., Hatzichristou D.G., Krane R.J., McKinlay J.B. Impotence and its medical and psychosocial correlate: results of the Massachusetts Male Ageing Study. J. Urol., 1994;151:54-61.
Irani J., Brown C.T., van der Meulen J., Emberton M. A review of guidelines on benign prostatic hyperplasia and lower urinary tract symptoms: are all guidelinses the same? BJU Int 2003;92:937-42.
Jacobsen S.J., Jacobson D.J., Girman C.J., Roberts R.O., Rhodes T., Guess HA, Lieber MM. Treatment for benign prostatic hyperplasia among community dwelling men: the Olmsted County study of urinary symptoms and health status. J. Urol. 1999 Oct;162(4): 1301-6.
Laumann E.O., Paik A., Rosen R.C. Sexual dysfunction in the United States. Prevalence and predictors. JAMA 1999;281:537-44.
Li M.K., Garcia L.A., Rosen R. Lower urinary tract symptoms and male sexual dysfunction in Asia: a survey of ageing men from five Asian countries. BJU Int 2005;96:1339-54.
Lower F.C. Treatment of Lower urinary tract symptoms suggestive of benign prostatic hyperplasia: sexual function. BJU Int 2005;95 (Supp 4):12-8.
Madersbacher S. et al. EAU BPH Guidelines. Eur. Urol., 2004; 46:547-554.
Mauro Gacci et al., Critical Analysis of the Relationship Between sexual Dysfunction and Lower Urinary Tract Symptoms Due to Benign Prostatic Hyperplasia. Eur Urol 60(2011):809-825.
McConnell J.D., Bruskewitz R., Walsh P., Andriole G., Lieber M., Holtgrewe H.L., Albertsen P., Roehrborn C.G., Nickel J.C., Wang D.Z., Taylor A.M., Waldestreicher J. The effect of finasteride on the risk of acute urinary retention and the need for surgical treatment among men with benign prostatic hyperplasia. N Engl. J Med. 1998; 338(9); 557-563.
McVary K. Lower urinary tract symptoms and sexual dysfunction: epidemiology and pathophysi-ology. BJU Int., 2006; 97(Suppl 2):23-8.
Nickel J.C., Fradet Y., Boake R.C., et al. Efficacy and safety of finasteride therapy for benign prostatic hyperplasia: results of a 2-year randomised controlled trial (the PROSPECT study). CMAJ 1996;155:1251-9.
Nickel J.C., Fradet Y., Boake R.C., et al. Efficacy and safety of finasteride therapy for benign prostatic hyperplasia: results of a 2 – year randomized controlled trial (the PROSPECT Study). Can Med Assoc J. 1996; 155:1251-1259
Roehrborn C.G., Siami P., Barkin J., et al. The influence of baseline parameters on changes in international prostate symptom score with dutasteride, tamsulosine, and combination therapy among men with symptomatic benign prostatic hyperplasia and enlarged prostate: 2-year data from the CombAT study. EurUrol 2009;55:461-71.
Rosen R., Altwein J., Boyle P., et al. Lower urinary tract symptoms and male sexual dysfunction: the multinational survey of the ageing male (MSAM-7). Eur Urol 2003;44:637-49.
Seo K.K., Lee M.Y., Lim S.W., Kim S.C. Comparison of relaxation responses of cavernous and trigonal smooth muscules from rabbits by alpha-1-adrenoceptor antagonists: prazosin, terazosin, doxazosin, and tamsulosin. J. Korean Med. Sci., 1999;14:69-74.
Uckert S., Oelke M., Stief C.G., Andersson K.E, Jonas U., Hedlund P. Immunohistochemical distribution of cAMP- and cGMP- phosphodiesterase (PDE) isoenzymes in the human prostate. Eur. Urol., 2006;49:740-5.
Van Dijk M.M., De La Rossete J.J., Michel MC. Effects of alpha-adrenoceptor antagonists on male sexual function. Drugs 2006;66:287-301.
Հեղինակ. Ա.Ա. Մուրադյան, Ա.Է. Ավոյան, Մ.Ռ. Սահակյան, Ա.Ս. Սրապյան, Մ.Ռ. Ջավախյան Արմենիա ՀԲԿ, Ա.Ա. Միդոյանի անվ. ուրոլոգիական կլինիկա Սուրբ Ներսես Մեծ բժշկական կենտրոն
26.07.2011 10754 Դիտում
22.07.2011 4040 Դիտում