Home - Ipro sur YESCARTA®\nInformation professionnelle sur YESCARTA®: Gilead Sciences Switzerland Sàrl\nYESCARTA (axicabtagene ciloleucel) est une immunothérapie constituée de cellules T autologues génétiquement modifiées, dirigée contre le CD19. Pour préparer YESCARTA, les cellules T du patient sont prélevées puis génétiquement modifiées ex vivo par transduction rétrovirale pour exprimer un récepteur d'antigène chimérique (CAR) comprenant un fragment variable à chaîne simple murin (scFv) anti-CD19 relié aux domaines de co-stimulation CD28 et CD3-zéta.\nCryostor CS10 (DMSO; dextran 40), chlorure de sodium, albumine sérique humaine (chlorure de sodium, N-acétyl-DL-tryptophane, acide caprylique, eau), 5% DMSO.\nYESCARTA contient environ 300 mg de sodium par perfusion.\nYESCARTA est une immunothérapie constituée de cellules T autologues génétiquement modifiées, dirigées contre le CD19 et il est utilisé chez les patients adultes pour le traitement du lymphome diffus à grandes cellules B (LDGCB) récidivant ou réfractaire, et du lymphome médiastinal primitif à grande cellules B (LMPGB) après deux lignes ou plus de traitement systémique.\nLe traitement par YESCARTA doit être instauré et surveillé sous la responsabilité de médecins expérimentés dans le traitement des néoplasies hématologiques et formés pour la prise en charge de patients ayant été traités par YESCARTA, y compris pour le traitement du syndrome de relargage des cytokines (CRS) et de la neurotoxicité. La prise de YESCARTA doit avoir lieu dans un établissement de santé qualifié disposant d'un accès immédiat aux unités de soins intensifs appropriées par le personnel médical qui a été formé pour l'administration de YESCARTA. Il est indispensable de disposer d'au moins 4 doses de tocilizumab prêtes à l'emploi avant la perfusion.\nYESCARTA est un médicament destiné à une perfusion unique et exclusivement destiné à une utilisation autologue et intraveineuse (voir «Mises en garde et précautions»).\nLa disponibilité de YESCARTA doit être confirmée avant de commencer le schéma de traitement de lymphodéplétion. La fabrication et la libération de YESCARTA nécessitent habituellement environ 3 à 4 semaines. Dans certains cas, malgré la réussite de la leucaphérèse, un patient peut ne pas pouvoir être traité par YESCARTA (pour plus de détails, voir «Propriétés/Effets»).\n·Un schéma de chimiothérapie lymphodéplétive consistant en l'administration de cyclophosphamide 500 mg/m2 par voie intraveineuse et de fludarabine 30 mg/m2 par voie intraveineuse doit être administré les 5e, 4e et 3e jours avant la perfusion de YESCARTA. Un nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥1000/μl et un nombre de plaquettes ≥75'000/μl sont recommandés avant le début de la chimiothérapie lymphodéplétive.\nÉvaluation clinique avant la perfusion YESCARTA\nLe traitement par YESCARTA doit être retardé chez certains groupes de patients à risque (voir «Mises en garde et précautions»).\n·L'administration de 500 à 1000 mg de paracétamol par voie orale et de 12,5 mg de diphénhydramine par voie intraveineuse ou orale environ 1 heure avant la perfusion de YESCARTA est recommandée.\n·L'utilisation de corticoïdes systémiques à titre préventif est déconseillée car elle pourrait altérer l'activité de YESCARTA.\nUne poche pour perfusion unique de YESCARTA spécifique à chaque patient avec une dispersion de cellules CAR T anti-CD19 dans env. 68 ml pour une dose cible de 2x106 cellules CAR T anti-CD19 par kg de poids corporel (intervalle: 1x106 – 2x106 cellules/kg), avec au maximum 2x108 cellules CAR T anti-CD19 pour les patients dont le poids corporel est égal ou supérieur à 100 kg.\nLes signes et symptômes d'un potentiel syndrome de relargage des cytokines (CRS), des événements neurologiques et autres toxicités doivent être surveillés quotidiennement chez les patients pendant les 10 premiers jours suivant la perfusion dans l'établissement de santé qualifié. Les médecins doivent envisager une hospitalisation au cours des 10 premiers jours suivant la perfusion ou aux premiers signes ou symptômes de CRS et/ou d'événements neurologiques.\nAu terme des 10 premiers jours suivant la perfusion, le patient doit faire l'objet d'un suivi dont les modalités sont laissées à la discrétion du médecin.\nLes patients auront pour consigne de rester à proximité d'un établissement de santé qualifié (situé au maximum à 2 heures) pendant au moins 4 semaines après la perfusion.\nIl n'existe aucune donnée suffisante concernant les patients présentant une insuffisance hépatique, permettant de tirer des conclusions pour cette population.\nIl n'existe aucune donnée suffisante concernant les patients présentant une insuffisance rénale, permettant de tirer des conclusions pour cette population.\nLes 25% de la population de l'étude étaient des patients âgés de 65 ans ou plus. L'efficacité et la sécurité étaient comparables dans tous les groupes d'âge. Sur la base de ces données, aucun ajustement posologique n'est nécessaire pour les patients âgés.\nLa sécurité et l'efficacité de YESCARTA chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans n'a pas été établie. Aucune donnée n'est disponible.\nPatients présentant une infection par le VIH, le VHB et le VHC\nOn ne dispose d'aucune expérience clinique chez les patients présentant une infection active par le VIH, le VHB ou le VHC.\nAtteinte cérébrale du lymphome, lymphome du système nerveux central et implication du cœur\nIl n'existe aucune expérience clinique relative à l'utilisation de YESCARTA chez les patients ayant des antécédents ou présentant un lymphome primaire du SNC en phase aiguë, chez les patients présentant des cellules malignes dans le liquide cérébro-spinal, chez les patients atteints de métastases cérébrales, ou chez les patients présentant une implication du cœur.\nYESCARTA est exclusivement destiné à une utilisation autologue par perfusion intraveineuse.\nPrécautions à prendre avant/pendant la manipulation ou avant/pendant l'administration du médicament\nCe médicament contient des cellules génétiquement modifiées. Les mesures habituelles de sécurité concernant la manipulation de ce type de médicament doivent être respectées. Pour les précautions particulières concernant l'élimination et remarques concernant la manipulation, voir «Remarques particulières».\nYESCARTA contient des cellules sanguines humaines. Les professionnels de santé qui manipulent YESCARTA doivent donc prendre les mesures de précautions appropriées (porter des gants et des lunettes de protection), pour prévenir toute transmission potentielle de maladies infectieuses.\n·Vérifier que l'identité (ID) du patient correspond aux identifiants du patient qui figurent sur la cassette de YESCARTA.\n·La poche de YESCARTA ne doit pas être retirée de la cassette si les informations figurant sur l'étiquette spécifique au patient ne correspondent pas au patient prévu.\n·Une fois que l'ID du patient a été confirmée, la poche de YESCARTA doit être retirée de la cassette.\n·Vérifier que les informations du patient qui figurent sur l'étiquette de la cassette correspondent à l'étiquette de la poche.\n·Avant la décongélation, la poche doit être inspectée pour détecter toute atteinte à l'intégrité de celle-ci. Si la poche est abîmée, suivre les directives locales (ou prendre directement contact avec Kite Konnect).\n·La poche de perfusion doit être placée à l'intérieur d'une deuxième poche stérile ou manipulée selon les directives en vigueur localement.\n·YESCARTA doit être décongelé à environ 37 °C dans un bain-marie ou à sec, jusqu'à ce qu'il ne reste plus de glace visible dans la poche de perfusion. Le contenu de la poche doit être mélangé délicatement pour disperser les amas de matériel cellulaire. Si des amas de cellules demeurent, continuer à mélanger délicatement le contenu de la poche. Les petits amas de matériel cellulaire doivent être dispersés en les mélangeant manuellement délicatement. YESCARTA ne doit pas être lavé, centrifugé et/ou remis en suspension dans un nouveau milieu avant la perfusion. La décongélation prend 3 à 5 minutes environ.\n·Une fois décongelé, YESCARTA peut être conservé jusqu'à 3 heures à température ambiante (20 °C à 25 °C).\n·Uniquement destiné à un usage autologue.\n·Avant la perfusion et pendant la période de surveillance, on doit disposer de tocilizumab et d'un équipement d'urgence.\n·Ne pas utiliser de filtre de réduction leucocytaire.\n·Un accès veineux central est recommandé pour l'administration de YESCARTA.\n·L'identité du patient doit à nouveau être vérifiée, afin de la comparer aux identifiants du patient figurant sur la poche de YESCARTA.\n·Rincer la tubulure avec une solution physiologique de chlorure de sodium avant la perfusion.\n·La totalité du contenu de la poche de YESCARTA doit être perfusée en 30 minutes, par gravité ou au moyen d'une pompe péristaltique. YESCARTA est stable à température ambiante jusqu'à 3 heures après décongélation.\n·La poche doit être délicatement agitée pendant la perfusion de YESCARTA pour éviter l'agglutination des cellules.\n·Une fois que la totalité du contenu de la poche a été perfusée, la tubulure doit être rincée en gardant le même débit de perfusion, avec une solution physiologique de chlorure de sodium, afin de s'assurer que la totalité de dose de YESCARTA a été administrée.\nHypersensibilité au principe actif, à l'un des excipients (voir «Composition») ou à l'une des substances figurant dans les contre-indications de l'information professionnelle de la fludarabine ou du cyclophosphamide.\nEn raison des risques associés au traitement par YESCARTA, la perfusion doit être reportée si un patient présente l'une des conditions suivantes:\n·Effets indésirables sévères non résolus (en particulier réactions pulmonaires, réactions cardiaques ou hypotension), y compris les effets dus à des chimiothérapies précédentes.\n·Inflammation active ou infection non contrôlée.\n·Graft-versus host disease (GVHD) active.\n·Développement d'une aggravation clinique importante du lymphome entraînant un dysfonctionnement organique médicalement significatif ou une aggravation clinique après une chimiothérapie lymphodéplétive.\nLes patients traités par YESCARTA ne devraient pas faire de don de sang, d'organes, de tissus et de cellules pour une greffe.\nYESCARTA est exclusivement destiné à une utilisation autologue et ne doit en aucun cas être administré à d'autres patients. Avant la perfusion, l'identité du patient doit correspondre aux identifiants du patient figurant sur la poche de perfusion et la cassette de YESCARTA. Ne perfusez pas YESCARTA, si les informations figurant sur l'étiquette spécifique au patient ne correspondent pas au patient prévu.\nDes réactions allergiques peuvent se produire avec la perfusion de YESCARTA. Des réactions d'hypersensibilité graves, y compris une anaphylaxie, peuvent être dues au DMSO ou à la gentamicine résiduelle présente dans YESCARTA.\nLes patients atteints d'une maladie du système nerveux central (SNC) active ou présentant des troubles préexistants des fonctions organiques, notamment une fonction pulmonaire, cardiaque, rénale ou hépatique amoindrie en raison de maladies préexistantes, ainsi que les patients atteints de thrombocytopénie ou présentant un faible taux de fibrinogène sont probablement susceptibles d'être plus vulnérables aux conséquences des effets indésirables décrits ci-dessous et nécessitent une attention particulière. En outre, il n'existe aucune expérience clinique relative à l'utilisation de YESCARTA chez les patients présentant une dysfonction modérée ou sévère des fonctions organiques.\nPresque tous les patients ont présenté, à des degrés divers, un CRS. Un CRS sévère, y compris mettant en jeu le pronostic vital et des réactions fatales ont été très fréquemment observés avec YESCARTA, et le délai d'apparition du syndrome se situait entre 1 et 12 jours (voir «Effets indésirables»).\nAssurez-vous qu'au moins 4 doses de tocilizumab (un inhibiteur du récepteur de l'IL-6), sont disponibles pour chaque patient perfusé dans les deux heures suivant la perfusion de YESCARTA.\nSurveillez les patients après la perfusion quotidiennement pendant au moins 10 jours dans l'établissement clinique qualifié à la recherche de signes et de symptômes d'un CRS. À l'issue des 10 premiers jours suivant la perfusion, le patient doit faire l'objet d'un suivi dont les modalités sont laissées à la discrétion du médecin.\nRecommandez au patient de rester pendant au moins 4 semaines après la perfusion à proximité d'un établissement clinique qualifié (à 2 heures au maximum) et de consulter immédiatement un médecin en cas de survenue de signes ou de symptômes de CRS ou de symptômes neurologiques à quelque moment que ce soit. Il conviendra aussi de porter à l'attention du patient que, bien que la plupart des CRS et des symptômes neurologiques surviennent pendant les quatre premières semaines suivant la perfusion, des effets indésirables peuvent aussi se produire à tout moment et nécessiter un traitement.\nDes algorithmes de traitements ont été développés, pour atténuer certains symptômes de CRS ressentis par les patients traités par YESCARTA. Cela inclut l'utilisation de tocilizumab ou de tocilizumab associé à des corticoïdes, pour un CRS modéré, sévère ou mettant en jeu le pronostic vital (voir résumé dans le Tableau 1 ci-dessous). Les patients présentant un CRS de Grade 2 ou supérieur (p.ex. une hypotension ne répondant pas à un remplissage liquidien, ou une hypoxie nécessitant une supplémentation en oxygène) doivent être surveillés par monitoring du rythme cardiaque par télémétrie et oxymétrie de pouls en continu. Pour les patients présentant un CRS sévère, envisager de réaliser une échocardiographie afin d'évaluer la fonction cardiaque. En cas de CRS sévère ou mettant en jeu le pronostic vital, envisager un traitement médical symptomatique intensif.\nYESCARTA ne doit pas être administré à des patients atteints d'infections actives ou de maladies inflammatoires tant que ces maladies ne sont pas sous contrôle.\nLe CRS est notamment associé à des défaillances d'organes (par exemple foie, rein, cœur et poumon). En outre, une aggravation des pathologies organiques sous-jacentes peut survenir dans le cadre d'un CRS. Un taux de fibrinogène abaissé peut, en particulier dans un contexte de thrombocytopénie, accroître le risque d'hémorragies. Les patients présentant des troubles médicalement significatifs de la fonction cardiaque doivent être traités selon les standards de médecine intensive et des mesures telles qu'une échocardiographie doivent être envisagées.\nLe diagnostic de CRS requiert d'exclure les autres causes possibles de réaction inflammatoire systémique, notamment une infection. En cas de neutropénie fébrile, recherchez une infection, traitez le patient avec des antibiotiques à large spectre, une hydratation et d'autres traitements médicaux de soutien appropriés.\nIl convient de chercher une lymphohistiocytose hémophagocytaire/un syndrome d'activation des macrophages (HLH/MAS) chez les patients atteints de CRS sévère ou d'un CRS ne répondant pas au traitement.\nTableau 1: Détermination du grade et recommandations de prise en charge du CRS\nSymptômes nécessitant uniquement un traitement symptomatique (p.ex. fièvre, nausées, fatigue, céphalées, myalgies, malaise).\nn. d./n. a.\nSymptômes nécessitants et répondants à une intervention modérée.\nBesoin en oxygène FiO2 <40% ou hypotension répondant à un remplissage vasculaire ou à un vasopresseur à faible dose ou toxicité d'organe de Grade 2 (b).\nAdministrer le tocilizumab (c) 8 mg/kg par voie intraveineuse sur 1 heure (maximum 800 mg).\nRépéter l'administration du tocilizumab toutes les 8 heures si nécessaire en cas d'absence de réponse à un remplissage vasculaire ou à l'augmentation de l'oxygénothérapie. Se limiter à un maximal de 3 doses par 24 heures; un total de 4 doses maximum en cas d'absence d'amélioration clinique des signes et des symptômes de CRS.\nPrendre en charge comme un Grade 3 si aucune amélioration dans les 24 heures suivant le début du traitement par tocilizumab.\nSymptômes nécessitants et répondants à une intervention agressive.\nBesoin en oxygène FiO2 ≥40% ou hypotension nécessitant un vasopresseur à haute dose ou de multiples vasopresseurs ou toxicité d'organe de Grade 3 ou élévation des transaminases de Grade 4.\nIdentique au Grade 2\nAdministrer 1 mg/kg de méthylprednisolone par voie intraveineuse deux fois par jour ou une dose équivalente de dexaméthasone (par ex. 10 mg par voie intraveineuse toutes les 6 heures).\nContinuer les corticoïdes jusqu'à ce que l'effet soit de Grade ≤1, puis diminuer progressivement sur 3 jours. En l'absence d'amélioration, la prise en charge est identique au Grade 4 (voir ci-dessous).\nSymptômes mettant en jeu le pronostic vital.\nBesoin d'une assistance respiratoire ou d'une hémodialyse veinoveineuse continue (CVVHD) ou défaillance d'organe de Grade 4 (à l'exclusion de l'élévation des transaminases).\nAdministrer 1000 mg/jour de méthylprednisolone par voie intraveineuse pendant 3 jours; en cas d'amélioration, prendre en charge comme indiqué cidessus.\nn. d./n. a. = non disponible/non applicable\n(b) Voir le Tableau 2 pour le traitement des effets indésirables neurologiques\n(c) Voir l'information professionnelle du tocilizumab pour de plus amples informations\nDes effets indésirables neurologiques sévères, pouvant mettre en jeu le pronostic vital ou être fatals ont été très fréquemment observés chez les patients traités par YESCARTA (voir «Effets indésirables»). Chez les patients ayant des antécédents de troubles du système nerveux central (SNC), tels que des convulsions ou une ischémie vasculaire cérébrale, le risque pourrait être accru. Des cas graves, voire fatals, d'œdème cérébral ont été rapportés chez des patients traités par YESCARTA. Les patients doivent être surveillés pour détecter d'éventuels signes et symptômes d'effets indésirables neurologiques (Tableau 2). Les patients doivent être suivis au moins une fois par jour pendant les 10 premiers jours suivant la perfusion dans l'établissement clinique qualifié pour détecter des signes et des symptômes d'une toxicité neurologique. À l'issue des 10 premiers jours suivant la perfusion, le patient doit faire l'objet d'un suivi dont les modalités sont laissées à la discrétion du médecin. Les patients auront pour consigne de rester à proximité d'un établissement de santé qualifié pendant au moins 4 semaines après la perfusion et de consulter un médecin immédiatement en cas d'apparition de signes ou de symptômes de toxicité neurologique quel que soit le moment. La surveillance des signes vitaux et des fonctions organiques doit être envisagée selon la sévérité de l'effet indésirable.\nLes patients présentant des toxicités neurologiques de Grade 2 ou supérieur doivent être surveillés en continu par monitoring du rythme cardiaque par télémétrie et oxymétrie de pouls. Administrer un traitement symptomatique médical intensif en cas de toxicités neurologiques sévères ou mettant en jeu le pronostic vital.\nEn fonction de l'indication clinique, des anticonvulsivants non sédatifs peuvent être envisagés en cas d'effets indésirables de Grade supérieur ou égal à 2. Des algorithmes de traitements ont été développés pour prendre en charge les patients traités par YESCARTA afin d'atténuer les effets indésirables neurologiques. Ils incluent l'utilisation de tocilizumab (en cas de présence associée d'un CRS) et/ou de corticoïdes, pour des effets indésirables neurologiques modérés, sévères ou mettant en jeu le pronostic vital (voir résumé dans le Tableau 2 ci-dessous).\nTableau 2: Détermination du grade et recommandations de prise en charge des effets indésirables neurologiques\nEvaluation du grade\nPas de CRS associé\nAdministrer le tocilizumab selon les recommandations présentées dans le Tableau 1 pour la prise en charge du CRS de Grade 2.\nEn l'absence d'amélioration dans les 24 heures après le début du traitement par tocilizumab, administrer 10 mg de dexaméthasone par voie intraveineuse toutes les 6 heures si le patient ne reçoit pas déjà un autre corticoïde. Continuer la dexaméthasone jusqu'à ce que l'événement soit de Grade 1 ou inférieur, puis diminuer progressivement sur 3 jours.\nAdministrer 10 mg de dexaméthasone toutes les 6 heures par voie intraveineuse.\nContinuer la dexaméthasone jusqu'à ce que l'événement soit de Grade 1 ou inférieur, puis diminuer progressivement sur 3 jours.\nEnvisager l'administration d'anticonvulsivants, non-sédatifs pour la prévention des convulsions.\nDe plus, administrer 10 mg de dexaméthasone par voie intraveineuse avec la première dose de tocilizumab et répéter l'administration toutes les 6 heures. Continuer la dexaméthasone jusqu'à ce que l'événement soit de Grade 1 ou inférieur, puis diminuer progressivement sur 3 jours.\nAdministrer le tocilizumab selon les recommandations présentées dans le Tableau 1 pour la prise en charge du CRS de Grade 2. Administrer de la méthylprednisolone 1000 mg par jour par voie intraveineuse avec la première dose de tocilizumab et continuer la méthylprednisolone 1000 mg par jour par voie intraveineuse pendant 2 jours de plus; en cas d'amélioration, prendre en charge comme indiqué ci-dessus.\nAdministrer 1000 mg/jour de méthylprednisolone par voie intraveineuse pendant 3 jours; en cas d'amélioration, prendre en charge comme indiqué ci-dessus.\nInfections et neutropénies fébriles\nDes infections sévères ont très fréquemment été observées en lien avec YESCARTA (voir «Effets indésirables»). Les patients doivent faire l'objet d'une surveillance pour détecter l'apparition de signes et de symptômes d'infection avant, pendant et après la perfusion de YESCARTA et traités en conséquence. Un principe actif antibactérien doit être administré de manière préventive selon les recommandations habituelles locales. Une neutropénie fébrile a été observée chez des patients après la perfusion de YESCARTA et peut être concomitante avec un CRS. En cas de neutropénie fébrile, rechercher une infection et prendre en charge avec des antibiotiques à large spectre, des liquids et d'autres traitements médicaux de soutien appropriés.\nUne réactivation du virus de l'hépatite B (VHB), entraînant dans certains cas une hépatite fulminante, une insuffisance hépatique et le décès, peut survenir chez les patients traités par des médicaments dirigés contre les cellules B. Un dépistage sérologique du VHB, VHC et du VIH doit être réalisé avant de récolter les cellules pour fabriquer le produit, conformément aux recommandations cliniques.\nLes patients peuvent présenter une cytopénie pendant plusieurs semaines après la chimiothérapie lymphodéplétive et la perfusion de YESCARTA. Des cytopénies prolongées de Grade 3 ou supérieur, y compris thrombopénie, neutropénie et anémie, ont très fréquemment été observées après la perfusion de YESCARTA. Surveillez l'hémogramme après la perfusion de YESCARTA.\nComme YESCARTA contient un récepteur antigénique chimérique anti-CD19, une aplasie des cellules B peut survenir chez les patients traités par YESCARTA, ce qui conduit à une hypogammaglobulinémie. Une hypogammaglobulinémie a été très fréquemment observée chez les patients traités par YESCARTA. Surveillez les taux d'immunoglobulines après le traitement par YESCARTA et prenez les anomalies en charge avec des précautions contre les infections, administrez une prophylaxie antibiotique et un traitement substitutif par immunoglobulines.\nLa sécurité d'une immunisation par des vaccins viraux vivants pendant ou après le traitement par YESCARTA n'a pas été étudiée. La vaccination avec des vaccins viraux vivants n'est pas recommandée pendant au moins 6 semaines avant le début de la chimiothérapie lymphodéplétive, pendant le traitement par YESCARTA et jusqu'à la réstauration du système immunitaire après le traitement par YESCARTA.\nDes tumeurs malignes secondaires ou une récidive de la tumeur maligne traitée peuvent se développer chez les patients traités par YESCARTA. Les tumeurs malignes secondaires doivent être recherchées tout au long de la vie. Si une tumeur maligne secondaire est détectée, contacter le laboratoire pharmaceutique afin d'obtenir des instructions pour le prélèvement d'échantillons du patient à des fins d'analyse.\nL'expérience de YESCARTA chez les patients exposés à un traitement préalable dirigé contre le CD19 est limitée. YESCARTA n'est pas recommandé chez les patients ayant présenté une rechute avec une maladie CD19-négative suite à un traitement antérieur par anti-CD19.\nYESCARTA contient environ 300 mg de sodium par perfusion, ce qui équivaut à 15% de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l'OMS de 2 g de sodium par adulte.\nAucune étude pharmacocinétique ou pharmacodynamique n'a été réalisée pour l'enregistrement d'interactions avec YESCARTA.\nSur la base de l'information professionnelle de la fludarabine et du cyclophosphamide, les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace pendant la préparation à la chimiothérapie ainsi qu'au moins 6 mois après la perfusion de YESCARTA. Vous trouverez des informations concernant la nécessité d'utiliser une méthode de contraception efficace pour les patientes qui reçoivent une chimiothérapie lymphodéplétive dans les informations professionnelles de la fludarabine et du cyclophosphamide.\nIl n'existe aucune donnée suffisante concernant l'exposition pour établir des recommandations d'utilisation d'une contraception au-delà de 6 mois après le traitement par YESCARTA.\nIl faut enjoindre les hommes à utiliser une méthode de contraception efficace pendant la préparation de la chimiothérapie ainsi qu'au moins 6 mois après la perfusion de YESCARTA.\nAucune étude n'a été effectuée chez l'animal avec YESCARTA, afin de déterminer si la prise chez une femme enceinte est susceptible de porter atteinte au fœtus (voir «Données précliniques»).\nLe statut de grossesse des femmes en âge de procréer doit être communiqué avant le début du traitement par YESCARTA.\nOn ignore si YESCARTA peut potentiellement être transmis au fœtus. Sur la base du mécanisme d'action, si elles passent la barrière placentaire, les cellules transduites peuvent avoir un effet toxique sur le fœtus, y compris une lymphopénie en cellules B. Par conséquent, YESCARTA n'est pas recommandé chez les femmes enceintes et toute grossesse après perfusion de YESCARTA doit être discutée avec le médecin traitant.\nOn ignore si YESCARTA passe dans le lait maternel. Les femmes qui allaitent doivent être informées du risque potentiel pour l'enfant allaité.\nYESCARTA a une influence modérée sur l'aptitude à la conduite ou à l'utilisation des machines. Après la perfusion de YESCARTA, il faut s'abstenir de conduire des véhicules ou d'utiliser des machines lourdes ou potentiellement dangereuses pendant au moins 8 semaines ou jusqu'à la disparition des effets indésirables neurologiques.\nLes effets indésirables les plus significatifs et les plus fréquents sont le CRS (93%), l'encéphalopathie (58%) et les infections (39%). Des neutropénies, thrombocytopénies et des anémies de Grade 3 ou supérieur, et toujours présentes au Jour 30 ou plus, sont survenus chez 31%, 27% et 17% des patients respectivement.\nExpériences issues d'études cliniques\nDans une étude à un bras, les patients atteints de lymphome B non Hodgkinien à cellules B agressif récidivants ou réfractaire ont été traités par YESCARTA. Sept patients ont été traités en phase 1 et 101 patients en phase 2 (N = 108).\nDes effets indésirables sévères sont survenus chez 56% des patients. Les effets indésirables sévères les plus fréquents sont, entre autres l'encéphalopathie (22%), des infections par agent pathogène non spécifié (16%), des infections bactériennes (6%), une neutropénie fébrile (6%), des infections virales (5%) et de la fièvre (5%).\nLes effets indésirables de Grade 3 ou supérieur les plus fréquents sont, entre autres, l'encéphalopathie (31%), des infections par agent pathogène non spécifié (19%), le syndrome de relargage cytokinique (11%), des infections bactériennes (9%), une aphasie (7%), des infections virales (6%), un délire (6%), une hypotension (6%) et une hypertension (6%).\nLes effets indésirables rapportés d'après les études cliniques et les expériences post marketing sont présentés ci-dessous. Ces effets indésirables sont présentés par classe de systèmes d'organes et par fréquence. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquent (≥1/10); fréquent (≥1/100, <1/10); occasionnel (≥1/1000, <1/100); rare (≥1/10'000, <1/1000); très rare (<1/10'000). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés dans un ordre de gravité décroissant.\nTrès fréquent: infections par agent pathogène non spécifié (28%), infections virales (21%), infections bactériennes (15%).\nFréquent: infections fongiques.\nTrès fréquent: leucopénie (96%), neutropénie (94%), anémie (65%), thrombocytopénie (56%).\nTrès fréquent: syndrome de relargage cytokinique (93%), hypogammaglobulinémie (16%).\nFréquent: hypersensibilité, lymphohistiocytose hémophagocytaire.\nTrès fréquent: hypophosphatémie (91%), appétit diminué (41%), hyponatrémie (23%), poids diminué (15%), déshydratation (11%).\nFréquent: hypocalcémie, hypoalbuminémie.\nTrès fréquent: délire (17%), anxiété (11%)\nTrès fréquent: encéphalopathie (58%), céphalées (40%), tremblements (31%), sensation vertigineuse (21%), aphasie (18%).\nFréquent: ataxie, neuropathie, convulsions, dyscalculie, myoclonie, dysphagie.\nOccasionnel: oedème de la moelle épinière, myélite, quadriplégie.\nTrès fréquent: tachycardie (29%), arythmie (18%).\nFréquent: arrêt cardiaque, insuffisance cardiaque.\nTrès fréquent: hypotension (27%), hypertension (15%).\nFréquent: thrombose, syndrome d'hyperperméabilité capillaire\nTrès fréquent: toux (29%), dyspnée (17%), hypoxie (14%), épanchement pleural (13%).\nFréquent: œdème pulmonaire.\nTrès fréquent: diarrhée (35%), nausée (31%), vomissement (24%), constipation (20%), douleur abdominale (15%), bouche sèche (11%).\nTrès fréquent: alanine aminotransférase augmentée (12%), aspartate aminotransférase augmentée (10%).\nFréquent: bilirubine augmentée.\nTrès fréquent: dysfonction motrice (17%), douleur d'une extrémité (17%), mal de dos (14%), arthralgie (10%), douleur musculaire (10%).\nFréquent: insuffisance rénale.\nTrès fréquent: fatigue (43%), fièvre (39%), oedème (20%), frissons (19%).\nSyndrome de relargage cytokinique:\nUn CRS est survenu chez 93% des patients, 11% d'entre eux ont présenté un CRS de Grade 3 ou supérieur (sévère, mettant en jeu le pronostic vital, ou fatal). Le délai médian de survenue était de 2 jours (intervalle: de 1 à 12 jours) et la durée médiane était de 7 jours avec un intervalle de 2 à 29 jours. Nonante huit pour cent (98%) des patients ont eu une résolution de leur CRS.\nLes signes ou symptômes le plus fréquemment associés au CRS étaient la fièvre (83%), l'hypotension (44%), l'hypoxie (23%), la tachycardie (24%) et les frissons (20%). Les effets indésirables sévères pouvant être associés au CRS sont les suivants: atteinte rénale aiguë, fibrillation auriculaire, tachycardie ventriculaire, arrêt cardiaque, insuffisance cardiaque, syndrome d'hyperperméabilité capillaire, hypotension, hypoxie et lymphohistiocytose hémophagocytaire/syndrome d'activation des macrophages (LHH/SAM). Pour les recommandations en matière de surveillance et de traitement voir «Mises en garde et précautions».\nEffets indésirables neurologiques:\nDes effets indésirables neurologiques sont survenus chez 67% des patients; 32% d'entre eux ont présenté des effets indésirables de Grade 3 ou supérieur (sévères ou mettant en jeu le pronostic vital). Le délai de survenue médian était de 5 jours (intervalle de 1 à 17 jours). La durée médiane était de 13 jours, avec un intervalle de 1 à 191 jours. Pour tous les patients, les effets indésirables neurologiques ont été résolus, à l'exception de 4 patients qui présentaient une poursuite des événements neurologiques au moment du décès; les décès étaient dus à d'autres causes.\nLes signes ou symptômes le plus fréquemment associés aux effets indésirables neurologiques sont l'encéphalopathie (58%), les céphalées (40%), les tremblements (31%), la sensation vertigineuse (21%), l'aphasie (18%) et le délire (17%). Des effets indésirables sévères dont des encéphalopathies (22%), une aphasie (4%), un délire (4%) et des convulsions (1%), ont été rapportés chez les patients traités par YESCARTA.\nD'autres effets indésirables neurologiques ont été rapportés moins fréquemment dans les essais cliniques parmi lesquels la dysphagie (5%), la myélite (0,2%) et la quadriplégie (0,2%).\nDans le cadre de la toxicité neurologique, des cas d'œdème de la moelle épinière ont été rapportés après mise sur le marché.\nUn patient a présenté un épisode d'hémorragie intracrânienne fatal, qui a coïncidé avec un CRS, une neurotoxicité, une thrombocytopénie grave, un traitement prophylactique de TVP par héparine et une septicémie bactérienne persistante.\nPour les recommandations en matière de surveillance et de traitement voir «Mises en garde et précautions».\nInfections et neutropénie fébrile:\nDes neutropénies fébriles ont été observées chez 36% des patients après la perfusion de YESCARTA. Des infections sont survenues chez 39% des patients de l'étude ZUMA-1. Des infections de Grade 3 ou supérieur (sévères, mettant en jeu le pronostic vital, ou fatales) sont survenues chez 26% des patients. Des infections à agent pathogène non spécifié, des infections bactériennes et des infections virales de Grade 3 ou supérieur sont survenues chez 19%, 9% et 6% des patients. Le site d'infection le plus fréquent était les voies respiratoires. Pour les recommandations en matière de surveillance et de traitement voir «Mises en garde et précautions».\nDes neutropénies (y compris des neutropénies fébriles), des anémies et des thrombocytopénies de Grade 3 ou supérieur sont survenues chez 80%, 45% et 40% des patients. Des neutropénies, des thrombocytopénies et des anémies, de Grade 3 ou supérieur, qui duraient jusqu'au Jour 30 ou plus longtemps, sont survenues chez 26%, 24% et 10% des patients. Pour les recommandations en matière de traitement voir «Mises en garde et précautions».\nDans l'étude ZUMA-1, une hypogammaglobulinémie est survenue chez 16% des patients. Pour les recommandations en matière de traitement voir «Mises en garde et précautions».\nL'immunogénicité de YESCARTA a été évaluée au moyen d'un test d'immunadsorption couplé à des enzymes (Enzyme-Linked Immunosorbent Assay, ELISA) pour détecter les anticorps fixant le FMC63, l'anticorps d'origine du CAR Anti-CD19. Aucun patient traité par YESCARTA n'avait développé d'anticorps de novo après la perfusion.\nDans l'étude ZUMA-1, 3% des patients (3 sur 101) ont présenté de faibles valeurs initiales et persistantes aux anticorps anti-FMC 63. Rien n'indique que la cinétique de l'expansion et de la persistance initiales de YESCARTA ou l'innocuité ou l'efficacité de YESCARTA aient été affectées chez ces patients.\nIl n'existe aucune donnée concernant les signes de surdosage avec YESCARTA.\nYESCARTA, un médicament d'immunothérapie constitué de cellules T d'immunothérapie autologues génétiquement modifiées, se lie aux cellules cancéreuses et aux cellules B normales exprimant le CD19. Suite à la liaison des cellules CAR T anti-CD19 avec les cellules cibles exprimant le CD19, les domaines de co-stimulation CD28 et CD3-zéta activent la cascade de signalisation qui conduit dans les cellules T, à l'activation, la prolifération, à l'acquisition de fonctions effectrices et à la sécrétion des cytokines et des chimiokines inflammatoires. Cette cascade d'événements conduit à l'apoptose et à la nécrose des cellules cibles exprimant le CD19.\nDans la phase 2 de l'étude ZUMA-1, après la perfusion de YESCARTA, les réponses pharmacodynamiques ont été évaluées à 4 semaines d'intervalle en mesurant l'élévation transitoire des cytokines, des chimiokines et d'autres molécules dans le sang. Les taux de cytokines et de chimioquines telles que les interleukines (IL) IL-6, IL-8, IL-10, IL-15, le TNF-α, l'IFN-γ et sIL2Rα ont été analysés. Un pic d'élévation a été observé au cours des 14 premiers jours après la perfusion et les taux étaient généralement revenus aux valeurs initiales en 28 jours.\nEn raison de l'effet on-target, off-tumour de YESCARTA, une aplasie de cellules B est attendue sur un certain intervalle après le traitement. Parmi les 73 patients pour lesquels des échantillons évaluables étaient disponibles au début de l'étude, 40% présentaient des cellules B détectables; l'aplasie de cellules B observée au début chez la majorité des patients a été attribuée à des traitement antérieurs. Après le traitement par YESCARTA, la proportion de patients présentant des cellules B détectables a diminué: 20% d'entre eux présentaient des cellules B détectables à 3 mois et 22% d'entre eux présentaient des cellules B détectables à 6 mois.\nL'initiation d'une régénération des cellules B a été constatée pour la première fois à 9 mois, alors que 56% des patients présentaient des cellules B détectables. Cette tendance de régénération des cellules B s'est poursuivie sur la durée puisque 64% des patients présentaient des cellules B détectables à 18 mois et 77% des patients présentaient des cellules B détectables à 24 mois. Il est important de noter que les patients n'ont pas eu besoin d'être suivis après la progression; par conséquent, la majorité des patients dont les échantillons étaient évaluables étaient des répondeurs.\nÉtude clinique ZUMA, phases 1 et 2\nUn total de 108 patients (7 patients inclus dans la phase 1 et 101 patients inclus dans la phase 2) atteints de lymphome non Hodgkinien (LNH) à cellules B agressif récidivant ou réfractaire ont été traités par YESCARTA dans une étude de phase 1/2 en ouvert, multicentrique, mono-bras.\nD'après la classification OMS de 2008, qui était valide au moment de l'étude, l'efficacité a été évaluée sur 101 patients inclus dans la phase 2, y compris des patients atteints de LDGCB (N = 77), de LMPGB (N = 8) et de LDGCB qui résultaient histologiquement d'un lymphome folliculaire (N = 16). Le LDGCB dans ZUMA-1 incluait des patients atteints de LDGCB non spécifiés, d'autres sous-types de LDGCB et de lymphome à cellules B de haut grade (LHGCB) d'après la classification de l'OMS de 2016. Ceci est basé sur l'analyse rétrospective, post-hoc d'une partie des patients par «independent pathology review». Quarante-sept patients étaient évaluables pour le statut MYC, BCL-2, et BCL-6. Trente patients présentaient un LDGCB double expresseur (surexpression des protéines MYC et BCL-2); 5 patients étaient atteints d'un LHGCB avec réarrangement des gènes MYC, BCL-2 ou BCL-6 (mutation de 2 gènes (double hit) ou de 3 gènes (triple hit)); 2 patients étaient atteints d'un LHBCG non spécifié. En raison du nombre restreint de patients atteints de LHGCB, aucune conclusion ne peut être établie par rapport à l'efficacité clinique au sein de cette population de patients. Soixante-six patients étaient évaluables pour la détermination des cellules B d'origine (cellules B germinales [GCB] ou cellules B activées [ABC]). Parmi ces patients, 49 présentaient un type GCB et 17 patients présentaient un type ABC.\nLes patients éligibles étaient âgés d'au moins 18 ans et présentaient une maladie réfractaire, définie comme maladie progressive (progressive disease, PD) ou comme maladie stable (stable disease, SD) comme meilleure réponse à la dernière ligne de traitement utilisée ou présentant une progression de la maladie au cours des 12 derniers mois après une greffe de cellules autologues (GSCA). Les patients qui sont réfractaires à une chimiothérapie ou en récidive après au moins deux lignes de traitement systémique sont généralement inéligibles à une greffe de cellules souches hématopoïétiques (GSCH).\nLes patients devaient avoir reçu au moins un traitement antérieur par des anticorps anti-CD20 ainsi qu'un régime à base d'anthracycline. Les patients présentant un lymphome du SNC, ou ayant fait l'objet d'une greffe de cellules souches hématopoïétiques allogéniques ou d'un traitement antérieur par CAR T anti-CD19 ou un autre traitement à base de cellules T génétiquement modifiées ont été exclus. Les patients ayant des antécédents de troubles du SNC (p.ex. convulsions ou ischémie vasculaire cérébrale), une fraction d'éjection cardiaque inférieure à 50%, ou une saturation en oxygène en air ambiant inférieure à 92% ou une maladie autoimmune nécessitant un traitement immunosuppresseur systémique étaient exclus. La durée médiane du suivi était de 27,1 mois (toujours en cours). La population en ITT était définie comme l'ensemble des patients ayant eu une leucaphérèse, et la population en mITT comme l'ensemble des patients ayant reçu YESCARTA.\nDonnées démographiques de la population intent-to-treat (mITT) modifiée\nL'âge médian de la population de l'étude mITT était 58 ans (intervalle: 23 à 76 ans); 67% étaient des hommes, 86% étaient caucasiens, 3% étaient d'origine asiatique et 4% étaient afro-américains. Le statut ECOG au début de l'étude correspondait pour 42% à ECOG 0 et pour 58% à ECOG 1. Le nombre médian de traitements précédents était 3 (intervalle: 1 à 10); pour 76% des patients, la maladie était réfractaire à 2 lignes de traitement précédentes ou plus, et 21% des patients étaient en récidive dans l'année suivant la GCSH autologues. 46% des patients avaient un indice pronostique international de 3/4, et 85% des patients étaient atteints d'une maladie de stade III/IV.\nDonnées démographiques de la population intent-to-treat (ITT)\nL'âge médian de la population de l'étude ITT était 58 ans (intervalle: 23 à 76 ans); 69% étaient des hommes, 85% étaient caucasiens, 4% étaient d'origine asiatique et 4% étaient afro-américains. Le statut ECOG au début de l'étude correspondait pour 41% à ECOG 0 et pour 59% à ECOG 1. Le nombre médian de traitements précédents était 3 (intervalle: 1 à 10); pour 77% des patients, la maladie était réfractaire à 2 lignes de traitement précédentes ou plus, et 20% des patients étaient en récidive dans l'année suivant la GCSH autologues. 46% des patients avaient un indice pronostique international de 3/4, et 85% des patients étaient atteints d'une maladie de stade III/IV.\nYESCARTA a été administré en une perfusion unique à une dose cible de 2x106 cellules CAR T anti-CD19/kg à l'issue d'un schéma de chimiothérapie lymphodéplétive par 500 mg/m2 de cyclophosphamide par voie intraveineuse et 30 mg/m2 de fludarabine par voie intraveineuse; la lymphodéplétion a eu lieu les 5ème, 4ème et 3ème jours avant le traitement par YESCARTA. L'ensemble des 108 patients traités par YESCARTA dans l'étude ZUMA-1 (phases 1 et 2) ont reçu une chimiothérapie lymphodéplétive. Tous les patients avaient un nombre initial de globules blancs ≥1x103/μl (à savoir avant la chimiothérapie lymphodéplétive). Seuls les patients présentant un nombre absolu de neutrophiles ≥1000/μl, un nombre absolu de lymphocytes ≥100/μl et un taux de plaquettes ≥75 000/μl au départ ont été inclus dans l'étude. Une chimiothérapie en relais entre la leucaphérèse et la chimiothérapie lymphodéplétive n'était pas autorisée. Tous les patients ont été hospitalisés dans le but de surveiller et prendre en charge des effets indésirables survenant pendant au moins 7 jours après la perfusion de YESCARTA.\nPhase 2 de ZUMA-1\nParmi les 111 patients qui ont eu une leucaphérèse, 101 ont reçu YESCARTA. Neuf patients n'ont pas été traités, en raison, principalement, de progression de la maladie ou d'événements indésirables sévères après le recrutement et avant l'administration des cellules. Sur les 111 patients, un patient n'a pas reçu le médicament en raison d'un problème de fabrication. Le délai médian entre la leucaphérèse et la réception du médicament était de 17 jours (intervalle: 14 à 51 jours), et le délai médian entre la leucaphérèse et la perfusion était de 24 jours (intervalle: 16 à 73 jours). La dose médiane était de 2,0x106 cellules CAR T anti-CD19/kg.\nLe critère de jugement principal était le taux de réponse objective (Objective Response Rate, ORR) évalué par les médecins-investigateurs. Les critères d'évaluation secondaires incluaient le taux de réponse objective (ORR) évalué par un comité d'évaluation indépendant, la durée de la réponse (Duration of Response, DOR), la survie sans progression (PFS), la survie globale (Overall Survival, OS) et la sévérité des effets indésirables. Il était attendu que le ORR devait être testé chez les 92 premiers patients traités et être significativement plus élevé que le taux préspécifié de 20% (p <0,0001).\nDans l'analyse préliminaire, basée sur la population en intention de traiter modifiée (mITT) (suivi minimum de 6 mois) le ORR a été de 82%, et le taux de réponse complète (Complete Response, CR) était de 54%, selon les médecins-investigateurs (critère de jugement principal). Dans l'analyse actualisée (suivi minimum de 12 mois), le ORR était de 83%, et le taux de CR était de 58% selon les médecins-investigateurs. Dans l'analyse de suivi à 24 mois, le ORR était de 83% et le taux de RC était de 58% selon les médecins-investigateurs. Les résultats d'efficacité sont résumés ci-dessous, dans le tableau 3. La valeur médiane OS au sein de la population en ITT était de 17,4 mois (IC à 95% de 11,6 NE). Les taux de SG à 12 et 24 mois étaient respectivement de 59,5 et 47,7%. La valeur médiane de l'OS n'a pas encore été atteinte au sein de la population en mITT parmi les 50 événements/101 patients observés. Les taux de SG à 12 et 24 mois étaient respectivement de 60,4 et 50,5%.\nUne petite cohorte exploratoire de l'étude ZUMA-1 a étudié les effets d'un traitement préventif par tocilizumab et lévétiracétam. Cette mesure préventive n'a pas amélioré le rapport bénéfice/risque de YESCARTA et n'est donc pas recommandée.\nTableau 3: Résumé des résultats d'efficacité pour la phase 2 de ZUMA-1 (analyse à 24 mois)\nTous les patients ayant eu une leucaphérèse (ITT)\nÉvaluation d'une commission d'examen indépendante\nÉvaluation de médecins-investigateurs\nORR (%) [IC à 95%]\nPFS (mois) [IC à 95%]\n9,1 (5,7, n.e.)\nDurée de la réponsea, médiane (IC à 95%) en mois\nn.e. (10,9, n.e.)\n9,0 (3,9, n.e.)\nDurée de la réponse, CR, médiane (IC à 95%) en mois\nn.e. (n.e., n.e.)\nn.e. (12,9, n.e.)\nDurée de la réponse, PR, médiane (IC à 95%) en mois\nSuivi minimal (mois)\nSurvie globale (SG), médiane (mois) [IC à 95%]\n17,4 (11,6, n.e.)\nn.e. (12,8, n.e.)\nSG à 6 mois (%) [IC à 95%]\nSG à 12 mois (%) [IC à 95%]\nSG à 24 mois (%) [IC à 95%]\nn.e. = non estimable\na La durée de la réponse et la PFS ont été censurées au moment de la GCSH pour les patients ayant reçu une GCSH alors qu'ils continuaient à répondre\nNote: la mITT était définie par tous les patients qui recevaient au moins une dose de YESCARTA de 1x106 cellules CAR-T/kg\nLes pics de concentration des cellules CAR T anti-CD19 survenaient dans les 8 à 15 premiers jours après la perfusion de YESCARTA. Le pic médian de concentration des cellules CAR T anti-CD19 dans le sang (Cmax) était de 38,3 cellules/µl (intervalle: 0,8-1513,7 cellules/μl); ce taux a diminué à 1 mois après la perfusion de YESCARTA jusqu'à une médiane de 2,1 cellules/µl (intervalle: 0-167,4 cellules/μl) et à une médiane de 0,4 cellules/µl (intervalle: 0-28,4 cellules/μl) à 3 mois après la perfusion de YESCARTA.\nLe nombre de cellules CAR T anti-CD19 dans le sang a été positivement corrélé à une réponse objective (CR ou PR). Les concentrations Cmax médianes des cellules CAR T anti-CD19 chez les répondeurs (n=73) étaient 205% plus élevées que les concentrations correspondantes chez les non-répondeurs (n=23) (43,6 cellules/μl vs 21,2 cellules/μl). L'ASCjour 0-28 médiane chez les répondeurs (n=73) était supérieure de 251% à la concentration correspondante chez les non-répondeurs (n=23) (557,1 jours × cellules/μl vs 222,0 jours × cellules/μl). Le Tmax médian était de 8 jours chez les répondeurs et les nonrépondeurs.\nLes données recueillies pendant la période de suivi après la perfusion de YESCARTA ont montré qu'aucune cellule CAR T anti-CD19 génétiquement modifiée n'était détectable chez 13 patients sur 34 présentant une poursuite de la réponse après 24 mois alors qu'on détectait des valeurs très faibles de cellules CAR T anti-CD19 génétiquement modifiées chez 21 patients sur 34.\nCertains patients ont eu besoin de tocilizumab et de corticostéroïdes pour le traitement de CRS et de neurotoxicités. Les patients traités par tocilizumab (n=44) présentaient des taux de cellules CAR T anti-CD19 plus élevés de 262% et 232%, mesurés respectivement par l'ASCjour 0-28 et la Cmax, par rapport aux patients n'ayant pas reçu de tocilizumab (n=57). De même, les patients ayant reçu des corticoïdes (n=26) présentaient un ASCjour 0-28 et une Cmax plus élevés de 217% et de 155% que les patients n'ayant pas reçu de corticostéroïdes (n = 75).\nYESCARTA est constitué de cellules T humaines autologues, on s'attend à ce que les produits de leur métabolisme soient des produits de dégradation cellulaires typiques, résultant de mécanismes de destruction cellulaire normaux. Il est donc attendu que les cellules CAR T perfusées soient détruites au fil du temps. Le nombre de cellules CAR T anti-CD19 a chuté au plus bas niveau jusqu'à 3 mois suivant la perfusion (intervalle: 0,000 à 28,410 cellules/μl). Aucune expansion secondaire des cellules CAR T n'a été observée.\nL'âge (intervalle: 23 à 76 ans) et le sexe n'avaient aucun effet significatif sur l'ASCjour 0-28 ni sur la Cmax de YESCARTA.\nAucune étude n'a été effectuée en cas de troubles de la fonction hépathique avec YESCARTA.\nAucune étude n'a été effectuée en cas d e troubles de la fonction rénaleavec YESCARTA.\nYESCARTA contient des cellules T humaines génétiquement modifiées, qui réagissent particulièrement au CD19 d'origine humaine; par conséquent il n'existe pas de test représentatif in vitro, de modèles ex vivo ou de modèles in vivo, permettant d'analyser rigoureusement les caractéristiques toxicologiques de ce produit d'origine humaine. De ce fait, au cours du développement du médicament, aucune étude toxicologique traditionnelle n'a été réalisée.\nYESCARTA est stable à température ambiante (20 °C à 25 °C) jusqu'à 3 heures après décongélation complète. Afin de garantir que la stabilité est conservée après décongélation, la perfusion de YESCARTA doit commencer dans les 30 minutes suivant la fin de la décongélation complète et la durée totale de la perfusion de YESCARTA ne doit pas dépasser 30 minutes (voir «Posologie/Mode d'emploi»).\nLe médicament décongelé ne doit pas être recongelé.\nLes poches de YESCARTA doivent être conservées dans la phase vapeur de l'azote liquide (≤ -150 °C) et elles doivent rester congelées jusqu'à ce que le patient soit prêt pour le traitement, afin de garantir que le patient reçoive des cellules autologues viables, capables de division cellulaire.\nPrécautions particulières concernant l'élimination et remarques concernant la manipulation\nUne irradiation pourrait entraîner l'inactivation du médicament.\nCe médicament contient des cellules génétiquement modifiées. Les recommandations de biosécurité en vigueur localement pour ce médicament doivent être suivies pour les médicaments non utilisés ainsi que pour les déchets. Ce médicament peut avoir un pouvoir infectieux (p. ex VIH, VHB ou VHC). Le personnel médical doit respecter précautions de sécurité pour la manipulation et l'élimination du médicament. Les gants constituent un équipment de protection personnelle obligatoire pour l'administration de YESCARTA. Lors de la décontamination des surfaces et l'élimination du produit utilisé ayant été en contact avec YESCARTA, les recommandations de biosécurité en vigueur localement doivent être respectées.\nYESCARTA, une dispersion pour perfusion contenant 2x108 cellules/68 ml au maximum [A]\nYESCARTA est livré en poche de cryoconservation en éthylène-acétate de vinyle.


3 conseils pour bien choisir son four professionnel – La caponnière\n18 septembre 2018 Matthieu\tAucun commentaire\nLe four est la pièce maîtresse d’une cuisine. Que vous soyez débutant ou professionnel en cuisine, vous avez toujours besoin d’un four pour faire cuire vos plats. Mais comment choisir son four professionnel ? Cette question érode l’esprit des restaurateurs lorsqu’ils se mettent à la recherche de ce bijou indispensable à une bonne cuisine. Voici 3 conseils pour choisir son four professionnel.\nLes différentes familles de fours professionnels\nPour faire le bon choix, il est important d’avoir une idée des différentes familles ou types de fours professionnels. On distingue les fours à cuisson conventionnelle, les fours mixtes et les fours à micro-ondes professionnels. Les fours à cuisson conventionnelle regroupent les fours à convection naturelle et les fours à chaleur. Les fours à convection sont très pratiques. Ils fonctionnent soit au gaz soit à l’électricité. Ils ont pour avantage de permettre une cuisson rapide, de faciliter le mélange des plats sucrés et salés dans un même espace.\nLe four mixte professionnel est un matériel de restauration polyvalent. Il est efficace dans la cuisson de plusieurs aliments dont la viande, les légumes, et même des pâtisseries. En plus de combiner plusieurs modes de cuisson, les fours mixtes peuvent cuire à la vapeur ou à l’air chaud. Si vous voulez cuire rapidement vos aliments tout en conservant les vitamines de base, ce type de four multifonctionnel est fait pour vous. Les fours à micro-ondes sont des appareils de cuisine utilisés communément pour chauffer ou décongeler les aliments. Ils sont les plus rependus, car leur usage est régulier et quasi quotidien.\nUn four professionnel pour quel usage ?\nAvant d’acheter un four, il importe d’identifier l’activité pour laquelle il sera utilisé. Pour cela, il faut se poser les questions suivantes : que vais-je faire avec ce four ? Est-ce pour un usage domestique, pour la restauration grand-public ou la pâtisserie ? Bien attendu, chaque four est adapté à un usage spécifique. Les restaurants n’utilisent pas le même type de four que les boulangeries. De même que l’on n’utilisera pas un four domestique, utilisé pour cuire sa pizza, dans un restaurant qui doit en produire des dizaines par jour pour sa clientèle. Les types de fours adaptés pour les boulangeries sont les fours à sols fixes ou les fours ventilés. Pour des usages domestiques, il est conseillé d’utiliser des fours avec des capacités moindres mais toujours aussi performants.\nLes caractéristiques des fours professionnels\nS’il y a un élément qui mérite beaucoup d’attention lors de l’achat d’un four, c’est bien les caractéristiques de ce dernier. Toutes les fonctionnalités du four sont mentionnées dans la notice. Il faut prendre le temps de la lire attentivement avant de procéder à l’achat. Les fours intègrent aujourd’hui, de nouvelles fonctions qu’il importe de vérifier également pour être dans le temps. Votre nouveau four mixte professionnel doit être équipé d’une porte froide pour éviter de se brûler la main, d’un assistant culinaire avec des cuissons préenregistrées et d’une sonde. Le temps mit pour chauffer ou pour cuire les aliments doit être également vérifiés.\n← Les problèmes d’érection chez les hommes : quelles en sont les causes ?\n4 possibilités en matière de rénovation de bureau →


TREIZE B à LILLE. Appartements et Maisons neufs T1, T2, T3, T4 et T5\nAppartements et Maisons T1, T2, T3, T4 et T5 disponibles à LILLE\nDans le dpt du Nord (59), profitez de l'opportunité de vivre au sein de cet ensemble immobilier situé à Lille. Il est implanté au sein d'un quartier qui respecte les principes du développement durable au sein de la ZAC d'EuraTechnologies. Il...\tLire la suite\nPlacé à Lille, investissez dans ce programme immobilier neuf dans le Nord (59). Il s'implantera dans un éco quartier responsable et durable au sein d'EuraTechnologies, parc d’activités high-tech mondialement reconnu. Sur les rives de la...\tLire la suite\nAperçu du programme TREIZE B\nDans le dpt du Nord (59), profitez de l'opportunité de vivre au sein de cet ensemble immobilier situé à Lille. Il est implanté au sein d'un quartier qui respecte les principes du développement durable au sein de la ZAC d'EuraTechnologies. Il propose un emplacement idéal dans un secteur en plein développement face au Canal de la Deûle à proximité des commerces, transports en commun et écoles.\nSur une hauteur de 5 étages cette opération regroupe 23 lots, dont 3 villas, de type T1 à T5. Ces logements high-tech et éco-responsables donnent pour la plupart sur des terrasses ou loggias, ils disposent pour une majorité de stationnements en sous-sol.\nCette opération immobilière assure des performances énergétiques élevées conformément à la Règlementation Thermique (RT 2012) - Effinergie+. La livraison de cette résidence neuve est prévue pour le 4ème trimestre 2018 et vous permet de bénéficier des avantages de la Loi Pinel pour défiscaliser.\nPlacé à Lille, investissez dans ce programme immobilier neuf dans le Nord (59). Il s'implantera dans un éco quartier responsable et durable au sein d'EuraTechnologies, parc d’activités high-tech mondialement reconnu. Sur les rives de la Deûle près de l’avenue de Dunkerque, artère commerçante réputée , du bois de Boulogne et à seulement 700 m du métro.\nAu sein de ce projet de 5 étages retrouvez 23 lots, dont 3 maisons, ils offrent des typologies allant du T1 au T5. Les logements sont équipés de nouvelles technologies éco-responsables avec pour certains, de beaux extérieurs : loggias ou terrasses, la plupart intègre des stationnements en sous-sol.\nCet ensemble immobilier neuf sera livrable pour le 4ème trimestre 2018. Cette opération neuve garantit des performances énergétiques élevées conformément à la Règlementation Thermique 2012. Cet investissement pierre, éligible au dispositif Pinel, vous assure de valoriser et sécuriser votre patrimoine tout en diminuant sensiblement vos impôts.\nLocalisation du programme "TREIZE B"


Chaise En Aluminium De Jardin - Algerie Histoires a Ne Pas Dire\nChaise En Aluminium De Jardin. Quant aux chaises et bancs en teck, il est possible de leur appliquer une huile afin de leur faire conserver leur coloris vif des premiers jours. Les chaises de jardin en aluminium se lavent très facilement avec de l'eau et du savon.\nGartenstuhl Amica Aluminium Anthrazit\nQuant aux chaises et bancs en teck, il est possible de leur appliquer une huile afin de leur faire conserver leur coloris vif des premiers jours. Jardin piscine mobilier de jardin et jeux salon, table et chaise de jardin transat, bain de soleil, chaise longue beliani, chaise longue en aluminium avec dossier réglable ce transat en aluminium de haute qualité vous apportera l'espace idéal pour apprécier les moments si agréables à l'extérieur.. Chaise En Aluminium De Jardin. Chaise de jardin fauteuil de jardin de camping pliante réglable en aluminium et résine tressée 68 cm x 59 cm x 109 cm marron tectake. La chaise de jardin devra donc répondre non seulement à des critères de taille, poids mais il vous faudra également veiller à son matériau car la les chaises en acier inoxydable ou en aluminium offre un aspect moderne et leur intérêt est aussi d'être les plus résistantes aux uv et aux intempéries. Chaise en aluminium avec bras. Nos chaises de jardin, modernes et légères, se promènent partout. Une chaise de jardin design, légère et empilable : Chaise de jardin, chaise bois pliante ou métal :\nPlus de modèles de fauteuil et chaise en métal sont disponibles dans le. L.56 x l.55 x h.74cm, structure en aluminium. Chaises de jardin empilables vertes en aluminium. Chaise de jardin, siège et fauteuils de jardin en plastique (contemporaine, moderne) robuste et facile d'entretien. Chaise de jardin, chaise bois pliante ou métal : 34 sociétés | 63 produits. Retrouvez notre un choix unique de chaise de jardin aluminium disponible dans notre magasin. Elle participe à la décoration extérieure tout en offrant une place de choix pour.. Chaise En Aluminium De Jardin\n- Table Pliante 4 Personnes\nCertains modèles se déclinent en plusieurs.\nChaise de jardin marron en aluminium 210 x 70 x 50.\nÊtre douillettement installé pour manger dans le jardin est un des plaisirs le fauteuil de jardin en aluminium, au design moderne et sobre, permet une décoration très tendance.\nLa chaise de jardin de chez guzman y naranjo est en aluminium, recouvert de poudre de polyester vitrifiée au four pour une excellente résistance à la corrosion. Les modèles en alu et en textilène sont, quant à eux la chaise de jardin en métal est un accessoire outdoor tendance. La chaise de jardin devra donc répondre non seulement à des critères de taille, poids mais il vous faudra également veiller à son matériau car la les chaises en acier inoxydable ou en aluminium offre un aspect moderne et leur intérêt est aussi d'être les plus résistantes aux uv et aux intempéries. Enorme choix de bancs, fauteuils et salon de jardin : Les chaises de jardin en aluminium se lavent très facilement avec de l'eau et du savon. Choisissez votre chaise de jardin dans la gamme complète de produits chez heuts!\nQuant aux chaises et bancs en teck, il est possible de leur appliquer une huile afin de leur faire conserver leur coloris vif des premiers jours.\nCe fauteuil en textilène est très confortable grâce à son assise en textilène et son haut dossier.\nLa chaise de jardin de chez guzman y naranjo est en aluminium, recouvert de poudre de polyester vitrifiée au four pour une excellente résistance à la corrosion.\nTable cadiz 110cm + chaises pliantes anthracite et gris galet.\nRetrouvez notre un choix unique de chaise de jardin aluminium disponible dans notre magasin.\nElle est disponible dans plusieurs coloris, à choisir parmi les options.\nJardin piscine mobilier de jardin et jeux salon, table et chaise de jardin transat, bain de soleil, chaise longue beliani, chaise longue en aluminium avec dossier réglable ce transat en aluminium de haute qualité vous apportera l'espace idéal pour apprécier les moments si agréables à l'extérieur.\nLes chaises jardin en aluminium sont très jolies dans chaque jardin.\nChaise bistrot à 7 lamelles.\nTrouvez facilement votre chaise de jardin en aluminium parmi les 63 références des plus grandes marques (royal botania, tribù, fermob,.) sur archiexpo, le spécialiste de l'architecture et du design pour vos achats professionnels.\nLes modèles en alu et en textilène sont, quant à eux la chaise de jardin en métal est un accessoire outdoor tendance.\nPlus de modèles de fauteuil et chaise en métal sont disponibles dans le.\nEnorme choix de bancs, fauteuils et salon de jardin :\nElle participe à la décoration extérieure tout en offrant une place de choix pour.\nChaises de jardin en aluminium.


Mike McCarthy défend Ty Montgomery, la polémique s'installe | Touchdown Actu (NFL Actu) - News, analyses et résultats de la NFL\nAprès la défaite contre les Rams, l’entraineur de Green Bay a eu une réaction pleine de… candeur concernant le fumble perdu par Ty Montgomery. Il a en effet pris la défense de son relanceur, selon NBC Sports.\n« A ce moment le plan était de rester dans l’en-but. » a dit McCarthy. » Mais c’est à ça que se jouent ces matchs. Il y a des décisions à prendre, et Ty était en situation de prendre une décision, et je suis sur que Ty essayait de faire une action d’éclat. »\n« Je ne sais pas exactement si il était profondément engagé, si c’était juste. Mais je crois que nous réalisons tous qu’avec le management de l’horloge et la position que nous voulions avoir… nous voulions avoir plus de deux minutes et un temps mort. Nous voulions mettre la balle dans les mains d’Aaron. Mais vous faites aussi confiance à vos joueurs. Ces décisions, difficiles. Et comme j’ai dit, je pense que Ty voulait faire un gros jeu. »\nTy Montgomery a également reçu le soutient de son collègue Tramon Williams. Williams assure avoir parlé à Montgomery après le match et celui-ci n’aurait pas agit par égoîsme. Sans plus de détails toutefois. Montgomery a quant à lui manifesté son mécontentement de déclarations anonyme sur son compte, et considère que les accusations d’égoîsme sont des attaques personnelles.\nMontgomery was asked if he wants to find the teammate who made those comments: pic.twitter.com/IVei6XYDum\nArticles liés green bay packersMike McCarthyty montgomery


Vous recherchez un livre d’or original et surprenant, qui sorte de l’ordinaire et qui surprendra vos invités ? Pourquoi ne pas le faire vous-même avec leur aide ? Dans cet article nous allons voir ensemble 4 idées de DIY pour faire de votre livre d’or LE livre d’or qui surprendra vos amis et vous laissera un beau moment de votre mariage.\n1. Les galets à signer\nPour ce DIY vous aurez besoin ; de galets (autant que votre nombre d’invités), un ou plusieurs feutres de la couleur de votre choix, assortie à la couleur de vos galets si vous le souhaitez, et un beau récipient dans lequel vos invités mettront vos galets, que ce soit un vase ou une boîte, c’est à votre guise. Une fois le matériel récupéré, mettez-le sur une table bien visible à la disposition de vos amis afin qu’ils puissent écrire chacun sur un galet un gentil message.\n2. Les messages dans une bouteille\nLe concept de ce DIY est le même que le précédent, c’est-à-dire qu’une fois une jolie bouteille choisie, de préférence transparente, des beaux papiers et plusieurs feutres, vous les placez en évidence de sorte que vos proches vous souhaitent tout le bonheur du monde sur un petit papier qu’ils glisseront dans votre bouteille.\n3. L’arbre de messages\nSi vous aimez la nature alors ce DIY est pour vous ! Il vous faudra quelques fines branches d’arbres prenez les sans feuilles puisque y seront accrochés les messages de vos amis. Pour ça prenez de beaux papiers dans des couleurs correspondant à la palette de votre événement et pensez bien sûr à mettre un feutre ou un stylo à côté. Suite à ça vos invités les accrocheront sur les branches d’arbre à l’aide de petites ficelles.\n4. La ruche à messages\nCe DIY est surement le plus compliqué de la liste et il vous faudra un peu plus de matériel. Pour faire cette ruche vous aurez besoin d’un cadre en bois avec un fond et une certaine profondeur, approximativement 15 cm. Il faudra également un cadre basique de même dimension et fait dans le même bois, un grillage souple, avec des trous assez large pour y glisser un doigt, de même dimension que le cadres. Et pour finir il vous faut de la colle forte pour bois et métaux, d’une bonne marque de bricolage de préférence, et évidemment de beaux papiers et des feutres. Tout d’abord vous placez votre grillage sur le premier cadre et y mettez la colle forte. Posez rapidement le deuxième cadre en faisant attention à être bien aligné par rapport au premier puis attendez le temps indiqué sur l’emballage le temps que la colle sèche. Votre ruche est finie, vous n’avez plus qu’à donner vos papiers à vos invités sur lesquels ils écrivent leurs vœux de bonheur, ils n’ont plus qu’à rouler leurs papiers pour les glisser dans les trous du grillage.\nEn espérant que ces DIY vous auront inspirer pour rendre votre mariage unique et n’hésitez pas à faire un tour sur notre chaine Youtube pour découvrir un autre tutoriel pour votre livre d’or !


Comment fabriquer ses colliers?\nBijoux ChérieBlogComment fabriquer ses bijoux ?Fabriquer ses propres colliers\nPour apprendre à fabriquer ses colliers par soi même, voilà des trucs et astuces faciles à faire. Les colliers sont des bijoux qui peuvent être portés pour toutes les occasions (mariage, anniversaire, fête…). Vous pouvez tout à fait les fabriquer vous-même et ainsi les personnaliser comme vous en avez envie. N’ayez pas peur de vous lancer car il s’agit d’une pratique qui est simple et accessible à tout le monde.\nRéaliser un collier en perles\nPour faire un collier en perles, la première chose à faire est de choisir les perles que vous désirez porter (couleur, matière, taille…). À noter qu’il existe des kits en vente dans le commerce.\nVous devez également vous munir d’une aiguille et d’un fil en nylon d’une longueur équivalente à 1,5 fois le collier. Une fois que vous avez réuni le matériel nécessaire, enfilez le fil dans l’aiguille puis faites un nœud à l’extrémité. Glissez ensuite les perles une par une selon vos préférences et faites de nouveau un nœud à l’autre extrémité. Vous voilà avec un magnifique collier de perles !\nFabriquer un collier en pâte fimo\nLe samedi 1st décembre, 2012\t dans la categorie Comment fabriquer ses bijoux ?.


Webinaires pour apprentissage en ligne - Cours de formation - ICC Magasin en ligne du Canada\nGHS (Globally Harmonized System) (8)\nOSHA Safety and Regulations (5)\nAir (IATA) (1)\nSubstances biologiques et glace sèche (3)\nTerrestre – États-Unis (49 CFR) (8)\nCombiné terrestre et aérien – États-Unis (49 CFR et IATA) (4)\nTerrestre - Canada (RTMD) (7)\nPiles au lithium (7)\nSafe Transportation of Radioactive Materials (2)\nMaritime (Code IMDG) (3)\nEnglish or French (1)\nLa formation où et quand vous la voulez. Évitez les coûts de déplacement en offrant la formation dans vos installations, et choisissez le moment le plus propice pour vous et vos employés. La formation en ligne est aussi une option qui se veut écologique.\nNos webinaires de formation observent les mêmes programmes que nos cours données en personne et offrent le même niveau d’apprentissage. La seule différence est la méthode de communication : instructeur en personne ou instructeur par l’entremise d’un ordinateur. Des webinaires personnalisés peuvent aussi être créés pour correspondre à votre industrie ou votre entreprise. Lisez à propos de tous les avantages de nos webinaires pour plus de renseignements.\nInformation importante : Une fois votre achat en ligne terminé et le paiement validé, l’un de nos coordinateurs à la formation vous enverra une adresse URL, à l’adresse de courriel utilisée pour passer la commande, qui vous donnera accès au ou aux webinaires choisis. Tout le matériel de formation énuméré dans la description du cours vous sera expédié sans frais par service de transport terrestre standard (un service d’expédition plus rapide est offert à des frais additionnels).\nUne fois le webinaire terminé, vous aurez la chance de répondre à un questionnaire qui permettra de vérifier votre compréhension des règlements (à l’exception de certains cours). Une fois votre questionnaire corrigé et noté, un certificat de formation personnalisé vous sera envoyé.\nPublication pertinente requise (vendue séparément). Les cours commencent à 9 h HNE. Exercices, questionnaire et certification des instructions comprises.


beau domaine - Avis de voyageurs sur Sweet Home, Cabourg - TripAdvisor\nbeau domaine - Sweet Home\nLe lieu est agréable et calme. Notre chambre avec vue sur la mer était reposante, les sanitaires spacieux.La responsable du centre peu avenante, le personnel de service aimable. La nourriture plus que moyenne. L'entretien des sanitaires absent même une fois par semaine, nos serviettes ont été changés mais le nettoyage des lieux oublié. La literie confortable. Le site est magnifique juste la piste cyclabe a traverser pour avoir les pieds dans le sable. Si vous désirez un massage une personne vient à domocile, elle masse divinement bien, je vous la recommande. Une directrice plus avenante et aimable, une nourriture plus gouteuse et un peu plus d'entretien et ça serait parfait.Plus\nPoser une question à eylNancy à propos de Sweet Home\n4 Merci eylNancy\n108 – 113 avis sur 124\nVacances decevante par manque de respect !! ...\nPoser une question à Charbonnier_12 à propos de Sweet Home\n4 Merci Charbonnier_12


Stratégie Social Média - IB2B\nNotre agence à taille humaine vous conseille sur les stratégies pertinentes et dynamiques à privilégier par plateforme en harmonie avec l’ADN de votre entreprise et le profil de votre public cible. L’objectif est de répondre aux désidératas de vos clients, de vous positionner de façon originale et séduisante pour vous différencier sur les réseaux sociaux et diffuser des messages attractifs pour accroître votre notoriété sur les carrefours d’audience.\nExperte et passionnée des médias sociaux, l’agence IB2B vous guide dans la conception et le pilotage de votre stratégie social média. Nous élaborons un reporting mesurant la réussite de la stratégie retenue et son retour sur investissement.\nConquérir vos publics cibles\nInstaurer un véritable dialogue avec vos communautés\nImmersion dans l’univers de la marque et définition d’une stratégie personnalisée\nIdentification des réseaux sociaux et influenceurs en affinité avec votre société\nConception d’un programme d’animations\nCréation de contenus spécifiques et scénarisation de sujets\nBooster le référencement et acquérir de nouveaux clients\nMesure de l’efficacité des retours


Financement Agri | Pellenc\nDevenez propriétaire de votre machine dès aujourd’hui\nDes remboursements réguliers sur une période donnée\nLouez votre machine tout en conservant la possibilité d’en devenir propriétaire\nDes remboursements adaptés à vos contraintes\nUn premier loyer majoré pour optimiser votre fiscalité\nLe paiement de la TVA étalé sur la durée du financement\nLouez votre machine et maitrisez vos coûts d’utilisation\nUn loyer stable comptabilisé en charges\nLe renouvellement régulier de votre machine\nVotre capacité de financement préservée\nTélécharger la brochureTrouver un revendeurPoser une question\n5 échéances à 0,99 % (*)\nCommandez avant le 30 juin 2022\nOffre valable pour l'achat d'une machine à vendanger ou d'un tracteur enjambeur neuf. Voir modalités de l'offre auprès de votre revendeur PELLENC.\nMachines à vendanger d’occasion\nOffre valable pour l'achat d'une machine à vendanger ou d'un tracteur enjambeur d'occasion. Voir modalités de l'offre auprès de votre revendeur PELLENC.\n*Taux nominal de 0,99 % (hors frais de dossier et hors assurance facultative) pour un crédit amortissable sur 5 échéances, dont la première à 10 mois de la livraison suivie de 4 échéances annuelles\nExemple : pour un prêt de 10 000 €, vous remboursez une première échéance de 2 044 € à 10 mois de la livraison suivie de 4 échéances annuelles de 2 060 €. Frais de dossier : 110 €. TEG annuel fixe : 1,38 % (hors assurance facultative).\nDurée totale du crédit : 58 mois. Coût total du crédit : 394 € (hors assurance facultative).\nOffre soumise à conditions, réservée aux exploitants agricoles, coopératives d’utilisation de matériel agricole, entreprises de travaux agricoles pour une machine à vendanger PELLENC vendue par un concessionnaire du réseau PELLENC participant à l’opération.\nSous réserve d’acceptation du crédit par l’établissement financier.\nOffre valable sur les machines à vendanger et enjambeurs PELLENC jusqu’au 30 juin 2022


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Tout ce qu'on peut faire au laser - beautÉ\nTout ce qu'on peut faire au laser\nBeauté - Tout ce qu'on peut faire au laser\nEpilation au laser © Shutterstock\nAujourd'hui, la société veut que chaque femme soit mince, reste jeune, ait un sourire Colgate et des cheveux brillants. Et parce qu'il y a une majorité de femmes qui, justement, se conforment aux diktats de la beauté, on n'en finit plus de développer des astuces pour les rendre accro au soin de leur corps et de leur visage.\nLa preuve avec le développement grandissant des soins au laser. Au diable les régimes, les crèmes amincissantes, les anti rides, les cires dépilatoires et les dentifrices blanchissants, place à la lumière amplifiée !\nLe laser pour ne plus avoir de poils !\nDe plus en plus de femmes ont abandonné les instruments de torture tels que les rasoirs, les épilateurs électriques ou les cires pour un autre instrument de torture mais... plus efficace sur la durée.\nLes séances d'épilation au laser se nomment la "thermolyse sélective". Il s'agit en fait d'émettre une lumière via l'appareil électrique qui va être attirée par la mélanine contenue dans le poil puis absorbée par le follicule pileux pour être finalement transformée en chaleur.\nLa sensation est donc une sorte de brulure, pas très agréable certes, mais efficace à 70%, au bout de 5 à 10 séances.\n- 70€ la séance pour le maillot\n- 120€ pour les demi-jambes\nBon à savoir : plus le poil est sombre, plus la technique fonctionne.\nLe laser pour avoir des dents blanches !\nEffectuée par un dentiste, le blanchiment des dents au laser revient à appliquer une pâte composée de microcristaux s'accrochant au laser dirigé par le dentiste.\nLa pâte est à une température de 8°C, ce qui peut parfois provoquer des douleurs pour les personnes sensibles au chaud/froid.\nCette technique est efficace, même sur les dents jaunies par le tabac et permet de gagner jusqu'à un ton en une seule séance.\nPrix : entre 500 et 700€ la séance de 40 minutes.\nLe laser pour paraitre plus jeune\nPlus besoin de se faire tirer la peau comme ces stars liftées qui se ressemblent toutes pour avoir un visage plus jeune.\nLe laser de remodelage, ou de réjuvénation, permet en effet de resserrer les pores, de diminuer les pattes d'oie et les ridules et de redonner de la tonicité et de l'éclat à une peau fatiguée.\nPrix : entre 150 et 250€ la séance de 20 minutes.\nLe laser pour diminuer les vergetures\nEfficace surtout sur les vergetures récentes, c'est à dire celles qui sont plutôt roses que blanches, le traitement est plus "important " que les autres car il se fait sous anesthésie locale.\nLe laser abrase la peau en surface, ce qui provoque alors rougeurs et gonflements pendant quelques jours, voire semaines. Il est donc souvent prescrit par la suite un arrêt de travail.\nPrix : entre 200 et 1200 € la séance\nLe laser pour maigrir\nPas encore tout à fait au point, cette méthode consiste à injecter sous la peau une fibre laser qui va être liquéfiée pour être éliminée par les voies naturelles. Cette fibre est censée détruire les cellules adipeuses.\nCependant, aujourd'hui, cette méthode n'est pas encore assez pratiquée pour avoir suffisamment de recul sur ses bienfaits.\n- Masque visage au chocolat et à la fleur d'oranger\n- Ombre à paupière adhésive\n- Make up line : la nouvelle marque de maquillage Made in France\n- Talons : des ateliers bien-être pour chouchouter ses pieds pour la rentrée\n- Savon à l'origan de chez Lush\n- La mode des coupes de cheveux av frange vous en pensez quoi?\n- Petite question, répondez sans regardez sur internet!\nEdité par Delf_elleraconte Publié le 20-07-2011


Si vous lisez ce texte, vous pensez peut-être déjà à faire le point sur votre rapport à l’alcool. Beaucoup d’entre nous sentons que l’on boit parfois un peu trop souvent, ou que ce serait bien de faire un break. #LeDéfiDeJanvier est un moyen idéal pour faire une pause dans notre consommation, notre relation à l’alcool. Il faut seulement quelques semaines pour casser une habitude, et ça suffit pour s’engager sur un rapport peut-être plus modéré et plus sain à notre consommation à long terme.\n· - Une peau fraiche et plus belle\n· - Un sommeil amélioré donc plus d’énergie\n· - Une perte de poids\n· - Une économie d’argent\n· - Une meilleure santé – puisque l’arrêt durant un mois fait un bien considérable au corps\n...... Un merveilleux sentiment de victoire et de fierté !\nVous pourrez recevoir les e-mails avec les recettes, les trucs et astuces pour trouver des alternatives à la boisson, les conseils d’experts, les lieux partenaires,… mais aussi trouver du soutien et de l’aide en cas de souci !\nPour vous inscrire : https://dryjanuary.fr/a-propos-de-dry-january/https://dryjanuary.fr/a-propos-de-dry-january/


Elagage à Haussez 76440 tél: 02.52.56.38.81\nEntreprise d'élagage Haussez 76440 travail soigné\nDu bon élagage avec nos professionnels – Haussez et environs\nLa société élagage réputée de Haussez : Samuel R\nLorsque vous devez élaguer un arbre, appelez notre compagnie Samuel R sise à Haussez. Quel que soit la répétition, le nombre d'arbres, ou votre situation géographique, nous pouvons le faire. Nous proposons une taille pas chère, mais selon les normes. Nous sommes conscients de votre situation en payant plusieurs euros, mais cela en vaut la peine pour votre arbre et votre bien-être. C'est aussi un moyen d’offrir une meilleure esthétique pour votre paysage extérieur. Toujours à l’écoute, nous étudions strictement toutes vos demandes.\nConfiez à l’élagueur vos travaux d’élagage à Haussez\nVous cherchez de spécialiste pour effectuer les travaux d’élagage pour vos arbres ? N’allez plus à gauche et à droite pour chercher de professionnel pour exécuter ce travail pour vous. En fait, élagueur de Samuel R est à votre disposition pour vous aider en vous rendant service pour élaguer votre arbre comme vous le souhaitez. En plus, l’élaguer de Samuel R dispose de connaissance parfaite et de bonne technique pour effectuer l’élagage de vos arbres. Alors, faites appel à l’élagueur de Samuel R qui se situe dans Haussez 76440 et il est prêt à vous aider directement pour effectuer votre tâche. Donc, garantissez à élagueur de Samuel R vos travaux d’élagage.\nSur un site pour un élagage d'arbres, notre paysagiste est en mesure de vous aider. Assurant un travail rapide et soigné, il peut vous conseiller dans les entretiens que vos arbres exigent. Parce que ce travail ne peut pas être improvisé, en faisant appel à Samuel R, assurez-vous que vous acquerrez le meilleur entretien pour vos arbres. Nos jardiniers paysagistes pouvant se déplacer dans tout Haussez seront disponibles à tout moment lorsque vous aurez besoin de leur service. Faites confiance et n'hésitez pas.\nÉquipe d’élagueur experte en activité dans tout Haussez et environs\nL'élagage d'un arbre nécessite beaucoup de prudence et de vigilance. Pour obtenir une meilleure estimation de la taille des arbres, nous pouvons faire une petite analyse à votre domicile à Haussez pour déterminer le type d’arbre à traiter et le traitement qu'il mérite. Puisque la taille d’élagage est nécessaire pour donner à un arbre un meilleur mode de vie, elle nécessite une taille efficace qui respecte les besoins de l'arbre. Et avec Samuel R, vous pouvez avoir choisir parmi les services que nous proposons.\nVous pouvez nous envoyer une demande de devis afin d’obtenir plus de 3 devis pour différents travaux d’arboriculture. Nos équipes d’élagueurs présentes en ville de Haussez sont réactifs et experts pour en établir. Que vous avez un pour élaguer un seul arbre ou plusieurs arbres à la fois, vous êtes sur la bonne voie afin d’avoir des estimations précises et détaillées. Vous allez pouvoir bénéficier d'un élagage très abordable chez nous. N’attendez plus pour remplir notre formulaire en ligne, c’est gratuit sans engagement.\nAssurer la concurrence à travers la ville de Haussez vous assurera bien de trouver un service d’élagage à coût abordable. Sachez que les travaux d'élagage sont disciplinés à un règlement vraiment strict. Toutefois, un élagage qui ne vaut pas trop cher ne signifie pas que les normes de sécurité ne seront pas suivies. Encore, sachez que de petits entretiens de jardinage comme le débroussaillement, la tonte et la taille, mais aussi le désherbage sont nécessaires. N’hésitez pas de nous contacter.\nPose de clôture Haussez 76440Taille de Haie Haussez 76440Plantation et entretien de jardin Haussez 76440Abattage d'arbres Haussez 76440Déssouchage Haussez 76440Etêtage Haussez 76440


Entreprise habillage planche de rive à Violay tel: 04.82.29.62.69\nEntreprise habillage planche de rive Violay 42780\nSi vous avez un projet d’habillage de planche de rive, il est conseillé pour vous de vous adresser à GRAFF Sony. C’est un couvreur professionnel qui a une bonne réputation à Violay, dans le 42780. Il pratique aussi les tarifs les moins chers du marché. Contactez-le pour de plus amples informations. Demandez un devis pour découvrir ses tarifs. Il a la réputation de pratiquer des tarifs très concurrentiels. N’hésitez pas à le contacter.\nGRAFF Sony est une entreprise d’habillage de planche de rive qui propose ses services à Violay, dans le 42780. Les propriétaires qui ont déjà fait appel à ses services sont unanimes à confirmer que les travaux qu’il réalise sont d’une qualité exceptionnelle. Un habillage de planche de rive apporte un plus dans l’esthétique de votre maison. C’est aussi une opération qui vise à protéger la toiture. Pour un habillage de planches de rive, il est recommandé de vous fier à GRAFF Sony. Il fournit une prestation de qualité à tarif très raisonnable.\nGRAFF Sony est un couvreur qui a une bonne réputation en matière de travaux de toitures. Pour un habillage de planche de rives, il est le professionnel à contacter si vous êtes à Violay, dans le 42780. Il a une expérience de plusieurs années à son actif dans ce genre de travaux. Si vous avez un projet d’habillage de planche de rive et que vous cherchez la qualité, il est recommandé pour vous de vous adresser à un professionnel comme GRAFF Sony. Contactez-le pour de plus amples informations. Demandez un devis pour découvrir ses tarifs.\nPour réussir le changement de planche de rives, il faut avoir une compétence technique éprouvée. Seul un professionnel qualifié vous fera profiter d’un travail conforme aux normes dans le cadre d’un remplacement de planche de rive. À Violay, dans le 42780, GRAFF Sony est un professionnel recommandé pour vous. Grâce à ses compétences, il est en mesure de vous fournir une prestation de qualité. Les tarifs sont pourtant très abordables. Contactez-le pour plus de détails. Confiez-lui les travaux si vous êtes à Violay, dans le 42780.\nÀ Violay, dans le 42780, GRAFF Sony est un professionnel à qui vous pouvez faire confiance si vous avez un projet d’habillage de dessous de toit. Il a une grande expérience à son actif qui lui permet de fournir une prestation de qualité. Il mettra à votre profit son expertise si vous sollicitez ses services. Pour plus de détails sur ses offres et ses conditions tarifaires, contactez-le. Demandez un devis pour découvrir ses tarifs. Confiez-lui les travaux si vous êtes à Violay, dans le 42780.\nSi vous avez un projet d’habillage de cache moineaux, il est conseillé pour vous de vous adresser à GRAFF Sony. C’est un professionnel en travaux de couverture qui propose ses services à Violay, dans le 42780. L’habillage de cache moineaux vous évitera les dégâts occasionnés par les oiseaux sous la toiture. N’hésitez pas à contacter GRAFF Sony pour l’habillage de cache moineau. Visitez son site web pour plus de détails sur ses offres et ses conditions tarifaires. Demandez un devis e votre projet.\nPose de cache moineau Violay\nRéparation de dessous de toiture PVC Violay\nChangement et pose de planche de rive Violay\nPeintre pour planche de rive en bois Violay\nPose de dessous de toit Violay


Le cirque des Mirages : Musique près de Lyon\nEnsemble, Parker et Yanowski ont inventé le Cirque des Mirages, une sorte de cabaret-théâtre expressionniste et fantasmagorique à l’univers trouble et troublant, qui défie nos sens, bouscule nos habitudes, explose nos carcans.\nchant Yann Girard\npiano Frédéric Aliotti\n« Spectacle saisissant, duo envoûtant, pianiste taciturne et chanteur sidérant. Leur univers brélien s’aventure sur les terres d’une poésie expressionniste et théâtrale, leur Cirque explore les recoins obscurs de nos rêves, leurs images éclatent dans un feu d’artifice parfois désordonné mais toujours impressionnant. Voix, geste, texte et musique, tout est grand ici.»\nle site du cirque des mirages\nmy space cirque des mirages


Un recours de plus, un recours de trop ? | Chennevières Autrement Free songs\nUn recours de plus, un recours de trop ?\nSuite à des retours anormalement élevés des courriers officiels au premier tour des élections municipales, le PS a décidé de faire un recours au Tribunal Administratif pour faire annuler de nouveau les élections.\nUn petit point s’impose. Il s’agit d’enveloppes qui n’ont pas été distribuées pour les élections municipales et pour les élections européennes. D’après l’administration pour le 1er tour il y a eu à peu près 1000 à 1200 enveloppes qui ont été retournées à la mairie. C’est à dire 500 enveloppes pour les municipales et 500 pour les européennes. Rappelons qu’il y a 10 685 inscrits sur les listes électorales à Chennevières et donc que 500 enveloppes représentent 4,6% des inscrits.\nL’administration s’est alarmée car le nombre de retours était plus élevé que la normale. Effectivement, il y a toujours des courriers officiels non distribués qui s’expliquent par des changements d’adresse non signalés voire l’absence de noms sur les boîtes aux lettres, etc. Une enquête a été ouverte pour déterminer exactement ce qui a entrainé cette non distribution (problème de routage, liste non à jour, etc.).\nLe recours sera jugé en première instance au tribunal administratif. Celui-ci ne pourra se saisir du dossier qu’après la clôture des comptes de campagne, 2 mois après la date des élections (à partir du 14 août). Son jugement devrait être rendu à la fin de l’automne (en novembre/décembre). L’argument sur la non distribution des courriers officiels est l’un des arguments le plus employé pour faire invalider les élections mais aussi celui qui est le plus souvent rejeté par le Tribunal Administratif. Ici le faible écart de voix au 2ème tour (139) plaide un peu plus en faveur de l’annulation même si elle est très improbable. Quelle que soit la décision, il y aura recours au Conseil d’Etat par l’une ou l’autre des parties. Le délai de jugement varie de 3 à 6 mois selon les circonstances. Si le Tribunal Administratif a décidé l’annulation immédiate (pour cause d’irrégularité grave) nonobstant l’appel, le Conseil d’Etat à 3 mois pour rendre sa décision sinon le délai est de 6 mois. Dans notre cas si le Tribunal Administratif rend sa décision fin novembre début décembre, le Conseil d’Etat la rendra la sienne entre mai et juin. La décision du Conseil d’Etat est définitive, il n’y a plus d’appel possible. Si l’annulation est décidée, une délégation spéciale sera nommée pour gérer les affaires courantes de la mairie mais aussi organiser sous un délai de 3 mois de nouvelles élections. C’est donc à partir de septembre 2010 au mieux (ou au pire) qu’auraient lieu les nouvelles élections à Chennevières.\nMis à part le coût de la procédure pour chaque partie (environ 5000 euros d’avocat pour le Tribunal Administratif [non obligatoire] + 10 000 euros d’avocat au Conseil d’Etat [obligatoire]), le coût pour la collectivité est élevé. La prise en charge par l’Etat du remboursement des frais de campagne pour chacune des listes ayant obtenues plus de 5% des voix est défini selon le nombre d’habitant dans la commune. Par exemple pour Chennevières (19 000 habitants) , pour une liste ne figurant qu’au premier tour le plafond correspond à environ 24000 euros, pour une liste figurant au deuxième tour le plafond correspond à environ 34000 euros. Les canditats sont remboursés, au plus, d’un montant égal à la moitié du plafond. A ce coût, s’ajoute celui du routage du courrier officiel. Pour la commune, reste entièrement à sa charge le coût de l’organisation des élections (installation des panneaux officiels, organisation du scrutin, etc.). Les agents municipaux, par exemple, sont monopolisés durant 2 dimanches entiers pour tenir des bureaux de votes, payés en heures supplémentaires bien sûr. D’autre frais s’ajoutent à tout ceci, c’est dire le coût particulièrement important que des élections engendrent. La mise en place de nouveaux élus ralenti et désorganise les services, ce qui a également un coût.\nMalgré, ce coût, certains n’hésitent pas à engager des procédures même si d’évidence le préjudice supposé subit n’a rien à voir avec le résultat des élections. Pour preuve, la procédure des listes Lavigne et Absalon l’année dernière concernant l’inscription sur 2 listes d’une personne au premier tour, en milieu de liste, alors qu’en plus ces listes n’avaient pas fusionnées au second. Aujourd’hui le PS (nous ne doutons pas que l’UMP aurait fait de même dans le cas inverse) pour 500 enveloppes non distribuées. Cela aurait-il changé le scrutin ? Tous les Canavérois ont reçu la propagande de chaque candidat, de nombreux tracts, l’affichage sur les panneaux officiels, les sites Internet, le tractage sur les places publiques, et même pour le PS, la lettre de candidature postée par le candidat lui-même en dehors du courrier officiel, sans compter la lettre du maire daté du 4 avril, une pure propagande payée par la mairie alors que la décision officielle d’annulation a été publiée le 6 avril. Pour la petite histoire, l’audience publique du Conseil d’Etat était le 19 mars et le maire savait depuis lors que son élection serait annulée, sans qu’il n’est rien dit au conseil municipal ni à sa majorité.\nRappelons que l’absention lors du 2ème tour a été de 61,72%, le Maire actuel a été élus par 1 796 voix ce qui représente 16,79% des inscrits. Avec de nouvelles élections dans un an à combien se montera le taux d’abstention ? Quelle sera la légitimité représentative du Maire avec un score si peu glorieux ?\nDe plus, ces mêmes responsables politiques auront ensuite à expliquer au personnel de la mairie qu’il faut absolument faire des économies, rogner sur le budget de fonctionnement, racler les fonds de tiroirs. Quelle crédibilité auront-ils alors face à cette même administration. Certains diront que c’est le jeu normal de la politique, que tous les moyens sont bons pour arriver au pouvoir, peu importe les conscéquences. Cela nous rappelle Den Xiao Ping : Peu importe que le chat soit noir ou gris du moment qu’il attrape la souris. Permettez-nous de ne pas souscrire à cette philosophie et de ne pas souhaiter chinoiser avec les élections.\nMémento des élections municipales – ministère de l’intérieur\nPrevious story On n’y a pas survécu\nNext story Émeutes urbaines


TRAVAUX & BATIMENT 3 entreprises – UBAC – La vie locale à Boissy !\nAntony De Sousa 06 23 40 32 57\nVous venez d’acheter un logement ou rénover votre biens en souhaitant l’arranger à votre goût ? Un tel projet demande des compétences d’un professionnel expert. Faites réaliser vos travaux de rénovation par l’entreprise\nDSF Décoration . Nous vous accompagnons de la définition de votre projet à la sélection des matériaux…\nvotre artisan expert en rénovation d’intérieur évalue vos besoins et vous délivrent gratuitement et rapidement votre devis.\nVotre artisan vous accompagne tout au long de votre projet. Du choix du matériel à la supervision du chantier… Antony s’occupe de tout!\nLancez vos travaux de rénovation l’esprit léger\nArtisan de père en fils depuis 1986 Antony est 100 % local et maîtrise le sujet de la rénovation et du changement. L’assurance d’un chantier bien mené, dans le respect des délais.\nDomingos Nabais 06 31 28 73 25\nRénover Votre Installation Par Votre Plombier De Proximité\nLe plombier-chauffagiste fera un L’importance d’une excellente plomberie dans le confort de votre résidence ou votre lieu de travail n’est plus à démontrer. Tout un système doit être mis en place et mérite attention, entretien et intervention de dépannage en cas de panne. Nous vous proposons nos services pour tous vos besoins en plomberie, avec une réelle garantie d’efficacité.\nQuel que soit votre besoin en matière de plomberie, notre entreprise se porte garant pour vous offrir un service exceptionnel et professionnel à la hauteur de toutes ses nombreuses années d’expériences dans le domaine. Nous avons démontré notre efficacité dans l’installation de tout le réseau de tuyauterie pour la répartition de l’eau potable dans chaque compartiment de la maison où cela s’avère nécessaire.\nUBAC – La vie locale à Boissy !\n18 av Du Général Leclerc\n01 75 36 44 11\nSavoir FaireDes techniciens formés et qualifiés pour répondre à l’ensemble de vos besoins\nPrix JustesAppliquer des conditions tarifaires adaptées et établies en fonction des prestations rendues\nRespect des engagementsVous informer de l’évolution des remises en état à chaque étape de notre mission\nTransparenceDes devis clairs et détaillés pour des prestations au juste prix