Ce que vous devriez connaître à propos du Système Straumann® Mini Implant\nLes Straumann® Mini Implants sont le choix fiable pour les professionnels dentaires qui souhaitent traiter un plus grand nombre de patients édentés, même lorsque la disponibilité osseuse horizontale est grandement réduite.\nLes dentistes peuvent compter sur une marque de confiance avec une qualité supérieure ainsi que sur des données scientifiques à long terme et offrir aux patients une fixation immédiate moins invasive de leur prothèse de recouvrement. La solution est conçue pour une mise en charge immédiate et pour améliorer durablement la qualité de vie.\nInfographie sur le système Straumann® Mini Implant\nQu’est-ce que le système Straumann® Mini Implant ?\nLe Straumann® Mini Implant est un implant unitaire fabriqué avec le matériau Roxolid® avec la surface SLA® et est disponible avec le diamètre de ∅ 2,4 mm avec des options de longueur de 10 mm, 12 mm et 14 mm. L’implant est fourni avec une fixation prothétique intégrée Optiloc® pour une stabilisation immédiate des prothèses de recouvrement.\nQuelle est l’application principale du Straumann® Mini Implant ?\nLe Straumann® Mini Implant est utilisé principalement pour obtenir un meilleur ajustement des prothèses de recouvrement. Le traitement avec des Mini Implants peut améliorer la qualité de vie des patients. Les Straumann® Mini Implants sont particulièrement utiles dans des situations cliniques où la largeur osseuse est insuffisante pour un implant standard – et/ou chez des patients qui hésitent à subir une augmentation osseuse, car ils ont peur de souffrir et de payer des coûts élevés.\nLe Straumann® Mini Implant est posé, et cela est suivi d’une mise en charge immédiate avec une prothèse amovible, nécessitant un nombre moins important de visites et des procédures plus courtes. La procédure est mini invasive, (si une ROG peut être évitée) ce qui réduit la gêne pour les patients, ainsi que le temps nécessaire à la cicatrisation.\nUn minimum de 6* Straumann Mini Implants est nécessaire pour la stabilisation de la prothèse de la mâchoire supérieure (maxillaire)\nUn minimum de 4* Straumann Mini Implants est nécessaire pour la stabilisation de la prothèse de la mâchoire inférieure (mandibule)\n*nombre d’implants dans le maxillaire et la mandibule selon le mode d’emploi 702198 du Mini Implant IFU. Le chirurgien a la responsabilité de sélectionner le nombre d’implants adaptés à la situation clinique du patient.\nPourquoi des implants Mini plutôt que des implants normaux ?\nLes Mini Implants sont moins épais que les implants normaux, en conséquence, ils :\nsont moins invasif (si une ROG peut être évitée) ce qui entraîne une réduction de la gêne pour les patients\nnécessitent un temps de cicatrisation moins long\nsont moins chers : Les mini-implants conservent un prix de vente moyen beaucoup plus bas que des implants à deux pièces avec partie secondaire\nLa procédure utilisée pour les mini implants est moins compliquée et plus rapide que celle utilisée pour les implants dentaires standard. Une seule visite est souvent suffisante.\nSont conçu pour une mise en charge immédiate.\nPourquoi utiliser le Straumann® Mini Implant ?\nLes Straumann® Mini Implants sont conçus et développés pour révolutionner le marché des mini-implants afin d'offrir une qualité de vie à un plus grand nombre de patients grâce à un implant plus fiable, plus résistant et de haute qualité, doté de la surface la mieux documentée en implantologie dentaire. Les dentistes pourront suivre un protocole plus simple que tout autre système disponible sur le marché. Les patients bénéficient d'un système de rétention pratique, moins enclin à l'usure et la possibilité d’ajuster la force de rétention. En outre, l’héritage de plus de 60 ans de Straumann est derrière chaque implant Straumann. En conséquence, nous offrons notre garantie à vie pour les Straumann® Mini Implants.\nQuel est l’avantage principal du Straumann® Mini Implant ?\nRoxolid® est un matériau révolutionnaire spécialement conçu pour une utilisation en implantologie dentaire.\nRésistance mécanique supérieure à celle du titane.¹\nLa réussite de l’utilisation du Roxolid® a été documentée dans de multiples études cliniques avec des durées de suivi allant jusqu’à 5 ans.²\nLes implants Straumann® Mini, fabriqués en Roxolid®, présentent une résistance à la fatigue 35 % plus élevée que celle des mini-implants concurrents.3\n1 Norme ASTM F67 (spécifie la résistance à la traction minimale du titane recuit)\n3 Source : données internes selon la norme ISO 14801, conditions 2016\nSLA® est la surface la mieux documentée avec des données scientifiques à long terme.\nTaux de survie élevés et reproductibles de 95,1 à 98,8 % démontrés par plusieurs études après 5 et 10 ans de suivi3-9\nTrès faible prévalence de périimplantite (1,8 %) sur une période de suivi de 10 ans4\nPerte osseuse moyenne de 0,5 à 1 mm après 10 ans (valeur initiale définie comme étant le moment de mise en charge de l’implant)4,5\nLe système de rétention Straumann® Optiloc® pour les prothèses hybrides offre un revêtement pour les connexions prothétiques à base de carbone (ADLC*) présentant une excellente résistance à l'usure et compatible avec une convergence ou une divergence de l'implant de 40°. Avec ces matrices durables en PEEK**, le système de rétention Optiloc® fournit une performance d'attachement unique et durable.\nSystème de rétention durable et efficace\n*ADLC: Amorphous diamond-like carbon ** PEEK: Polyétheréthercétone\nStraumann® Garantie à vie – notre affirmation de qualité et de longévité\nPuisque le Straumann® Mini Implant est si fiable, nous offrons notre garantie à vie.\nSoumis aux conditions de garantie d’Institut Straumann AG. Les matrices et inserts de rétention ne sont pas couverts par la garantie car ils sont naturellement sujets à l’usure d’utilisation normale.\nNotre Hotline vous conseille volontiers au 0800 810 814 ou visitez notre site web du système Straumann® Mini Implant.


Tumeurs stromales gastro-intestinales (GIST) : diagnostic et traitements (hors traitements endoscopiques) – FMC-HGE\nAccueil » Textes POST'U » POST’U 2019 » Tumeurs stromales gastro-intestinales (GIST) : diagnostic et traitements (hors traitements endoscopiques)\nBruno Landi (Paris)\nConnaître la classification des GIST\nConnaître les localisations, les modalités diagnostiques actuelles et le bilan pré-thérapeutique des GIST\nConnaître les indications des traitements médicaux et chirurgicaux\nConnaître les indications et les modalités du traitement adjuvant\nIntérêt de la biologie moléculaire pour le choix du traitement\nLe diagnostic de GIST repose sur l’examen histologique, couplé à une immuno-histochimie avec les marqueurs KIT et DOG-1.\nLa résection chirurgicale complète en monobloc de la tumeur, sans effraction per-opératoire, est le traitement curatif des GIST localisées.\nL’estimation du risque de récidive est primordiale pour poser l’indication d’un traitement adjuvant et pour adapter la surveillance. Pour cela, les classifications AFIP de Miettinen et NIH modifiée par Joensuu sont les plus utilisées en Europe.\nLa recherche de mutations des gènes KIT et PDGFRA par une technique de biologie moléculaire est recommandée à l’exception des GIST à très bas risque de récidive. Le type de mutation a une influence à la fois pronostique et prédictive de sensibilité aux traitements médicamenteux.\nL’imatinib, un inhibiteur de tyrosine-kinases, est le traitement standard en adjuvant après résection R0 d’une GIST à haut risque de récidive, et en première ligne des GIST avancées. Le sutinitib et le regorafenib sont les traitements standards respectivement de deuxième et troisième ligne des GIST avancées.\nLes tumeurs stromales gastro-intestinales (GIST) sont des tumeurs conjonctives rares, généralement sporadiques, localisées généralement dans l’estomac ou le grêle. Ce sont pourtant les sarcomes les plus fréquents [1,2]. Elles dérivent des cellules de Cajal ou d’un de leurs précurseurs et expriment typiquement le phénotype KIT+ (95 % des cas) et DOG-1+ (95 % des cas). Une mutation oncogénique des gènes KIT ou platelet derived growth factor receptor alpha (PDGFRA), codant pour des récepteurs de type tyrosine kinase est retrouvée dans environ 85 % des GIST de l’adulte . Ces mutations constituent le facteur pathogénique essentiel, induisant une activation des protéines KIT ou PDGFRA. La découverte de l’efficacité d’inhibiteurs de récepteurs tyrosine kinase (ITK), imatinib puis sunitinib et regorafenib, a bouleversé le pronostic des GIST.\nMême s’il s’agit des tumeurs mésenchymateuses les plus fréquentes du tube digestif, les GIST ne représenteraient qu’environ 1 % des tumeurs digestives. Plusieurs études ont évalué leur incidence entre 10 et 15 cas par an et par million d’habitants, soit environ 600 à 900 nouveaux cas par an en France . Les GIST surviennent chez les adultes à tout âge, mais rarement avant 40 ans et avec un pic de fréquence vers 50-60 ans et un sexe ratio voisin de 1. Des séries anatomopathologiques suggèrent une fréquence élevée (20-35 %) de GIST gastriques de quelques millimètres de diamètre (dites « micro-GIST ») chez l’adulte, méconnues en dehors d’une recherche histologique systématique. Leur évolutivité semble inconstante et certaines pourraient même régresser spontanément. Les facteurs d’évolutivité de ces micro- GIST sont encore inconnus.\nGIST syndromiques (très rares)\nLes GIST sont généralement sporadiques et il n’existe pas à ce jour de facteur de risque identifié [1,2]. La prédisposition génétique la plus fréquente est la neurofibromatose de type 1, où les GIST sont souvent multiples, dans le grêle, et non mutées pour KIT/PDGFRA. En cas de suspicion de mutation génétique constitutionnelle une consultation d’oncogénétique est nécessaire. Les autres entités de GIST syndromiques sont toutes très rares. La triade de Carney associe classiquement GIST, paragangliome extra-surrenalien et chondrome pulmonaire. Il existe une perte d’expression de la succinate déshydrogénase (SDH), mais pas de mutation germinale. Le syndrome de Stratakis-Carney associe GIST et paragangliome extra-surrénalien, en rapport avec des mutations germinales du gène SDH. Les formes familiales avec des mutations germinales de KIT ou PDGFRA sont exceptionnelles. Enfin, les formes dites « pédiatriques » de GIST surviennent chez l’enfant ou l’adulte jeune (< 30 ans), préférentiellement de sexe féminin. Les GIST sont volontiers multiples et de siège gastrique. Leur évolution est généralement lente, avec possibilité de métastases ganglionnaires . Elles ne présentent pas de mutation de KIT/PDGFRA, mais une perte d’expression de SDH-B en immunohistochimie.\nSoixante pour cent environ des GIST siègent dans l’estomac, 30 % dans l’intestin grêle, et environ 5 % dans le côlon ou le rectum . Les autres localisations sont très rares (œsophage, pancréas, épiploon et mésentère). Les GIST demeurent longtemps asymptomatiques, jusqu’à ce qu’elles deviennent très volumineuses ou se compliquent. Leur découverte peut être fortuite dans environ 20 % des cas, notamment lors d’une endoscopie digestive haute, d’un examen d’imagerie ou d’une intervention chirurgicale. Un saignement digestif est le mode de révélation le plus fréquent, diagnostiqué dans un contexte d’anémie ferriprive ou d’hémorragie extériorisée, lorsque la tumeur est ulcérée. Les autres symptômes possibles sont des douleurs abdominales peu spécifiques, une masse palpable, des complications telles qu’une perforation ou un syndrome occlusif (plutôt pour les GIST du grêle).\nLe diagnostic de GIST est dans un premier temps présomptif, basé sur les caractéristiques endoscopiques, écho-endoscopiques ou radiologiques. Cependant la confirmation du diagnostic de GIST est uniquement histologique [1,2]. Le scanner est l’examen usuel pour évoquer le diagnostic en cas de volumineuse tumeur et plus rarement pour les GIST de diamètre limité. Le diagnostic de GIST gastrique, duodénale ou colorectale est souvent évoqué lors d’une endoscopie. Les petites tumeurs du grêle ne sont souvent détectables qu’à l’entéro-scanner ou entero-IRM, l’entéroscopie ou la vidéocapsule. Dans une étude française, 15 % des GIST diagnostiquées mesuraient moins de 2 cm de diamètre et 34 % entre 2 et 5 cm .\nL’aspect endoscopique des GIST est peu spécifique, généralement celui d’un nodule régulier, d’allure sous-muqueuse car recouvert de muqueuse normale. Néanmoins, il faut évoquer ce diagnostic dans l’estomac par argument de fréquence. La tumeur peut également être ulcérée à son sommet. Les GIST duodénales, colorectales, mais désormais aussi intestinales, sont ainsi visualisées au cours d’une endoscopie. Les biopsies endoscopiques sont le plus souvent négatives, les GIST se développant à partir de la musculeuse du tube digestif. En cas de suspicion de GIST, une résection par voie endoscopique, tout du moins pour obtenir un diagnostic histologique, est contre indiquée du fait du risque important de perforation .\nL’écho-endoscopie est le meilleur examen pour caractériser les lésions sous-muqueuses oeso-gastro- duodénales ou rectales . L’analyse des caractéristiques écho-endoscopiques peut permettre de diagnostiquer la nature de la lésion, notamment en cas de GIST, lipomes, varices, kystes ou pancréas aberrants. L’aspect écho-endoscopique des GIST est souvent typique : une lésion hypo-échogène, ovalaire, homogène, à limites régulières, se développant à partir de la quatrième couche hypo-échogène qui correspond à la musculeuse. Les autres lésions sous-muqueuses pouvant présenter ces caractéristiques sont beaucoup plus rares : les léiomyomes (très rares dans l’estomac, plus fréquents dans l’œsophage ou le rectum), les schwannomes gastriques, et exceptionnellement les léiomyosarcomes ou des métastases digestives. La présence de critères tels que l’existence d’une nécrose centrale, de contours mal limités, de zones kystiques intra-tumorales sont des critères associés à un potentiel évolutif plus élevé . Peu d’études de qualité ont cependant évalué précisément les performances de l’écho-endoscopie pour différencier les GIST des autres tumeurs sous-muqueuses. L’aspect écho-endoscopique des GIST n’est pas toujours caractéristique, en particulier en cas de tumeurs volumineuses, qui sont alors volontiers hétérogènes, et leur développement à partir de la musculeuse difficile ou impossible à préciser. En pratique, environ trois quarts des lésions sous-muqueuses de l’œsophage se développent dans la musculeuse et il s’agit généralement de léiomyomes (les GIST de l’œsophage sont exceptionnelles).\nEnviron la moitié des lésions sous-muqueuses de l’estomac se développent dans la musculeuse, s’agissant généralement de GIST.\nIl existe des caractéristiques tomodensitométriques évocatrices de GIST. Il s’agit de tumeurs souvent volumineuses, ayant un développement plutôt extra-luminal, à rehaussement périphérique, et peu infiltrant en périphérie. Les tumeurs volumineuses sont volontiers hétérogènes avec des zones nécrotiques. L’extension ganglionnaire est exceptionnelle. L’IRM abdominale avec séquences de diffusion constitue une alternative [1,2].\nIl est réalisé soit sur biopsie, soit sur pièce opératoire [1,2]. Les biopsies endoscopiques sont généralement négatives. Il convient d’évaluer l’impact diagnostique et thérapeutique de la ponction d’une tumeur suspecte de GIST au cas par cas. En effet, elle n’est pas indispensable en cas de suspicion diagnostique de GIST si une chirurgie simple est d’emblée réalisable . La ponction est recommandée si le choix du traitement repose sur un diagnostic histologique certain, notamment quand un traitement médical de première intention par imatinib est discuté, en cas de doute diagnostique avec une tumeur qui nécessiterait un traitement médical premier (par exemple lymphome) ou une simple surveillance (par exemple léiomyome), ou si une chirurgie mutilante est nécessaire. En cas de tumeur localisée, la ponction sous écho-endoscopie est à privilégier par rapport à la ponction par voie transpariétale (risque théorique d’essaimage péritonéal). Sa rentabilité est supérieure à 80 %. Néanmoins, en dessous de 2 cm, la ponction est techniquement très délicate et sa rentabilité diagnostique plus faible .\nLes prélèvements doivent être fixés en formol afin de permettre à la fois un diagnostic histologique et une analyse moléculaire. À l’examen histologique, les cellules sont fusiformes dans 70 % des cas. Dans environ 20 % des cas, les cellules sont épithélioïdes. Les autres variantes histologiques sont plus rares. Le diagnostic de GIST doit être confirmé par une étude immunohistochimique, qui permet notamment de mettre en évidence une expression de KIT par les cellules tumorales dans 95 % des cas [1,2]. L’utilisation systématique d’un second anticorps, DOG-1, est recommandée, avec aussi une positivité dans plus de 95 % des cas. La détermination de l’index mitotique (sur 5 mm2) est fondamentale pour évaluer le risque de récidive. À noter que le Ki-67 n’a pas de valeur démontrée dans les GIST.\nD’autres tumeurs, conjonctives, mélanocytaires ou endocrines, peuvent simuler une GIST. Les tumeurs les plus souvent confondues avec une GIST sont les tumeurs musculaires lisses et les fibromatoses. En France, la relecture systématique des cas de GIST et autres sarcomes est recommandée depuis 2010 et réalisée grâce à la collaboration des pathologistes (RRePS, réseau de référence en pathologie des sarcomes) et au soutien de l’INCa. Elle permet de limiter les erreurs diagnostiques et d’améliorer la prise en charge thérapeutique. Elle a en outre l’avantage de favoriser le génotypage des GIST.\nLa recherche de mutations des gènes KIT et PDGFRA par une technique de biologie moléculaire, outre qu’elle permet de confirmer le diagnostic dans les cas difficiles, fait désormais partie de la pratique courante dans la prise en charge des GIST. En effet, le type de mutation a une influence sur le pronostic et l’efficacité du traitement en situation adjuvante et métastatique. Le génotypage des GIST est recommandé à l’exception des GIST à très bas risque de récidive [1,2].\nDes mutations des gènes KIT ou PDGFRA, codant pour des récepteurs tyrosines kinases (protéines transmembranaires présentant un ou deux sites d’activité tyrosine kinases responsables de la transmission du signal cellulaire), sont présentes dans 85 % des GIST. Les mutations de KIT (environ 75 % des cas) sont variables dans leur localisation et leur nature (délétions, duplications, substitutions…). La mutation siège le plus souvent sur l’exon 11 de KIT (environ 65 % des cas). Les autres mutations de KIT siègent sur l’exon 9 (moins de 10 % des GIST localisées, 15 % environ des GIST métastatiques) et très rarement sur d’autres exons. Les mutations de PDGFRA (10 % environ des GIST localisées, 3 % environ des GIST métastatiques) siègent le plus souvent sur l’exon 18 et sont le plus souvent une substitution D842V (peu sensible à l’imatinib, cf. infra).\nDans 15 % des cas environ, on ne retrouve pas de mutation de KIT ou de PDGFRA. Ces GIST qui étaient regroupées sous le terme wild type (WT) correspondent en fait à un groupe hétérogène, où d’autres anomalies moléculaires sont souvent retrouvées : mutations des gènes NF1, BRAF, KRAS, NRAS, mutations ou pertes d’expression de sous-unités de la SDH [1,2]. Ces maladies sont différentes sur le plan clinique, moléculaire, pronostique, et ne répondent pas forcément aux mêmes traitements. Une immunohistochimie pour la recherche d’expression de la SDH-B est recommandée en cas de GIST sans mutation de KIT ou PDGFRA mise en évidence (accord d’experts) .\nLe bilan d’extension consiste en un scanner thoraco-abdomino-pelvien trois temps injecté, et une IRM pelvienne en cas de GIST rectale. Les autres examens sont optionnels et à envisager au cas par cas.\nL’écho-endoscopie est généralement réalisée à l’étape diagnostique dans les GIST de taille limitée du tractus digestif haut ou du rectum. L’IRM hépatique et le TEP-Scanner permettent surtout de mieux préciser une lésion douteuse au scanner. La place de la ponction à visée diagnostique a été envisagée précédemment.\nTraitement chirurgical des GIST\nLe traitement à visée curative des GIST primitives consiste en leur résection chirurgicale complète [1,2]. La stratégie est différente quand ces tumeurs s’avèrent métastatiques lors du bilan d’extension, les indications reposant alors sur les complications potentielles ou avérées de la tumeur primitive.\nLes principes de la résection oncologique sont communs à toutes les GIST et différents de ceux des carcinomes digestifs. L’objectif de l’exérèse est l’obtention de marges macroscopiques saines (R0), mais pas nécessairement larges, du fait de l’absence de développement sous-muqueux et d’infiltration lymphatique. Il n’existe pas de consensus sur la distance de sécurité nécessaire, qui peut probablement être de 1 cm ou moins dès lors que la résection est R0. Il s’agit souvent de tumeurs fragiles, pouvant se rompre spontanément ou lors de l’intervention. C’est un facteur pronostique très péjoratif, elles doivent donc être manipulées avec la plus grande précaution. La croissance des GIST est généralement exophytique, vers la cavité péritonéale, et beaucoup moins au sein de la lumière digestive. Elles ont tendance à refouler les structures adjacentes plutôt qu’à les infiltrer. Cependant, si la tumeur adhère à une structure adjacente, la résection en bloc emportant la zone adhérente est la règle pour prévenir toute effraction tumorale per opératoire et assurer une résection complète. À la différence des carcinomes, les GIST sont peu lymphophiles. Le curage lymphatique ne doit donc pas être réalisé de manière systématique, mais uniquement en cas d’atteinte ganglionnaire macroscopique.\nLa place de la chirurgie coelioscopique dans le traitement des GIST digestives a augmenté au fil des années. Il n’existe pas de limitation précise de taille ou de localisation tant que les principes d’exérèse des GIST sont bien respectés. Les très volumineuses lésions (> 10 cm) nécessitant une cicatrice d’extraction adéquate ne sont pas de bonnes indications de résection cœlioscopique. Après la résection, un sac d’extraction et un dispositif de protection de la paroi sont indispensables.\nEn cas de GIST localement avancée pour laquelle une chirurgie complète R0 paraît difficile ou impliquerait des séquelles fonctionnelles majeures, un traitement néo-adjuvant doit être discuté.\nEn cas de marges positives lors de l’examen anatomopathologique (résection R1), une reprise chirurgicale doit être discutée en réunion de concertation pluridisciplinaire, si on suppose pouvoir retrouver le foyer résiduel, et si la reprise n’est pas susceptible d’entraîner de morbidité majeure. Le cas de ces résections R1 reste l’objet de discussions, car il n’est pas formellement démontré qu’elles soient associées à un moins bon pronostic . Cette situation doit être prévenue par un geste initial approprié et en recourant dans les cas difficiles à des centres experts. En cas d’exérèse incomplète (R2) ou d’exérèse de nodules métastatiques péritonéaux associés, le pronostic spontané est mauvais.\nLes GIST doivent être réséquées selon les principes généraux décrits. Une gastrectomie atypique (wedge resection) est le plus souvent possible à condition de garantir les marges de résection et de conserver une lumière digestive satisfaisante. Les tumeurs envahissant le cardia ou à proximité du cardia peuvent nécessiter un traitement néo-adjuvant à condition que celui-ci puisse faire éviter une résection de la jonction œso-gastrique. Lorsque celle-ci est nécessaire, une gastrectomie totale est réalisée. Les tumeurs antrales ou pré-pylorique peuvent nécessiter une gastrectomie réglée. À l’avenir, le développement de nouveaux matériels permettant la résection transmurale de la paroi digestive et sa suture endoscopique devraient permettre que la résection endoscopique des GIST gastriques de petite taille, soit une alternative à la chirurgie.\nDes séries suggèrent une prévalence élevée de GIST gastriques de petite taille (< 10 mm de diamètre) chez l’adulte après 50 ans, dont l’évolutivité n’est pas certaine et qui pourraient même régresser. La vitesse de croissance éventuelle des petites GIST gastriques est très variable. De ce fait, le choix entre surveillance ou résection est licite pour les GIST de l’estomac asymptomatique de moins de 2 cm, en tenant compte du terrain, de la localisation de la lésion dans l’estomac rendant simple ou complexe sa résection, et des souhaits du patient . Aucun schéma de surveillance n’est validé, mais une surveillance par endoscopie ou mieux par écho-endoscopie par exemple à 6 mois, 18 mois puis tous les 2 ans, à adapter en fonction du contexte, semble raisonnable (avis d’expert) .\nGIST non gastriques\nPour les GIST extra-gastriques, la résection est la règle quelle que soit la taille du fait du risque évolutif. Une résection latérale ou wedge resection n’est pas appropriée pour les GISt du grêle, du fait du risque de marge envahie et de sténose digestive. Le traitement à privilégier est la résection segmentaire. Environ 5 % des GIST se trouvent dans le rectum. L’écho-endoscopie et l’IRM sont utiles au bilan d’extension locorégionale et notamment pour l’évaluation de la marge circonférentielle. Le principe reste celui de l’exérèse complète de la tumeur en marge saine. L’exérèse totale du méso rectum n’est pas indispensable, mais facilite souvent la résection complète des tumeurs postérieures. La plupart des GIST du rectum sont volumineuses et à haut risque de récidive, faisant préférer les résections antérieures aux techniques d’exérèse locale. Les tumeurs rectales localement avancées ou ayant une localisation anatomique critique (proches du sphincter anal) sont délicates. L’objectif de la chirurgie étant la résection complète et, dans la mesure du possible, la préservation sphinctérienne, un traitement néo-adjuvant par imatinib doit être discuté. Les lésions duodénales font discuter une résection atypique quand elle est possible, ou une duodéno-pancréatectomie céphalique. Les GIST œsophagiennes sont très rares, mais font discuter l’œsophagectomie ou l’énucléation. L’énucléation est moins morbide, mais expose à un risque plus important de résection R1.\nChirurgie des GIST métastatiques\nLa chirurgie de la tumeur primitive est discutée en cas de lésion symptomatique, ou après traitement médical en cas de résection simple dans le cadre d’une stratégie globale. Il n’y a pas de recommandations claires sur la place de la chirurgie et des thérapies locales (radiofréquence) des métastases hépatiques, mais celles-ci peuvent être proposées dans les cas de lésions en faible nombre répondant au traitement médical de première intention et accessibles à une éradication complète [1,2]. Le bénéfice en terme de survie n’est cependant pas démontré. Après exérèse de métastases chez un patient en cours de traitement, la poursuite de l’imatinib est indispensable (accord d’experts) [1,2].\nÉvaluation du risque de récidive des GIST localisées\nDans environ 85 % des cas les GIST sont diagnostiquées au stade localisé. Le taux de récidive spontanée des patients opérés et ayant une résection complète est d’environ 40 % à 10 ans. Les récidives sont essentiellement hépatiques ou péritonéales, parfois locorégionales dans les GIST gastriques ou rectales. La plupart surviennent dans les 5 ans, surtout les 2-3 premières années. Des récidives plus tardives sont rares. L’estimation du risque de récidive est primordiale pour l’indication ou non d’un traitement adjuvant qui est désormais un standard dans certains cas et pour adapter la surveillance [1,2].\nPour les GIST localisées, le risque de récidive est actuellement évalué en fonction de la localisation primitive, de la taille et de l’index mitotique (paramètre le plus important) évalué sur 5 mm². En fonction de ces paramètres, le risque de récidive peut être quasi-nul, ou dépasser 70 % . D’autres paramètres sont également importants, notamment la rupture tumorale dans la cavité abdominale, spontanée ou peropératoire, où le risque de récidive péritonéale est majeur . La combinaison de ces marqueurs pronostiques a permis de définir des groupes de patients ayant différents niveaux de risque de récidive.\nUne douzaine de classifications pour estimer le risque de récidive des GIST après résection R0 ont été proposées. Elles sont toutes valables, et présentent toutes des limites. Elles sont basées sur des séries historiques rétrospectives avant l’avènement du traitement adjuvant, et elles n’intègrent pas les données moléculaires. Il en existe 2 grands types :\nCelles classant les patients dans des groupes de risque de récidive estimé (NIH, NIH modifiée par Joenssuu…). Les groupes ont été initialement définis de la manière suivante : haut risque (>30 % de risque de récidive), risque intermédiaire (10-30 %), faible (< 10 %) et très faible risque (0-2 %). Cela est arbitraire mais reste assez généralement admis.\nCelles estimant de manière chiffrée (0 à 100 %) le risque de récidive (AFIP, nomogrammes, courbes de niveaux de Joensuu…).\nLes classifications AFIP de Miettinen et NIH modifiée par Joensuu (tableaux 1 et 2) sont les plus utilisées en Europe [4,5]. Une classification TNM est disponible (UICC TNM8), mais est encore peu utilisée en pratique.\nDiamètre maximal de la tumeur (cm)\nIndex mitotique **\n≤ 2 ≤ 5 0 0 0 0\n> 2 -5 ≤ 5 1,9 %\n(très faible) 4,3 %\n(faible) 8,3 %\n(faible) 8,5 %\n> 5 -10 ≤ 5 3,6 %\n(faible) 24 %\n(intermédiaire) -* -*\n> 10 ≤ 5 12 %\n(intermédiaire) 52 %\n(élevé) 34 %\n(élevé) 57 %\n≤ 2 > 5 0 50 %\n(élevé) -* 54 %\n> 2 -5 > 5 16 %\n(intermédiaire) 73 %\n(élevé) 50 %\n(élevé) 52 %\n> 5 -10 > 5 55 %\n(élevé) 85 %\n(élevé) -* -*\n> 10 > 5 86 %\n(élevé) 90 %\n(élevé) 86 %\n(élevé) 71 %\n* nombre de patients insuffisant pour l’estimation.\n** l’index mitotique est évalué par Miettinen sur une surface globale de 5 mm2, estimation des 50 champs à fort grossissement classiques afin de limiter la variabilité en fonction des microscopes (cela correspond en effet à seulement 20-25 champs à fort grossissement sur des microscopes récents).\nTableau 1. Estimation du risque de récidive ou de décès lié à la maladie dans les GIST localisées réséquées dans des groupes définis par la taille, l’index mitotique et le siège de la tumeur (AFIP : Armed Forces Institute of Pathology) (d’après Miettinen )\nLes chiffres sont basés sur le suivi à long terme d’études portant sur 1055 GIST gastriques, 629 GIST jéjuno-iléales, 144 GIST duodénales et 111 GIST rectales. Il convient d’y ajouter la perforation qui est associée à un risque élevé de récidive.\nTrès faible ≤ 2 cm ≤ 5 Indifférente\nFaible > 2 – 5 cm ≤ 5 Indifférente\nIntermédiaire ≤ 5 cm\n> 5 – 10 cm 6-10\n≤ 5 Gastrique Gastrique\n> 5 – 10 cm Indifférent\n≤ 5 Rupture tumorale\nTableau 2. Estimation du risque de récidive dans les GIST localisées réséquées dans la classification de Joensuu dérivée de celle du NIH\nElle vise notamment à mieux scinder les GIST à risque intermédiaire et élevé, et intègre le caractère péjoratif d’une perforation .\nLe génotype est un outil complémentaire pour évaluer le risque de récidive [1,2]. Ces données commencent à s’ajouter progressivement aux critères histologiques qui restent prépondérants pour estimer le risque de récidive . La relation entre génotype et risque de récidive est complexe à analyser pour plusieurs motifs. D’une part, parce qu’il existe une grande variété de mutations possibles au niveau de l’exon 11 de KIT. Dix mutations représentent cependant plus de 50 % de l’ensemble des mutations permettant certaines corrélations génotype/pronostic. D’autre part, outre sa valeur pronostique, la mutation a également une valeur prédictive de réponse au traitement par imatinib. Ainsi les mutations de l’exon 11 de KIT sont les plus sensibles à l’imatinib, alors que la mutation PDGFRA D842V est généralement résistante. En pratique, les GIST avec mutation de KIT ont un risque de récidive supérieur à celles avec mutation de PDGFRA, les GIST sans mutation KIT/PDGFRA ayant un risque intermédiaire entre ces 2 groupes. Parmi les mutations de l’exon 11 de KIT, les délétions ont un risque de récidive supérieur aux substitutions et les duplications (plus rares) ont un meilleur pronostic [1,2,-6].\nD’autres facteurs moléculaires sont à l’étude. Il a été montré que le niveau de réarrangement du génome tumoral a une valeur pronostique. Un index génomique corrélé au risque de récidive a été déterminé, et est actuellement évalué dans une étude française prospective randomisée pour le traitement adjuvant de GIST de risque intermédiaire de rechute (Essai GI-GIST).\nSurveillance après résection des GIST localisées\nIl n’existe pas de données permettant d’affirmer qu’un protocole précis de surveillance améliore le pronostic. Elle repose sur des avis d’experts et doit être adaptée au risque de récidive, au terrain et à la prescription ou non d’un traitement adjuvant par imatinib. L’exposition aux rayonnements ionisants et ses risques à long terme doivent être pris en compte, d’autant plus que le patient est jeune et que le risque de récidive est faible. L’IRM abdominale représente une alternative au scanner. L’échographie abdominale est une option surtout à distance de la résection. Voici les recommandations tirées de l’ESMO et du Thésaurus National de Cancérologie Digestive (fig 1.) [1,2] :\nExamen clinique et scanner abdomino-pelvien ou IRM abdominale.\nScanner thoracique si GIST à haut risque ou GIST rectale au moins 1 fois/an pendant la surveillance.\nTumeurs à risque élevé (sous imatinib adjuvant) : tous les 3 à 6 mois pendant 3 ans.\nTumeurs à risque élevé (après imatinib adjuvant) : tous les 3 mois pendant 2 ans puis tous les 6 mois pendant 3 ans, puis annuels pendant 5 ans.\nTumeurs à risque intermédiaire (sans imatinib adjuvant) : tous les 3-6 mois pendant 3 ans, puis tous les 6 mois jusqu’à 5 ans, puis annuels jusqu’à 10 ans.\nTumeurs à faible risque : tous les 6 à 12 mois pendant 5 ans.\nTumeurs à très faible risque : pas de surveillance systématique.\nTraitement adjuvant par imatinib (fig. 1)\nFigure 1. GIST localisées : algorithme de prise en charge et surveillance (d’après réf. 1)\nLa décision de traitement adjuvant doit se faire en fonction du potentiel de récidive de la tumeur (très faible, faible, intermédiaire, et haut risque de récidive) et de la sensibilité potentielle à l’imatinib [1,2]. L’analyse histologique de la pièce opératoire est donc primordiale, ainsi que le génotypage.\nL’imatinib est un inhibiteur de tyrosine-kinases, dont KIT et PDGFRA, développé initialement dans la leucémie myéloïde chronique, puis dans les GIST métastatiques dans les années 2000 [1,2]. Plusieurs études de phase III ont testé l’imatinib en situation adjuvante, mais selon des modalités et estimations du risque de récidive différents. L’essai multicentrique américain ACOSOG Z9001 a évalué la survie sans récidive chez plus de 700 patients présentant une GIST de taille supérieure ou égale à 3 cm, randomisés entre imatinib 400 mg/j ou placebo pendant un an. À un an, la survie sans récidive était de 98 % dans le bras imatinib contre 82 % dans le bras placebo (p < 0,0001), sans bénéfice sur la survie globale. Les sous-groupes à faible et très faible risque selon la classification AFIP ne présentaient aucun bénéfice à l’imatinib. Secondairement, le génotypage des tumeurs a permis d’observer un gain significatif en survie sans récidive uniquement pour les mutations de l’exon 11 (mais les autres sous-groupes sont d’effectifs plus faibles). L’essai multicentrique européen AIO-SSG a évalué la survie sans récidive chez environ 400 patients atteints de GIST perforées et à haut risque de rechute selon la classification NIH . Les patients étaient traités par imatinib pendant 1 ou 3 ans après la chirurgie. La survie sans récidive était de 66 % versus 48 % en faveur du traitement du bras 3 ans (p < 0,0001) (suivi médian de 54 mois), avec cette fois-ci un gain en survie globale : 92 % dans le bras 3 ans contre 82 % (p=0,019). Les résultats après un suivi médian de 7,5 ans montrent que la supériorité du schéma imatinib 3 ans se maintient dans le temps. Cette étude a permis à l’imatinib 400 mg/jour pendant une durée de 3 ans de devenir le standard thérapeutique en cas de GIST à haut risque de récidive. Enfin, l’étude de l’EORTC [1,2] a comparé pour des GIST à risque élevé ou intermédiaire de rechute selon la classification NIH, imatinib pendant 2 ans ou surveillance. Elle a évalué quant à elle la survie sans échappement à l’imatinib. Elle confirme l’intérêt de l’imatinib sur la survie sans récidive chez les patients à haut risque de rechute, mais en cas de récidive, la survie sans échappement à l’imatinib à 5 ans était similaire dans les 2 bras (87 % contre 84 %), ainsi que la survie globale. Cette étude suggère donc un effet suspensif plus que curatif de l’imatinib. Cela pose la question de l’intérêt d’un traitement adjuvant plus prolongé chez les sujets à risque de rechute élevé, mais aussi de mieux définir le risque de récidive individuel. Un essai de phase III (IMADGIST), comparant imatinib adjuvant pendant 3 ans versus 6 ans dans les GIST à haut risque de rechute, est actuellement en cours.\nIl n’y a pas d’intérêt au traitement adjuvant des GIST avec mutation D842V de l’exon 18 de PDGFRA, considérée comme une mutation de résistance à l’imatinib et associée à un risque de récidive spontané plus faible (accord d’experts) [1,2]. En cas de mutation de l’exon 9 et de GIST wild-type chez des patients à risque élevé de rechute, l’indication reste maintenue (sauf en cas de neurofibromatose de type 1) selon les avis d’experts, mais le réel bénéfice chez ces sous-groupes reste vraiment à confirmer. Compte tenu de l’intérêt d’une dose d’imatinib augmentée à 800 mg/j en cas de mutation de l’exon 9 de KIT dans les GIST avancées, certains experts préconisent cette dose en situation adjuvante pour ce génotype, mais cette attitude demanderait à être confirmée par un essai spécifique [1,2]. En résumé, l’estimation du risque de récidive après chirurgie R0, généralement selon les classifications de Miettinen ou de Joensuu, ainsi que le génotypage, sont indispensables pour déterminer les patients qui vont bénéficier du traitement adjuvant, à savoir les GIST à haut risque et les GIST perforées. Le seul traitement adjuvant est l’imatinib, pour une durée recommandée de 3 ans (mais probablement plus longtemps en cas de perforation tumorale) [1,2]. Les patients ayant une mutation D842V de l’exon 18 de PDGFRA, ou une mutation NF1 ne doivent pas être traités [1,2].\nDans les GIST à risque intermédiaire, l’analyse du terrain, le génotypage de la tumeur, l’information et l’avis du patient sont des éléments importants pour la décision thérapeutique au cas par cas. À l’avenir, il sera important de caractériser les patients qui bénéficieront le plus du traitement adjuvant et de préciser sa durée optimale.\nTraitement médical des GIST métastatiques et localement avancées (fig. 2)\nFigure 2. GIST métastatiques ou localement avancées : algorithme de prise en charge (d’après réf. 1)\nLes tumeurs métastatiques et localement avancées non résécables représentent 10-15 % des GIST au moment du diagnostic . Les principaux sites métastatiques des GIST sont le foie et le péritoine (on parle alors de sarcomatose péritonéale). Les métastases ganglionnaires sont anecdotiques, la voie hématogène étant la principale voie de diffusion tumorale. Les autres sites métastatiques sont rares (poumon, plèvre…), principalement en cas de GIST rectales et/ou de GIST multi-traitées.\nUn réseau de référence clinique des sarcomes (NETSARC : https://netsarc.sarcomabcb.org) est labellisé par l’INCa. Il s’agit d’un réseau de centres de référence dans la prise en charge des sarcomes et tumeurs conjonctives. Il comporte 28 centres experts dans la prise en charge de sarcomes et des GIST répartis sur tout le territoire national. Il est recommandé de présenter les dossiers de GIST à une RCP spécialisée de ces centres, tout du moins en cas de GIST de prise en charge délicate et pour tout avis de recours, et pour favoriser les inclusions dans des essais .\nDifférentes chimiothérapies ont été testées dans le passé dans les GIST sans réelle efficacité. Les données sur la radiothérapie sont limitées, et les indications à but symptomatique (douleurs, hémorragie…) restent exceptionnelles avec peu de recul sur son efficacité . Les ITK ont spectaculairement amélioré le pronostic des GIST avancées.\nL’imatinib est le seul traitement de première ligne avec une survie à un an d’environ 90 % dès les premiers essais comparé à 40 % avec les anciennes chimiothérapies qui ne sont pas efficaces [1,2]. Dans l’essai initial randomisé de phase II chez 147 patients, une réponse partielle était observée dans 54 % des cas, une stabilité dans 28 %, soit plus de 80 % de contrôle tumoral . L’efficacité de l’imatinib était maintenue chez environ 30 % des patients à 5 ans, et 20 % à 9 ans. Le pronostic des patients était similaire en cas de réponse ou de stabilité. Le statut mutationnel a un impact pronostique majeur : les survies sans progression et globales sont significativement meilleures en cas de mutation de l’exon 11 de KIT par rapport à une mutation de l’exon 9, elle-même de meilleur pronostic que les GIST wild-type. La posologie recommandée d’imatinib est de 400 mg/jour en continu jusqu’à progression ou intolérance, sauf en cas de mutation de l’exon 9 de KIT (800 mg/jour) [1,2]. La tolérance à l’imatinib est globalement bonne, ses effets indésirables fréquents étant l’apparition d’œdème de la face prédominant en périorbitaire, asthénie, diarrhée, myalgies, rash cutané, et une toxicité hématologique prédominant sur les globules rouges. Des toxicités beaucoup plus rares mais sévères ont été rapportées : hémorragies digestives, hémopéritoine, anasarque, ou hépatite.\nIl a été montré que les patients qui rechutent après un traitement adjuvant par imatinib conservent une sensibilité à l’imatinib lors de sa reprise. En cas de rechute, le standard thérapeutique est donc la reprise de l’imatinib [1,2].\nL’étude BFR14 évaluant l’arrêt de l’imatinib comparé à sa poursuite chez des patients en réponse ou stabilité prolongées a montré que l’arrêt s’accompagne de reprises évolutives dans la grande majorité des cas, que l’imatinib soit arrêté après 1, 3 ou 5 ans de traitement . Ce même essai met en évidence que la reprise de l’imatinib en cas de progression ou récidive à l’arrêt de ce dernier permet de nouveau un contrôle tumoral chez 94 % des patients ayant été mis en pause, sans effet négatif sur la survie globale, mais au prix d’un pronostic cependant plus péjoratif chez les patients ayant ré-évolué précocement et d’une réponse objective moins importante qu’initialement. La pause thérapeutique n’est donc pas recommandée, mais peut constituer une alternative chez certains patients demandeurs dont la tolérance est médiocre [1,2].\nProgression sous imatinib\nLa résistance primaire à l’imatinib, c’est-à-dire survenant dans les 6 premiers mois, est rare. On l’observe dans 5 % environ dans les études récentes. Il faut savoir remettre en cause le diagnostic de GIST, surtout si une double lecture pathologique ou un génotypage n’ont pas été réalisés initialement. Il ne faut pas méconnaître une fausse progression radiologique, les GIST étant imparfaitement évaluées par les critères RECIST qui ne prennent pas en compte la variation de densité des lésions secondaires liée à des phénomènes de remaniement tumoral, pouvant se traduire par une augmentation initiale de la taille [1,2]. Il est également indispensable de vérifier l’observance au traitement et de possibles interactions médicamenteuses (par exemple les inhibiteurs de la pompe à protons), et dans l’hypothèse d’une sous- exposition médicamenteuse, réaliser un dosage du taux plasmatique de l’imatinib. Il existe en effet une variation interindividuelle importante. En cas de progression avérée, doubler la posologie à 800 mg/ jour permettait un nouveau contrôle temporaire de la maladie chez 30 à 40 % des patients. En cas de résistance primaire ou secondaire due à une sous-exposition, une augmentation des doses quotidiennes est à privilégier. Sinon un changement de ligne d’ITK ou l’inclusion dans un essai thérapeutique sont nécessaires [1,2].\nTraitement de deuxième ligne et au-delà\nLes résistances secondaires sont le plus souvent liées à l’émergence de nouvelles mutations de KIT, notamment en cas de mutation initiale sur l’exon 11. Ces mutations secondaires sont le plus souvent sur les exons 13 ou 17 de KIT, et associées à une sensibilité variables aux différents ITK. Elles peuvent être variées et hétérogènes chez un même patient [1,2].\nLe sunitinib est un ITK agissant sur plusieurs récepteurs tyrosine kinase transmembranaires (KIT, VEGF, PDGF) . Il s’agit du seul ITK ayant une AMM en deuxième ligne. Son efficacité a été démontrée par une étude de phase III multicentrique chez 312 patients avec une GIST métastatique ou non résécable ayant une résistance ou une intolérance à l’imatinib. La posologie classique est de 50 mg/j, 4 semaines sur 6. Les principaux effets indésirables sont : asthénie, diarrhée, nausées, décoloration cutanée, HTA, syndrome mains-pieds et toxicités hématologiques. Un essai de phase II réalisé à une posologie de 37,5 mg/jour en continu a suggéré une efficacité similaire avec une meilleure tolérance. L’observance du traitement est essentielle et le traitement doit être personnalisé (posologie, schéma intermittent ou continu) selon la tolérance. La prise en charge précoce et efficace des effets secondaires est indispensable. Du fait d’importantes variations inter-individuelles, l’analyse des interactions médicamenteuses et les dosages plasmatiques du sunitinib peuvent être une aide à l’adaptation des doses.\nLe regorafenib est un ITK proche du sorafenib, agissant sur plusieurs récepteurs tyrosine kinase transmembranaires. Il s’agit du seul ITK ayant une AMM en troisième ligne, en cas d’échec et / ou intolérance de l’imatinib et du sunitinib. Son efficacité a été démontrée en troisième ligne dans un essai de phase III après échec ou intolérance de l’imatinib et du sunitinib et offrait une médiane de survie sans progression significativement augmentée (4,8 mois contre 0,9 mois dans le groupe placebo ; p < 0,0001) et une survie globale non modifiée (il existait un cross-over) . La posologie recommandée est de 160 mg/jour, 3 semaines sur 4. Les effets indésirables de grade 3 ou plus étaient observés relativement fréquemment (hypertension artérielle 23 %, un syndrome main-pied 20 %, diarrhée 5 %). Comme pour tous les ITK, la prévention et la prise en charge des effets secondaires, l’adaptation des doses à la tolérance et la personnalisation du traitement sont essentiels pour l’observance et l’efficacité du traitement.\nIl a été montré que même en cas de résistance aux ITK, leur arrêt pouvait être associé à une accélération de la progression. En effet, certains clones restent probablement sensibles au traitement. Ainsi une réintroduction de l’imatinib est préférable à l’interruption complète du traitement après la troisième ligne. D’autres ITK, comme le sorafenib ou le pazopanib, ont certainement un intérêt, mais n’ont pas fait l’objet d’essais de phase III et n’ont pas d’AMM [1,2].\nÀ tous les stades de la maladie, il faut privilégier une inclusion dans les essais thérapeutiques. De nouvelles molécules prometteuses peuvent être accessibles dans les GIST métastatiques. Il s’agit principalement d’inhibiteurs multikinases ayant une efficacité sur des mutations de KIT classiquement dites secondaires (exon 13-14/17-18) (par exemple ponatinib, Blu-285, DCC-2618…). Certains ont une efficacité potentielle en cas de mutation PDGFRA D842V (Blu-285, crenolanib). Des inhibiteurs de VEGFR2 sont en cours d’évaluation (par exemple vandetanib, cabozantinib) et des essais précoces d’immunothérapie programmés (pembrolizumab).\nDans des cas ponctuels, notamment en cas de progression sur quelques lésions, des traitements locorégionaux tels que destructions par radiofréquence ou micro-ondes, embolisation hépatique peuvent avoir un intérêt [1,2]. La radio-embolisation a récemment montré des résultats prometteurs chez des patients résistants aux ITK dans une petite série.\nUn traitement néoadjuvant par imatinib est discuté dans des cas particuliers, où l’objectif est la préservation d’organe et/ou l’augmentation du taux de résection R0 [1,2]. Il s’agit soit de tumeurs résécables mais avec une chirurgie mutilante où un downstaging permettrait une chirurgie avec une meilleur résultat fonctionnel (par exemple GIST du bas rectum), soit de tumeurs de résécabilité borderline.\nIl n’y a pas d’étude randomisée ayant réellement évalué sa place et les modalités de prescription. La dose la plus étudiée est 400 mg/j, L’attitude proposée par des chirurgiens experts est de réaliser un scanner tous les 2-3 mois et d’opérer lorsque le volume tumoral est le plus faible, ou après une stabilité sur 2 imageries consécutives, après un traitement de l’ordre de 6 à 12 mois, qui permet d’obtenir un taux de réponse objective maximal .\nPronostic des GIST métastatiques\nLe pronostic des GIST métastatiques a été complètement modifié par les ITK. La médiane de survie globale étant auparavant de 12 à 18 mois. Dans le premier essai américain de phase II testant l’imatinib en première ligne chez des patients ayant des GIST avancées et à l’époque des masses tumorales importantes, la médiane de survie sans progression était d’environ 2 ans et la survie globale de presque 5 ans . Il existe un sous-groupe de patients longs répondeurs, puisque 31 % des patients étaient encore sous imatinib à 5 ans, et 20 % à 9 ans. Dans un essai plus récent (BFR14), la médiane de survie sans progression était de 30 mois et la médiane de survie globale de 6,4 ans . Le type de mutation a une influence sur la sensibilité à l’imatinib (et aux autres ITK). L’arrêt du traitement par ITK en cas de maladie métastatique stabilisée est associé à une reprise évolutive dans la majorité des cas dans les 18 mois et impacte l’importance de la réponse ultérieure. Il est possible que la chirurgie des métastases en plus de l’imatinib améliore la survie globale par rapport à l’imatinib seul, mais ce n’est pas prouvé [1,2].\nÉvaluation de la réponse au traitement par ITK\nLa progression tumorale en cas de maladie métastatique traitée par imatinib peut être soit focale (c’est-à-dire porter sur 1 ou 2 métastases), comme l’apparition d’un nodule tissulaire dans une masse hypodense, soit être plus diffuse [1,2]. Ces modifications de densité intra-tumorale précèdent généralement de quelques mois l’augmentation de taille des métastases. La tomodensitométrie avec injection de produit de contraste reste l’imagerie utilisée en pratique dans l’évaluation de la réponse au traitement, généralement réalisée tous les 3 mois en situation métastatique. Néanmoins il n’est pas toujours facile d’estimer la réponse et il peut être utile de confirmer une progression auprès d’une équipe experte. En effet, les critères RECIST ne sont pas parfaitement adaptés à l’évaluation de la réponse tumorale dans les GIST traitées par ITK. En cas de réponse, la masse devient hypodense (dégénerescence myxoïde) et la partie prenant le contraste ainsi que la vascularisation tumorale diminuent. Ces modifications ne sont pas toujours associées à une diminution de taille de la tumeur, qui peut même dans certains cas augmenter initialement. Cela peut conduire à tort à penser à une progression du fait de la visualisation de nouvelles lésions hypodenses moins bien visibles initialement, ou d’une augmentation initiale de taille des lésions. La mesure de la densité tumorale, en unités Hounsfield, est donc indispensable lors du suivi. Des critères d’évaluation tomodensitométriques appropriés aux GIST ont été proposés par Choi et al. pour définir le contrôle de la maladie sous imatinib : diminution de la taille (mesure unidimensionnelle) > 10 % et / ou diminution de la densité après injection (en unités Hounsfield) d’au moins 15 % [1,2]. La diminution de la vascularisation tumorale évaluée par exemple par scanner dynamique traduit aussi l’efficacité du traitement. D’autres examens sont possibles pour évaluer la réponse, mais moins utilisés en France en pratique (TEP au FDG, écho-Doppler avec injection de produit de contraste). L’IRM est une alternative au scanner [1,2].\nLes GIST demeurent des tumeurs rares de l’adulte, majoritairement sporadiques, siégeant essentiellement dans l’estomac et l’intestin grêle, dont le diagnostic est histologique. Elles surviennent secondairement à des mutations activatrices des récepteurs KIT ou PDGFRA dans 85 % des cas, et sont diagnostiquées à un stade localisé dans environ 85 % des cas. La chirurgie d’emblée constitue le traitement potentiellement curatif des GIST localisées. Les classifications histo-pronostiques prenant en compte la localisation tumorale, le diamètre tumoral, l’index mitotique et le caractère perforé ou non (Miettinen ou Joensuu) permettent de classer les GIST en fonction de leur risque de rechute et de poser l’indication à un traitement adjuvant par imatinib, dont le standard est de 3 ans mais la durée optimale reste à déterminer. L’imatinib, inhibiteur de tyrosine kinase ciblant KIT et PDGFRA a complètement changé le pronostic de ces tumeurs. Il est le seul traitement en première ligne en cas de GIST métastatique ou localement avancée. Les pauses thérapeutiques ne sont pas recommandées même en cas de réponse prolongée. Le sunitinib et le regorafenib, deux autres ITK sont respectivement les traitements de deuxième et troisième lignes. Les mutations de KIT ou PDGFRA ont une valeur pronostique et prédictive de sensibilité au traitement qui doit être prise en compte dans la stratégie thérapeutique. Les corrélations phénotype-génotype des tumeurs conduisent progressivement à une classification moléculaire des GIST et à une optimisation de leur prise en charge thérapeutique. Des informations thérapeutiques détaillées peuvent être consultées en ligne dans la dernière version du Thésaurus National de Cancérologie Digestive .\nThésaurus National de Cancérologie Digestive. Chapitre GIST (version novembre 2018). Disponible en ligne : https://www.snfge.org/tncd.\nCasali PG, Abecassis N, Bauer S, et al. Gastrointestinal stromal tumors: ESMO-EUROCAN clinical practice guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2018; Suppl 0: iv1- iv11.\nLandi B, Bouché O, Guimbaud R, Chayvialle JA. Gastrointestinal stromal tumors (GIST) < 5 cm in size: review of the literature and expert propositions for clinical management. Gastroenterol Clin Biol 2010;34:120-33.\nJoensuu H. Risk stratification of patients diagnosed with gastrointestinal stromal tumor. Hum Pathol 2008;39:1411-1419.\nJoensuu H, Rutkowski P, Nishida T, Steigen SE, Brabec P, Plank L, et al. KIT and PDGFRA mutations and the risk of GI stromal tumor recurrence. J Clin Oncol 2015;33:634-42.\nJoensuu H, Eriksson M, Sundby Hall K, et al. Adjuvant Imatinib for High-Risk GI Stromal Tumor: Analysis of a Randomized Trial. J Clin Oncol 2016;34:244-50.\nDemetri GD, Von Mehren M, Blanke CD, Van den Abbeele AD, Eisenberg B, Roberts PJ, et al. Efficacy and safety of imatinib in advanced gastrointestinal stromal tumors. N Engl J Med 2002;347:472-80.\nPatrikidou A, Le Cesne A. Key messages from the BFR14 trial of the French Sarcoma Group. Future Oncol 2017;13:273-284.\nDemetri GD, van Oosterom AT, Garrett CR, et al. Efficacy and safety of sunitinib in patients with advanced gastrointestinal stromal tumour after failure of imatinib: a randomised controlled trial. Lancet. 2006;368:1329-38.\nDemetri GD, Reichardt P, Kang YK, et al. Efficacity and safety of regorafenib for Advanced gastrointestinal stromal tumors after failure of ilatinib and sunitinib. An international, multicentre, randomized, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet 2013;381;295-302.\nRutkowski P, Gronchi A, Hohenberger P, et al. Neoadjuvant imatinib in locally advanced gastrointestinal stromal tumors (GIST): the EORTC STBSG experience. Ann Surg Oncol 2013; 20: 2937–2943.


Evitez des rendements de -2,5% sur votre compte d'épargne | Mon Argent\nEvitez des rendements de -2,5% sur votre compte d'épargne\n08 décembre 201116:55\nLa Banque Centrale Européenne (BCE) baisse une nouvelle fois son principal taux d’intérêt. Les conséquences pour les épargnants sont immédiates: de nombreuses banques ont déjà annoncé un abaissement de leur taux sur les livrets d’épargne.\nPendant près de deux ans, la BCE aura maintenu son taux à un niveau stable et historiquement faible de 1%, jusqu’en avril dernier. Elle le releva alors de 25 points de base, puis, une fois de plus trois mois plus tard. Mais l’escalade de la crise européenne contraint la BCE à assouplir à nouveau sa politique monétaire et à abaisser, pour la deuxième fois consécutive et comme prévu son taux pour le ramener à 1%.\nLe taux de la BCE étant déterminant pour l’évolution du taux à court terme, les organismes financiers l'utilisent pour fixer le taux de leurs livrets d’épargne. Voilà pourquoi de nombreuses banques ont déjà annoncé l’abaissement de leurs taux sur les livrets. Ainsi chez ING, la prime de fidélité sera rabotée de 0,25% à partir de vendredi, que ce soit celle du livret vert classique (dont le taux de base reste à 1% mais dont la prime de fidélité passe à 0,25%) ou celle du livret orange (0,75% plus 1,25%).\nLIRE AUSSI: "Les tarifs bancaires vont augmenter" (Michel Vermaerke, Administrateur délégué de Febelfin)\nIdem pour Centea (dont le compte VIP passe à 1,40% + 0,40% et le compte Plus, à 1% + 0,60%), Delta Lloyd (dont le compte classique passe à 0,75% + 0,25%) ou encore le Crédit Agricole (abaissement d'une série de formules)...\nIl n’est pas exclu que d’autres banques suivent leur exemple. Ce ne serait qu’une raclée supplémentaire pour les épargnants, puisque parallèlement, le Bureau du Plan a revu à la hausse les prévisions en matière d’inflation pour 2012, de 2 à 2,3%. Pour cette année, il table sur une inflation de 3,5%. Les épargnants détenteurs d’un livret d’épargne classique auprès d’une grande banque devront donc se contenter d’un rendement réel de -2,5%. Car un taux de base de 1% ne suffit plus désormais pour compenser la hausse du niveau de vie.\nComptes d'épargne au taux de base le plus élevé\nSource: guidedestaux.be le 8/12/2011\nAXA Compte d'épargne I-Plus Welcome*\nFortuneo Plus compte d'épargne\nEthias Banque Compte d'épargne PLUS 1,8% 0,50%\nBMPBTop** 1,8% 0,45%\n*: Offre valable du 1/11/11 au 31/12/11 pour tout nouveau versement de min. 15.000 euros effectué durant cette période.\n**: Sous conditions\nSuccès des bons d’État\nSi l'épargne des Belges n'a jamais été aussi élevée (quelque 220 milliards d'euros), c'est pour une raison bien précise: le risque lié aux autres placements semble lui aussi atteindre des sommets.\nLes épargnants qui ont acheté des bons d'État la semaine passée peuvent se frotter les mains! S'il était relancé aujourd'hui, ce placement serait probablement proposé aux environs de 3,40% brut pour l'échéance à cinq ans (c'est-à-dire le taux de l'obligation belge à cet horizon moins un rabais d'environ 0,20% comme c'est habituellement le cas), et non plus 4%. Car entre-temps, le marché obligataire s'est détendu de façon spectaculaire...\nLIRE AUSSI: Comment acheter une obligation d’État?\n"Mais où est ce bazooka?"\nLa décision de la BCE d’abaisser son taux de 25 points de base n’a rien de surprenant. Certains économistes espéraient même davantage (- 0,75%) mais leurs attentes ont été déçues. La décision monétaire n’est d’ailleurs qu’une des décisions qu’attendaient avec impatience les économistes. "Les observateurs se demandent comment la BCE compte mettre un terme à la pénurie de crédits. Quelles mesures va-t-elle prendre? Va-t-elle prolonger les lignes de financement pour les banques de 13 mois à 3 ans, par exemple? Va-t-elle acheter davantage d’obligations bancaires? Peut-elle communiquer quelque chose à propos de son programme de rachat d’obligations d’État? Je l’exprimerai de cette façon: mais où est le bazooka?", demande Frank Vranken de BNP Paribas Fortis.\nJean-Yves Klein / Sven Vonck\nBanque Livret d'épargne Belgique Épargne Bce Compte d'épargne Taux d'intérêt Bon d'état Épargner Obligations Taux Banques\n07:15 Le prix moyen d'un box de garage en Belgique? 29.242 euros


Tout savoir sur la glucosamine en musculation\nEn musculation, les articulations sont mises à rude épreuve. Les charges lourdes et les mouvements répétés peuvent les abîmer et, sur le long terme, elles peuvent avoir du mal à se réparer. C’est pourquoi certains pratiquants se tournent vers des compléments alimentaires pour la protection des articulations. Parmi eux, il y a la glucosamine, sans doute le plus connu de ces compléments.\nLa glucosamine est un dérivé de glutamine, un acide aminé, et de glucose. Elle est normalement fabriquée par l’organisme et possède un rôle dans la protection des articulations. Les chercheurs pensent que cette substance est utilisée dans la production de liquide synovial, le lubrifiant articulaire qui permet aux cartilages de ne pas se dégrader trop rapidement. Dans l’organisme, lorsque la glucosamine vient à manquer, on observe une détérioration des cartilages puis, lorsque ceux-ci sont trop abîmés, ce sont les articulations qui trinquent directement.\nC’est sur cette base de raisonnement que la glucosamine est utilisée en musculation. Comme l’activité d’un pratiquant peut être plus usante pour les cartilages que l’activité d’un sédentaire, on considère qu’un complément de glucosamine peut améliorer la lubrification de ceux-ci et donc les protéger. La glucosamine du commerce est extraite de carapace de crustacés et peut se trouver sous une forme sulfate ou chlorhydrate.\nEn musculation, le principal but d’une complémentation en glucosamine est la protection des articulations ainsi que la réduction de douleurs articulaires.\nLes pratiquants qui l’utilisent sur le long terme semblent assez satisfaits. La glucosamine possède un effet léger mais qui peut être un plus chez les personnes qui s’entraînent intensivement.\nL’intérêt majeur de la glucosamine se trouve dans son effet anti-douleur. Chez les patients atteints d’arthrose, on note un effet similaire à celui du paracétamol. Pour les pratiquants de musculation qui souffrent souvent des articulations, cela peut donc être un complément utile.\nLa glucosamine ne provoque quasiment aucun effet secondaire et est un complément très sûr à utiliser. Donc, même si l’effet est léger, il est peut-être intéressant de tenter une cure de ce produit afin de tester soi-même son impact sur les problèmes articulaires.\nLa glucosamine ne comporte aucun effet sur le court terme. C’est son plus gros point noir. En effet, il faut attendre environ 4 mois de supplémentation afin de voir apparaître les premiers bénéfices de ce produit. Après 6 mois, les effets atteignent leur maximum. Il faut donc être prêt à investir sur un minimum de 6 mois de compléments afin de profiter des effets de la glucosamine. De plus, comme elle agit surtout en tant que protecteur et anti-douleur, il faut ensuite continuer de se supplémenter chaque jour, sinon cela n’a aucun intérêt.\nLa glucosamine ne semble posséder qu’un intérêt minime pour soigner les blessures. De plus, au vu du temps nécessaire avant que les effets se fassent ressentir, il est bien difficile de l’utiliser comme complément de soin.\nComme la glucosamine est synthétisée à partir de carapace de crustacés, les personnes qui sont allergiques à ce type d’aliment devraient éviter de consommer ce supplément.\nLes effets de la glucosamine peuvent entrer en interaction avec ceux de médicaments anticoagulants. De plus, ce complément pourrait exacerber les symptômes d’asthme, il faut donc être vigilant si vous souffrez de cette pathologie.\nTout d’abord, il faut savoir que le chlorhydrate de glucosamine est inefficace. Il est donc inutile de dépenser de l’argent pour ce genre de complément. La N-acétylglucosamine ne possède pas les effets de la glucosamine, il faut également la laisser de côté.\nPour une plus grande efficacité, il est possible de monter jusqu’à 3 g de sulfate de glucosamine. Cependant, à cette dose, il est possible d’endurer quelques troubles de la digestion. L’utilisation conjointe de chondroïtine ne semble pas avoir un grand intérêt. Par contre, celle de MSM (méthylsulfonylmethane) et d’oméga-3 peut légèrement augmenter les effets de la glucosamine.\nPour un pratiquant sérieux, prédisposé aux problèmes articulaires, cela peut tout de même avoir un certain intérêt si la glucosamine est utilisée sur plusieurs années. Évidemment, dans ce cas, l’utilisation d’oméga-3, de MSM, de vitamine D3, de glycine et de curcumine peut compléter l’arsenal du pratiquant pour lutter contre ses problèmes articulaires.


Les vacances sont finies et revenir à la routine. Ce changement signifie une maladie à la fois pour notre corps et notre humeur. Il suffit de penser de travail cumulatif il autour des vacances et commencé à stresser. Pour cette raison, la première commencent à apparaître symptômes stress: maux de tête, des spasmes musculaires, des palpitations, anxiété, irritabilité, insomnie, difficultés de concentration ...\nÀ ce stade, nous résolvons le stress drogue. Et le dit la dernière étude de l'OCU, assure que le 29% des Espagnols ont pris des médicaments dans la dernière année pour traiter l'anxiété. Tout cela sans savoir qu'ils ont de nombreux effets secondaires tels que la dépendance, la somnolence diurne et la perte de mémoire, entre autres.\nAlors tout d'abord, nous devons tenir compte de divers des moyens d'éviter le stress. Comme en suivant les lignes directrices qui suggèrent les laboratoires Boiron. La première est de maintenir indispensable pour faire face à la reprise du travail attitude positive. Nous analysons tout le travail que nous avons et la priorité la plus importante, peu à peu nous allons adapter au rythme. Gardez un horaire de sommeil régulier est essentiel de tenir toute la journée. L'exercice et une alimentation équilibrée est essentielle pour rétablir l'équilibre nerveux.\nPour aider un peu plus pour notre corps que nous pouvons prendre les médicaments homéopathiques, dans ce cas sédatif Pc, qui permettra d'améliorer notre niveau d'anxiété et de notre sommeil. L'avantage des médicaments homéopathiques est que ne produit pas d'effets secondaires redoutés ci-dessus. Ils ne produisent pas de dépendance, nous ne nous sentons pas fatigué pendant la journée et ne modifie pas notre mémoire. Ni avoir des interactions médicamenteuses et nous offrir la possibilité d'une utilisation prolongée.\nSédatif PC est très facile à prendre, nous pouvons choisir entre des comprimés ou des granules, les deux sont dissous directement dans la bouche sans eau. En outre, vous pouvez avoir les patients à risque, les enfants et les femmes enceintes sous surveillance médicale.\nArticle précédent MK802 Android 4.0 Mini PC Review\nArticle suivant Comment convertir entre binaire et hexadécimale


Dragon Ball FighterZ – Le maître de l’École des Tortues rejoint le combat\nLE 17 août 2020 à 09:38\nAvec la vague en cours de contenu additionnel, Bandai Namco et Arc System Works ont déjà introduit dans Dragon Ball FighterZ deux personnages inédits. Effectivement, Kefla a rejoint le casting en février. Et en mai, c’était au tour de Sangoku sous sa forme Ultra Instinct. Mais qui pourrait donc faire suite à de tels combattants ? Quel héros (ou vilain) a les épaules assez larges pour se placer après de tels mastodontes de puissance ? Et si on vous dit qu’il s’agit d’un guerrier légendaire ?\nEt qui est plus légendaire que le premier maître que Goku a croisé sur son chemin ? Effectivement, le prochain personnage à rejoindre le casting de Dragon Ball FighterZ n’est nul autre que l’homme qui a inventé la technique la plus culte de tout Dragon Ball (non, pas le « rayon magique »), celui qui a formé trois des plus grands guerriers terriens (Goku, Krilin et Yamcha) ; il s’agit de nul autre que le maître de l’École des Tortues : le grand Kame Sennin (ou Tortue Génial).\nEn effet, le maître pervers va prendre place aux côtés de ses élèves et affronter les plus grands guerriers de l’espace et des univers connus à coup de Kamehameha et de Mafuba. C’est d’ailleurs avec une première mais extrêmement courte vidéo (que vous trouverez d’ailleurs plus bas) que l’on découvre que ce grand guerrier est toujours au taquet. En revanche, on y voit très peu et il est à ce jour difficile de savoir s’il prendra sa forme extrêmement musclée ni s’il pourra endormir ses adversaires (comme il l’a déjà fait lors du 21ème tournoi d’arts martiaux contre Goku).\nEt quand est-ce qu’il arrive ? Vous pourrez commencer à « main-er » le grand maître des Tortues quand il fera son entrée dans Dragon Ball FighterZ, dans le courant du mois de septembre. Il sera bien sûr disponible sur tous les supports qui ont accueilli le titre.


Transport public de Changi airport à Pulau Ubin : Forum Singapour - Routard.com\nDernière activité le 04/06/2019 à 12:57 (consulter)\nbjr, je pars pour 3 jours à Singapour et j ai qq interrogations\n- je souhaite passer une journée a pulau ubin avant de prendre mon avion le soir à Changi\ny a t il un transport public qui relie ces deux destinations ou bien est ce possible de rejoindre Changi a pied depuis pulau ubin\n- j aurais des us dollars. J ai vu sur une video qu il était plus avantageux d eretirer des dollars singapouriens depuis un ATM mais est ce qu à Singapour il est aussi possible de payer en us dollars\nmerci pour les précisions que vous pourrez m apporter\nRe: Transport public de Changi airport à Pulau Ubin\nRende-toi à la gare Tanah Merah, sur la ligne de métro est-ouest, tu monte à bord d'un bus n ° 2 jusqu'au village de Changi.\nDescend au dernier arrêt, une courte distance jusqu'au terminal des ferries de Changi Point, ferry et payez le batelier à 3 $ SGD pour le trajet de 10 minutes vers Ubin. Voilà\nbonsoir et merci pour l info. Sais tu si, de retour sur Changi, je peux me rendre a pied a l aeroport ou s il y a des transports directs car mon plan est de visiter Ubin avant de prendre l avion en fin dej ournee\nbjr, je pars pour 3 jours à Singapour et j ai qq interrogations- je souhaite passer une journée a pulau ubin avant de prendre mon avion le soir à Changiy a t il un transport public qui relie ces deux destinations ou bien est ce possible de rejoindre Changi a pied depuis pulau ubin- j aurais des...


Europol diffuse le portrait de François Di Pasquali, fugitif français condamné pour viol - Marie Claire\nLe 27 octobre, Europol a diffusé les portraits des fugitifs les plus recherchés d'Europe. Dans cette liste se trouve François Di Pasquali, fugitif français, en cavale depuis quatre ans. Absent à son procès en 2016, il a été condamné à dix ans de prison pour le viol d'une femme de 84 ans.\nSur un site dédié, Europol a diffusé, le 27 octobre, les portraits des 19 personnes les plus recherchées d'Europe. Parmi ces visages se trouve celui de François Di Pasquali, un Français de 48 ans, en fuite depuis 2016.\nRecherché pour le viol d'une octogénaire\nIl est recherché pour le viol d'une femme de 84 ans, atteinte d'Alzheimer, qui a été commis à Saint-Étienne (Loire) en 2009. Selon le Huffington Post, reprenant l'AFP, l'homme avait raccompagné l'octogénaire à son domicile. Il avait été identifié grâce à des traces de sperme retrouvées dans la salle de bain, et de l'ADN sur la victime.\nRetrouvé trois ans plus tard, il avait été arrêté pour violences sur son sa compagne, qu'il a tenté d'écraser à bord de son véhicule. Il est condamné à dix-huit mois de prison avec sursis. Il est ensuite mis en examen pour le viol commis en 2009, mais relâché en 2013.\nDevenu cuisinier dans un restaurant de Saint-Étienne, l'agresseur ne s'est jamais présenté à son procès, tenu à la cour d'assises de la Loire, en 2016.\nSelon le chef de la brigade nationale de recherche des fugitifs (BNRF) : "ll n’était pas connu de la justice avant ces faits-là. Il a probablement refait sa vie ailleurs, a une nouvelle compagne, des amis... Il n’a pas de réseau [criminel sur lequel s’appuyer]".\nEn son absence, François Di Pasquali a été condamné à dix ans de prison. D'après Franceinfo, il est marié et père de deux enfants.\nUn site dédié aux fugitifs recherchés\nLe portrait du violeur recherché a été diffusé dans le cadre de l'opération "Most Wanted", mise en place par Europol. Le site diffuse des informations précises sur les personnes les plus recherchées, dont la couleur des yeux, la date de naissance et les langues parlées.\nÀ côté de la liste des faits pour lesquels la personne est recherchée, un formulaire de contact permet à toute personne détenant des informations d'aider Europol.\nL'agence de police criminelle rappelle qu'une agression sexuelle est signalée à la police toutes les deux minutes en Europe.


Horloge murale vinyl - City | ideecadeau.ch\nLa skyline de Paris, Londres ou New York taillée dans un 33 tours, voilà le design épatant des horloges murales City en vinyl. Evitez les coups de jet lag et soyez toujours à l'heure avec ces horloges à l'effigie des capitales mondiales de la mode et du design.\nCaractérisiques des horloges murales vinyl\nAlimentation: 1 pile AA 1.5V (non incluse)\nNous disions 33 tours ? Sans compter le tour des aiguilles qui à tracent leurs rondes. Et sans compter avec cet autre cycle: le recyclage ! Car les horloges murales City sont produites à partir de vrais disques de vinyl. Leur design donnera à votre intérieur une ambiance urbaine et moderne. Vous pourrez frimer quand vous aurez de la visite, et vous faire passer pour un grand globe trotter.\nFabriquées à partir de matériaux recyclés, ces horloges vinyl représentent New York, Londres ou Paris. Les principaux monuments de ces grandes métropoles s'y dessinent en silhouettes et on reconnaît au premier coup d'oeil leurs skylines emblématiques avec la Tour Eiffel, l'Empire State Building ou la London Bridge\nTrès peu gourmandes en énergies, ces belles horloges fonctionnent grâce à l'alimentation d'une seule pile et leur système à quartz est très précis et fiable. Autrement dit: leur fabuleux design peut bien jouer la carte rétro, mais en tant qu'horloges, elles sont 100% dans l'esprit du temps ! Donc à moins d'avoir raté votre avion de Londres, Paris ou New York, vous n'aurez aucune excuse pour être en retard.


Bourque aurait fait de nouvelles victimes | Le Quotidien - Chicoutimi\nLe Jonquiérois Martin Bourque aurait fait trois nouvelles victimes de leurre informatique. Il fait face à sept nouveaux chefs d'accusation, ce qui en porte le nombre à plus de 50.\n10 septembre 2015 Mis à jour à 6h45\nL'ancien militaire des Forces armées canadiennes est revenu au Palais de justice de Chicoutimi, hier matin. Il a annoncé qu'il changeait d'avocate, confiant dorénavant son dossier à Me Émélie Ainsley.\nIl en a profité pour prendre connaissance des trois nouvelles accusations déposées contre lui. Il a utilisé internet pour tenter d'avoir des contacts sexuels avec trois autres jeunes filles, ce qui ferait passer le nombre total de victimes à 17.\nLe procureur de la Couronne, Me Sébastien Vallée, a indiqué que des accusations de bris d'engagement de ne pas s'être inscrit au registre des délinquants sexuels et d'avoir utilisé internet alors que ça lui était interdit avaient aussi été déposées.\nSa nouvelle avocate, Me Ainsley, a renoncé à la tenue de l'enquête sur remise en liberté pour deux principales raisons.\n« Je viens d'arriver au dossier. Je dois prendre connaissance de l'importante preuve déposée dans cette affaire. Et en plus, de nouvelles accusations ont été déposées. Je me dois d'en prendre connaissance », a indiqué Me Ainsley, qui a reporté l'enquête de remise en liberté au 24 septembre.\nBourque, un individu de 37 ans de la rue du Perche à Jonquière, a été arrêté au printemps dernier, quelques semaines seulement après avoir complété une peine de prison pour le même genre d'accusation.\nAu moment de son arrestation, il faisait face à 46 chefs d'accusation et avait fait 14 victimes. Son dossier s'est donc alourdi ce matin.\nL'individu n'en est donc pas à ses premières armes en matière de leurre informatique. En 2012, dans les Laurentides, il avait mené le même stratagème et avait été arrêté en 2013 à la base militaire de Trenton en Ontario.\nBourque avait été condamné à deux ans et demi de prison en 2013. Il avait repris sa liberté en février 2015 et n'avait pas attendu très longtemps avant de reprendre ses activités.\nLa Couronne pourrait demander à ce qu'il soit déclaré délinquant à contrôler.


Les Vacances des Anges 3 : Andréane continue de balancer sur Rémi après leur accident\nC'est la séquence choc de la semaine dans Les Vacances des Anges. Andréane et Rémi ont eu un accident de buggy à Marbella. Depuis, ils se clashent.\n7 septembre 2018 à 16:26 7 septembre 2018 à 16:26\nLa saison 3 des Vacances des Anges est actuellement diffusée sur NRJ12, et le moins que l'on puisse dire, c'est que les audiences sont particulièrement faibles, faisant même craindre à certains la menace d'une déprogrammation. La chaîne attend certainement la fin de La Bataille des Coupes, programmée à la même heure sur TFX, pour espérer récupérer une partie des 300.000 fidèles qui suivent ce nouveau programme de compétition depuis le début de l'été.\nCette semaine, Les Anges ont néanmoins fait parler d'eux suite au dramatique accident de buggy dont ont été victimes Andréane et Rémi.\nLa jeune femme a attendu la fin de la séquence pour dévoiler sur ses réseaux les images filmées lors du tournage. On la voit le visage tuméfié à l'hôpital. Même si ces complications ne sont pas uniquement dues à l'accident - Andréane souffre d'une allergie aux métaux lourds que le personnel hospitalier local n'a pas pris en compte - elle déplore l'attitude de Rémi, qui ne se serait pas excusé alors qu'il était au volant du buggy.\nLe lendemain de la diffusion du fameux épisode, Rémi a publié un message écrit sur ses réseaux sociaux, dans lequel il demande à Andréane pour quelle raison elle ne parle que de son état à elle, sans évoquer "l'état moral et psychologique" du Marseillais les jours qui ont suivi l'accident. "Tu es la seule victime ?", interroge-t-il.\nAndréane fait de nouvelles révélations sur Rémi\nNi une, ni deux, Andréane s'est jetée sur son compte Snapchat pour mettre à nouveau les choses au clair. Si elle avait été plutôt clémente la première fois, en précisant bien que ses complications étaient dues à son allergie aux métaux lourds, cette fois-ci, elle n'y va pas avec le dos de la cuillère : "Ton état psychologique et moral !", s'écrit-elle.\n"Tu ne peux pas m'insulter plus en disant cela, j'en reviens pas. L'accident s'est produit le 28 Mai. Je suis ensuite venue chercher mes affaires, et j'ai dit aux autres que je n'avais pas eu de message d'excuses. Et tu le savais, car ils ne sont pas gênés pour te le répéter".\nAndréane poursuit : "Le dimanche qui a suivi l'accident, tu avais ton téléphone. Pas de message ! Le 10 Juin, t'étais au bar avec Bryan et Elisa en train de te soûler. Donc ton état psychologique et moral, tu peux te le mettre où je pense !".\nLa Québécoise explique ensuite qu'elle a réussi à joindre Bryan après avoir vu la scène du bar sur les réseaux sociaux : "Oui, je t'ai traité de con, et je pense sincèrement que tu le méritais un peu. J'ai pas l'habitude d'insulter les gens pour rien ou pour foutre la m*rde. Tu pouvais me trouver facilement sur Instagram. Même Julie a pris de mes nouvelles alors que je pensais qu'elle ne m'aimait pas. Bryan aussi a pris des nouvelles".\nAndréane diffuse ensuite à nouveau les impressionnantes images de son visage déformé à l'hôpital de Marbella. Vous pouvez retrouver ses propos en intégralité dans la vidéo ci-dessous, mise en ligne par la chaîne YouTube 'Snapchat Yellow'. Les deux candidats ne sont d'ailleurs pas les seuls à se clasher par réseaux sociaux interposés ; Bryan et Sabrina s'en donnent également à coeur joie.\nBlasting News recommande Reste du Monde : Simon trompe Adixia avec Virginie, Nicolo débarque et pète un câble Le casting du Reste du Monde comporte quatre anonymes Reste du Monde : Manon Tanti débarque sur le tournage pour régler ses comptes avec Laura RDM : Simon Castaldi serait en couple avec Virginie, Shayara TV balance La photo du fils d'Ayem dévoilée, elle s'en prend violemment à ses haters Héritage de Johnny Hallyday : un rebondissement judiciaire relance le conflit familial PSG - Mbappé : Leonardo croit en sa prolongation. Video Ronaldo, pourrait quitter United en Janvier selon Hermel. Video


Hansch im Glück: Werner remporte "Celebrity Big Brother 2020"\nDavid 29 août 2020, 6h16\n« Hurlez un autre tour! »\nUne très belle fin de conte de fées\nIl était une fois un vieil homme qui jouait sa maison et sa cour. Avec le chagrin dans son cœur, il a couru dans une forêt sombre. Il a combattu les trolls et les princesses pendant 22 jours. Puis il a rencontré « Holly the Forest Fairy » et tout s’est bien passé. Vive notre Hansch dans le bonheur!\n« Je ne peux pas triompher », déclare Werner Hansch, le plus vieux joueur de country de contes de fées et participant de trash TV de tous les temps, ajoutant: « ce serait la réaction absolument fausse à ma dernière phase de vie. » Là, il se tient maintenant, le gagnant de « Celebrity Big Brother 2020 » et s’incline devant son peuple en tant que roi. Dans ce seul geste, il y a tant de gratitude, d’humilité et de joie en même temps que cette finale se rapproche soudainement. Dans l’un des discours les plus émouvants auxquels on ait jamais assisté dans un format télévisé trash, Werner remercie le public, son agent, ses avocats et – son conseiller fiscal.\nCe merveilleux discours, dans lequel il réfléchit à nouveau sur lui-même et sa maladie et admet s’être demandé: « Le vieil homme peut-il le faire », restera dans l’histoire de la télévision allemande (trash). Oui il peut! Et ce faisant, il montre à de nombreuses personnes âgées que, même à 82 ans, il n’est pas nécessaire d’appartenir au vieux fer. Ce « One Moment in Time » pardonne également le fait que la patience du spectateur a été très tendue dans une finale de quatre heures.\nA lire : Des pingouins gays volent un œuf à un couple de lesbiennes dans un zoo\nBien que beaucoup, y compris l’auteur, aient particulièrement demandé au cours des derniers jours si les enseignements constants de Werner aux Emmy: Le joueur de 82 ans est un digne gagnant et prouve à quel point les formats télévisés peuvent obtenir un fort mélange d’âges.\nPendant que vous regardez les finalistes célébrer et jouer quelques parties dans le château, « Marlenchen » et « Joschi » saluent les anciens candidats dans le studio. Tous sont joliment habillés. Vous discutez un peu de ceci et de cela, mais attendez: où sont Senay, Jenny et Elene? La réponse de Sat.1 est à peu près la suivante: toute personne qui entre volontairement n’a pas droit à la finale et à la fête d’après-spectacle. Il aurait été bon et juste qu’Elene – la pauvre femme intimidée par Katy – ait eu la chance de donner son avis à l’empoisonneuse du puits.\nEn parlant de Katy: Marlene lance une tentative de discussion entre Simone et Katy, la personne avec qui la rage au pays des contes de fées a commencé. Ce n’est que lorsque Simone était dehors qu’elle a découvert toute la haine contre elle. Lorsqu’on lui a demandé si Katy était désolée rétrospectivement, Katy a sifflé déraisonnablement, la situation venait juste de « basculer ». Alors que la fille mâle Alessia, qui est également présente, s’excuse pour sa déclaration « F ***** gaber » et reçoit un tonnerre d’applaudissements, Katy ne cesse de secouer la tête. Finalement elle piment dans la direction de Simone: « Tu veux encore pleurer, chérie! Hurle pour un autre tour! » Numéro embarrassant de Katy Bähm, mais malheureusement à prévoir.\nA lire : "Luca": Premier aperçu du nouveau film Disney-Pixar\nC’est dommage que cette mini-confusion entre les deux se termine si vite. Plus de moments de discussion auraient certainement donné plus d’amusement à la soirée. Au lieu de cela: de nombreuses répétitions de scènes que nous avons vues d’innombrables fois ces dernières semaines. Avec certains, les critiques n’étaient même pas suffisantes. Les plus belles scènes étaient aussi celles dans lesquelles il y avait le plus d’arguments.\nVous pourriez écrire en détail sur le fait que les finalistes étaient de nouveau avec Penny, des cornichons à la bière Ikke comme de l’eau ou qu’Udo parle déjà de « stand » à nouveau, mais jetons enfin un coup d’œil à cette saison. « Celebrity Big Brother 2020 » était-il divertissant? Quelquefois. Le public est-il devenu friand de la plupart des participants au cours des dernières semaines? Plutôt pas.\nLes évolutions des personnes dans un tel format sont toujours fascinantes: des princesses comme Katy, qui d’abord inspirent puis déçoivent à tous les niveaux, ou des blondes comme Emmy, qui se transforment d’une belle chenille en papillon. Bien sûr, ils parleront de ce qui aurait pu mieux se passer cette saison, mais à la fin, vous êtes juste content que ce soit fini.\nCe qui reste, c’est cette émouvante reconnaissance dans les yeux pleins de larmes d’un homme qui n’a pas eu de chance ces dernières années. Et c’est une très belle fin de conte de fées.\nZEUS table rectangulaire BIG BROTHER (L 200 cm - métal noir cuivré sablé et HPL rouille)\nArticle précédent L’Afrique gagne la bataille contre le poliovirus sauvage, annonce l’OMS; la menace de polio d’origine vaccinale persiste\nArticle suivant Voici les 8 ensembles d’armures « Destiny 2 » que nous devrions voir au-delà de la lumière


Guillaume Canet | Les boggans\n22 octobre 2019 / owainpwyll\t/ Poster un commentaire\nA l’aube de ses soixante ans, Max (François Cluzet) s’apprête à vivre un dernier été dans sa résidence secondaire dans la baie d’Arcachon. Pressé par les banques après des investissements douteux, Max a dû vendre une partie de son patrimoine et doit à présent vendre la maison des étés entre copains et des vacances en famille. Ce qu’il ne sait pas, c’est que ses amis — qu’il n’a pas revu depuis leur brouille — ont décidé avec la complicité de sa nouvelle compagne de lui faire une surprise en venant passer une semaine avec lui à l’occasion de ses soixante ans. Une surprise qui déplaît fortement à Max qui accepte mal l’idée de leur avouer qu’il est endetté et qu’il doit vendre la maison. Lire la suite →\n13 mai 2015 / owainpwyll\t/ Poster un commentaire\nCe film de Cédric Anger avait tout pour me rebuter : une histoire de fait divers, impliquant un tueur en série visiblement focalisée sur la dualité de ce dernier, un gendarme en l’occurrence. Mais les quelques échos entendus ici ou là (notamment les commentaires de J.), soulignant notamment le choix d’une réalisation plus réaliste (voire glauque) m’ont fait dire que peut-être, à rebours des films et/ou séries américaines se guérissant mal de leur fantasme envers la violence (et la sublimant dans une figure du tueur en série aussi intelligent qu’irréel), j’allais retrouver ce qui fit un moment la gloire du cinéma français : des films policiers plus axé sur le réel, et parfois même, cerise sur le gâteau, jouant la carte du social. Je pensai notamment à Scènes de crimes.\nRésumons donc le fait divers : nous sommes dans les années 70, dans la charmante région de l’Oise. Un tueur en série y sévit pendant plusieurs mois, tuant des femmes sans les agresser sexuellement. Autre particularité de ce fait divers, la police qui prend en main l’enquête au détriment de la gendarmerie, comprend assez vite qu’il s’agit probablement d’un gendarme en se basant notamment sur des courriers envoyés aux enquêteurs. Lire la suite →\n4 février 2015 4 février 2015 / owainpwyll\t/ Poster un commentaire\nPremier film réalisé aux USA par Guillaume Canet, avec un casting pur-Hollywood et James Gray au générique, même s’il semblerait que ce dernier n’ait aidé Canet qu’à traduire dans le jargon new-yorkais les dialogues des Liens du sang. Oui, car ce film n’est que l’adaptation d’un précédent film où il jouait avec François Cluzet, l’histoire de deux frères, l’un truand, l’autre flic que les circonstances vont mettre face à face.\nBlood Ties se déroule donc au USA dans les années 70. Le film s’ouvre sur la libération de Chris (Clive Owen), dont le frère, Frank (Billy Crudup) est un flic. Au départ Chris veut se réinsérer, son frère lui a même trouvé un emploi dans un garage. Mais le manque d’argent et les difficultés à sortir de son milieu font que Chris replonge rapidement dans la délinquance, sous les yeux de son frère, qui dans un premier temps refuse de voir la vérité. La relation entre les deux frères tourne vite au tragique. Lire la suite →\n23 novembre 2010 24 juillet 2015 / owainpwyll\t/ Poster un commentaire\nHistoire d’une bande de copains qui doit gérer à la fois l’accident grave d’un des membres du groupe et leur départ en vacances. Alors que Ludo est en soins intensifs, ses amis décident de ne pas annuler leurs vacances, tout au plus de les raccourcir en espérant qu’à leur retour Ludo sera sur pied. Toute cette bande part donc en vacances chez Max, qui les accueillent dans sa magnifique maison au bord de mer. Bateau, plage, repas convivial et grosses engueulades sont au programme de ses vacances un peu spéciales. Lire la suite →


Caméra espion personnalisé appuie-tête de voiture 【2022】\nchevron_right Caméra espion personnalisé appuie-tête de voiture\nAvez-vous besoin pour contrôler votre voiture et ne savez pas comment? Avez-vous gratter la nuit et que vous souhaitez graver?\nNous vous proposons caméra espion personnalisé caché dans un appuie-tête. Avec cet appareil, vous pouvez enregistrer des vidéos en plusieurs résolutions à 30 ou 60 images par seconde de façon totalement discrète. Personne ne se doutait que cet appui-tête de voiture, se cache une caméra cachée, le dernier cri de la technologie. Idéal pour la surveillance discrète dans les garages avec un mauvais éclairage\nPrincipales caractéristiques de l'appareil-photo d'espion dans les appuie-tête:\nLes résolutions de choisir à partir de: 920X1080@30 ips, 1280 X 720@60 im / s, 1 280 X 720@30FPS, 640x480@60 im / s, 640 x 480@30fps\nModes d'enregistrement: PIR, la détection de mouvement ou en continu\nMémoire de 64 go, y compris\nTrès faible luminosité: 0,005 lux\nComment fonctionne l'appareil-photo d'espion dans l'appuie-tête?\nCet appui-tête espion intègre la dernière technologie sur le marché. Il possède une mini caméra espion très peu de lumière qui vous permettra d'enregistrer dans des environnements avec très peu de lumière, comme le sont les garages. Il dispose d'un capteur PIR pour enregistrer uniquement lorsqu'il détecte la chaleur d'une personne à une distance de 6 mètres.\nTous les fichiers sont enregistrés sur une carte micro SD de 64 go. Avec cette mémoire, vous pouvez stocker des dizaines d'heures d'enregistrements\nPourquoi acheter ici votre caméra espion personnalisé dans un appuie-tête?\nCet appui-tête spy est un cámara caché personnalisé, que vous ne trouverez dans aucun autre magasin. Si vous avez besoin de nous pour faire une caméra cachée personnalisé dans un autre objet, ou de modifier à tout spécification technique que l'autonomie, de la capacité ou de la résolution, appelez-nous, nous allons vous aider à résoudre votre problème.\nNous sommes les distributeurs officiels et/ou exclusifs des marques leader dans l'industrie. Venez à l'un de nos magasins physiques pour l'essayer. Vous serez surpris de la quantité de téléphone d'espion, les produits que nous avons pour vous.\n1 x appui-tête espion


Paiement de créances en nature | CNC CBN\nAvis CNC 2012/5 – Paiement de créances en nature\nAvis du 15 février 2012\nLa dation en paiement par la livraison d’un bien\nLe bien donné en paiement est une immobilisation corporelle\nLe bien donné en paiement est un actif circulant\nLa dation en paiement par la prestation d’un service\n- Select -La dation en paiement par la livraison d’un bien-- Le bien donné en paiement est une immobilisation corporelle-- Le bien donné en paiement est un actif circulantLa dation en paiement par la prestation d’un service\nDans le présent avis, la Commission souhaite examiner le paiement d’une créance en nature. Le paiement peut être décrit comme l’acte juridique par lequel le débiteur remplit son engagement. Une forme particulière de paiement est la dation en paiement ; le débiteur peut par exemple fournir un bien ou prester un service à titre de paiement1.\nIl n’est question d’une dation en paiement que si certaines conditions sont remplies de manière cumulative2:\nla prestation ou le bien fourni à titre de paiement doit tout d’abord différer du bien ou la prestation initialement dû (due);\nla fourniture du bien ou la prestation doit en outre être réalisée en vue du paiement, c.-à-d. en vue de l’accomplissement d’un engagement existant. En d’autres termes, elle doit être réalisée en vue de la libération du débiteur ;\nla dation en paiement constitue une convention qui implique un consentement mutuel des parties.\nLa doctrine n’est pas claire sur le fait de savoir si une dation en paiement entraîne ou non une novation, ni sur le fait qu’il existe un accord sur le mode de paiement de la dette. La Commission est d’avis que cette distinction a peu de conséquences pour le traitement comptable de la dation en paiement.\nPour la réalisation d’une dation en paiement par la livraison d’un bien, il convient d’opérer une distinction selon la nature du bien concerné. En effet, le débiteur peut donner en paiement des biens qui seront utilisés durablement par le créancier et qui constitueront dès lors dans le chef de ce dernier des immobilisations corporelles. Le débiteur peut également donner en paiement des marchandises ou des services qui constitueront dans le chef du créancier des actifs circulants.\nLa Commission estime que, lors du traitement comptable dans le chef du créancier, il doit être tenu compte de la nature du bien reçu.\nUne entreprise fournit des services d’entretien à un client pour un montant de 1.000 EUR, hors TVA. Un paiement en argent a initialement été prévu. Après discussion, le débiteur et le créancier conviennent que le débiteur donnera une machine de nettoyage de 1.000 EUR hors TVA en paiement de sa dette existante.\nVu la nature du bien concerné, cette dation en paiement est comptabilisée de la façon suivante dans le chef du créancier:\n23 Installations, machines et outillage 1.000\n411 TVA à récupérer 210\nà 400 Clients3 1.210\nUne entreprise fournit des services d’entretien à un client pour un montant de 100 EUR, hors TVA. Un paiement en argent a initialement été prévu. Après discussion, le débiteur et le créancier conviennent que le débiteur donnera des produits de nettoyage de 100 EU hors TVA en paiement de sa dette existante.\n601 Achat de fournitures 100\nà 400 Clients 121\nA l’issue de l’exercice, il est constaté que 4 litres de produit de nettoyage d’une valeur monétaire de 10 EUR se trouvent encore dans le stock :\n310 Stocks de fournitures 10\nà 6091 Variations des stocks de fournitures 10\nEn ce qui concerne la dation en paiement par la prestation d’un service, la Commission est d’avis que ce service doit être enregistré dans le chef du créancier comme une charge de la période parmi les Services et biens divers (compte 61). Si le débiteur étale le service sur des exercices différents, le créancier doit tenir compte d’une limitation adéquate.\nEn 20X1, une entreprise fournit une machine à un client pour un montant de 1.000 EUR, hors TVA. Un paiement en argent a initialement été prévu. Après discussion, le débiteur et le créancier conviennent à la fin de l’année 20X1 que le débiteur prestera, durant un an, des services de surveillance à une valeur de 1.000 EUR hors TVA en paiement de sa dette. Etant donné que cet accord entre le créancier et le débiteur n’intervient qu’en octobre 20X1, le service n’est fourni, en 20X1, que pendant 2 mois.\nEcriture à enregistrer au 31 décembre 20X1\n61 Services et biens divers 1.000\nà 400 Clients 1210\n490 Charges à reporter 833,33 (1.000 x 10/12)\nà 61 Services et biens divers 833,33\nEcriture à enregistrer en 20X2\n61 Services et biens divers 833,33\nà 490 Charges à reporter 833,33\n1. R. KRUITHOF, H. MOONS et C. PAULUS, “Overzicht van rechtspraak verbintenissenrecht (1965-1963)”, TPR 1975, 771 et les références qui y sont faites.\n2. P. VAN OMMESLAGHE, Droit des obligations, Bruxelles, Presses universitaires de Bruxelles , 1985/1004.\n3. La Commission tient à préciser qu’on pourrait également décider d’initialement créditer le compte 440 Fournisseurs et ensuite de compenser ce compte avec le client existant.