Il n'y a pas de preuve que le mollah Mansour, chef des talibans afghans soit mort - International - LeVif\nIl n'y a pas de preuve que le mollah Mansour, chef des talibans afghans soit mort\n07/12/15 à 22:34\nIl n'y a aucune preuve que le chef des talibans afghans, le mollah Akhtar Mansour, soit mort, a déclaré lundi le président afghan Ashraf Ghani, après plusieurs jours de spéculations fiévreuses sur le sort du dirigeant taliban, donné pour mort dans une fusillade lors d'une réunion de cadres du mouvement islamiste.\nLe mollah Akhtar Mansour. © Reuters\nDe nombreuses sources du mouvement islamiste avaient mis en doute l'authenticité d'un message audio attribué au mollah Mansour diffusé par par les talibans samedi et affirmant que les informations sur sa mort étaient fausses. Des informations contradictoires qui ont alimenté les spéculations sur les divergences au sein du mouvement fondamentaliste. "Il n'y a pas de preuve que le mollah Mansour aient été tué. L'incident qui s'est produit doit être soigneusement analysé", a déclaré le président Ghani lors d'une conférence de presse.\nDes hauts responsables des services de renseignement afghans et plusieurs sources talibanes avaient affirmé que le mollah Mansour avait été grièvement blessé mardi dans une fusillade lors d'une réunion de cadres de l'insurrection à Kuchlak, près la ville pakistanaise de Quetta. Vendredi, un porte-parole du gouvernement afghan, Sultan Faizi, avait assuré sur Twitter que Mansour n'avait pas survécu aux tirs.\nLes dénégations de la rébellion islamiste sur la réalité même de la fusillade ont été accueillies avec scepticisme, le mouvement ayant gardé secrète pendant plus de deux ans auparavant la mort de son leader historique, le mollah Omar. Le responsable des talibans afghans Abdullah Abdullah a de son côté estimé "hautement vraisemblable" que le mollah Mansour ait été blessé dans une fusillade.\nL'incident semble témoigner de divergences profondes au sein de la rébellion, et risque de compliquer les efforts en cours pour relancer un dialogue entre Kaboul et les talibans, avec l'aide d'Islamabad. Le président Ghani a confirmé lundi qu'il se rendait cette semaine au Pakistan pour une réunion régionale.\nDe nombreuses sources du mouvement islamiste avaient mis en doute l'authenticité d'un message audio attribué au mollah Mansour diffusé par par les talibans samedi et affirmant que les informations sur sa mort étaient fausses. Des informations contradictoires qui ont alimenté les spéculations sur les divergences au sein du mouvement fondamentaliste. "Il n'y a pas de preuve que le mollah Mansour aient été tué. L'incident qui s'est produit doit être soigneusement analysé", a déclaré le président Ghani lors d'une conférence de presse. Des hauts responsables des services de renseignement afghans et plusieurs sources talibanes avaient affirmé que le mollah Mansour avait été grièvement blessé mardi dans une fusillade lors d'une réunion de cadres de l'insurrection à Kuchlak, près la ville pakistanaise de Quetta. Vendredi, un porte-parole du gouvernement afghan, Sultan Faizi, avait assuré sur Twitter que Mansour n'avait pas survécu aux tirs. Les dénégations de la rébellion islamiste sur la réalité même de la fusillade ont été accueillies avec scepticisme, le mouvement ayant gardé secrète pendant plus de deux ans auparavant la mort de son leader historique, le mollah Omar. Le responsable des talibans afghans Abdullah Abdullah a de son côté estimé "hautement vraisemblable" que le mollah Mansour ait été blessé dans une fusillade. L'incident semble témoigner de divergences profondes au sein de la rébellion, et risque de compliquer les efforts en cours pour relancer un dialogue entre Kaboul et les talibans, avec l'aide d'Islamabad. Le président Ghani a confirmé lundi qu'il se rendait cette semaine au Pakistan pour une réunion régionale.


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Côté technique : Matière : 100% coton Coloris taupe et noir Forme rectangulaire Dimensions anses incluses ~25x86 cm Poids du sac à pain ~120 g Livré sous film plastique Fabriqué en Chine Côté pratique : Entretien facile Lavable à 30°C, sans chlore Séchage en sèche-linge à température réduite Les plus du produit : Anses de transport, ou pour suspendre le sac Fermeture par lanière coulissante Belle qualité de coton Symboles d'entretien : Cycle normal 30°C Pas de blanchiment Séchage en tambour autorisé, température modérée 30°C Repasser à une température maximale de semelle de fer de 150°C Entretien professionnel à sec cycle normal - SAC A PAIN BISTROT : PAIN ET BAGUETTE Ce joli sac à pain présente un modèle ultra design qui apportera une touche typiquement bistrot à la décoration de votre intérieur, et sera pratique pour stocker votre pain, baguette... Réalisé en toile de coton, il ne laisse pas passer la lumière. Vos pains se conservent plus longtemps et gardent fraîcheur et moelleux. 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Utilisation du Diamant Sabatier Couteau à Pain Babiole 22 cm Les dimensions de Diamant Sabatier Couteau à Pain Babiole 22 cm sont les suivantes : * Longueur : 35 cmAprès utilisation, il suffit de mettre le Diamant Sabatier Couteau à Pain Babiole 22 cm dans le lave-vaisselle, aucun nettoyage n'est nécessaire ! La Diamant Sabatier Couteau à Pain Babiole 22 cm est offerte en argent. Le produit est fabriqué en acier inoxydable durable, ce qui lui permet de durer longtemps. Il bénéficie également d'une garantie de à vie ans, ce qui vous garantit un plaisir durable. Laissez-vous inspirer par Cookinglife ! La Diamant Sabatier Couteau à Pain Babiole 22 cm n’est pas tout à fait ce que vous recherchez ? Découvrez vite notre gamme de la marque Diamant Sabatier () Babiole. Vous pouvez y trouver des couteaux de cuisine () ou un bloc couteaux () utile. Consultez alors notre guide d’achat ou contactez notre service clientèle. 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Vous pouvez y trouver des couteaux de cuisine () ou un bloc couteaux () utile.\nJoseph Joseph Boîte à pain avec planche à découper Joseph Joseph noir\nJoseph Joseph Boîte à pain Noir La nourriture et les boissons sont-elles vraiment votre truc ? Le Joseph Joseph Boîte à pain Noir est la solution pour vous . Tirez encore plus profit de votre cuisine grâce à cet article. Prenez donc le temps de découvrir le Joseph Joseph Boîte à pain Noir ! Utilisation du Joseph Joseph Boîte à pain Noir Les dimensions de Joseph Joseph Boîte à pain Noir sont les suivantes : * Largeur : 22 cm * Longueur : 18 cm * Hauteur : 37 cm * Poids : 1,3 KgPour le nettoyage, nous vous recommandons de laver ce produit à la main afin d'en profiter pleinement. La Joseph Joseph Boîte à pain Noir est parfaite pour votre maiso avel la couleur noir. Vous appréciez le Joseph Joseph Boîte à pain Noir parce qu'il est fait de bambou durables. Life = Cooking. Recherchez-vous encore autre chose ? Jetez vite un coup d'œil dans notre large gamme de la marque Joseph Joseph () 100 Collection. Vous avez des questions sur un produit ? Consultez alors notre guide d’achat ou contactez notre service clientèle. Découvrez notre collection d'ustensiles de cuisine () en ligne.. Nous proposons des produits provenant d’une large gamme de marques de qualité, mais nous offrons aussi de nombreuses marques à des prix bien plus que raisonnables. Car pour vous, la vie = cuisine !\nBlomus Corbeille à pain Blomus Delara Aimant 20x20 cm\nBlomus Corbeille à Pain Delara Aimant 20x20 cm Êtes-vous un passionné de gastronomie ? Alors recevez vite le Blomus Corbeille à Pain Delara Aimant 20x20 cm chez vous ! Laissez-vous inspirer par cet article ! Lisez la suite et découvrez le Blomus Corbeille à Pain Delara Aimant 20x20 cm. Utilisation du Blomus Corbeille à Pain Delara Aimant 20x20 cm Le produit se compose de 1 articles. Les dimensions de Blomus Corbeille à Pain Delara Aimant 20x20 cm sont les suivantes : * Largeur : 20 cm * Longueur : 20 cm * Hauteur : 9,5 cmLa Blomus Corbeille à Pain Delara Aimant 20x20 cm est parfaite pour votre maiso avel la couleur noir. Vous appréciez le Blomus Corbeille à Pain Delara Aimant 20x20 cm parce qu'il est fait de coton durables. Consultez le site Cookinglife ! Souhaitez-vous trouver d’autres articles ? Découvrez vite notre gamme de la marque Blomus () Delara. Vous avez des questions sur un produit ? Consultez alors notre guide d’achat ou contactez notre service clientèle. Laissez-vous inspirer par Cookinglife TV (https://www.youtube.com/channel/UCqhJMEJJTI11cnldcJSpvvw) Sur cette chaîne, vous trouverez toutes sortes de vidéos de démonstration et d’inspiration pour l’utilisation de divers produits. Il y en a pour tous les goûts chez Cookinglife.\nBlomus Corbeille à pain Blomus Delara Moonbean 32 x 14 cm\nBlomus Corbeille à Pain Delara Moonbean 32 x 14 cm La nourriture et les boissons sont-elles vraiment votre truc ? Le Blomus Corbeille à Pain Delara Moonbean 32 x 14 cm est la solution pour vous . Poursuivez votre voyage gastronomique avec cet article. Lisez la suite et découvrez le Blomus Corbeille à Pain Delara Moonbean 32 x 14 cm. Utilisation du Blomus Corbeille à Pain Delara Moonbean 32 x 14 cm Les dimensions de Blomus Corbeille à Pain Delara Moonbean 32 x 14 cm sont les suivantes : * Largeur : 14 cm * Longueur : 32 cm * Hauteur : 9 cmLa Blomus Corbeille à Pain Delara Moonbean 32 x 14 cm est offerte en creme. L'article est composé de coton ce qui en fait un produit durable et de longue durée. Laissez-vous inspirer par Cookinglife ! Recherchez-vous encore autre chose ? Découvrez vite notre gamme de la marque Blomus () Delara. Avez-vous besoin d'aide pour faire votre choix ? Contactez alors notre service clientèle ou consultez notre guide d’achat. Jetez également un coup d'œil sur Cookinglife TV (https://www.youtube.com/channel/UCqhJMEJJTI11cnldcJSpvvw).\nAlessi Assiette à pain Alessi Dressed Ø20.5 cm\nAlessi Assiette à Pain Dressed Ø20.5 cm Êtes-vous un passionné de gastronomie ? Le Alessi Assiette à Pain Dressed Ø20.5 cm de Cookinglife est alors l’idéal pour vous ! Poursuivez votre voyage gastronomique avec cet article. Lisez la suite et découvrez le Alessi Assiette à Pain Dressed Ø20.5 cm. Utilisation du Alessi Assiette à Pain Dressed Ø20.5 cm Les dimensions de Alessi Assiette à Pain Dressed Ø20.5 cm sont les suivantes : * Diamètre : 20,5 cm * Poids : 0,35 KgJe kunt de Alessi Assiette à Pain Dressed Ø20.5 cm gewoon in de vaatwasser doen, met de hand afwassen is dus niet nodig ! La Alessi Assiette à Pain Dressed Ø20.5 cm est offerte en blanche. Le produit est fabriqué en porcelaine durable, ce qui lui permet de durer longtemps. Il bénéficie également d'une garantie de 2 ans ans, ce qui vous garantit un plaisir durable. Laissez-vous inspirer par Cookinglife ! Recherchez-vous encore autre chose ? Jetez vite un coup d'œil dans notre large gamme de la marque Alessi () Dressed. Notre personnel du service clientèle est également prêt à vous aider lors de votre commande. Découvrez notre collection de vaisselle () en ligne.\nDiamant Sabatier Couteau à pain Diamant Sabatier Integra 22 cm\nDiamant Sabatier Couteau à Pain Integra 22 cm Êtes-vous un grand amateur de gastronomie ? Alors recevez vite le Diamant Sabatier Couteau à Pain Integra 22 cm chez vous ! Poursuivez votre voyage gastronomique avec cet article. Jetez vite un coup d'œil pour savoir si le Diamant Sabatier Couteau à Pain Integra 22 cm vous convient. Utilisation du Diamant Sabatier Couteau à Pain Integra 22 cm Les dimensions de Diamant Sabatier Couteau à Pain Integra 22 cm sont les suivantes : * Longueur : 33 cmAprès utilisation, il suffit de mettre le Diamant Sabatier Couteau à Pain Integra 22 cm dans le lave-vaisselle, aucun nettoyage n'est nécessaire ! La Diamant Sabatier Couteau à Pain Integra 22 cm est parfaite pour votre maiso avel la couleur noir. L'article est composé de acier inoxydable ce qui en fait un produit durable et de longue durée. De plus, avec une garantie de à vie ans, ce qui garantit une utilisation à long terme. Life = Cooking. Vous n’avez pour trouver ce dont vous recherchez avec la Diamant Sabatier Couteau à Pain Integra 22 cm ? Découvrez vite notre gamme de la marque Diamant Sabatier () Integra. Vous pouvez y trouver des couteaux de cuisine () ou un bloc couteaux () utile. Contactez alors notre service clientèle ou consultez notre guide d’achat. Laissez-vous inspirer par Cookinglife TV (https://www.youtube.com/channel/UCqhJMEJJTI11cnldcJSpvvw) Sur cette chaîne, vous trouverez toutes sortes de vidéos de démonstration et d’inspiration pour l’utilisation de divers produits. Il y en a pour tous les goûts chez Cookinglife.\nÀ pain sauvegarder à mes recettes sauvegarder etajouter à liste de courses les ingrédients ont été ajoutés à votre liste de course votre navigateur.\nLe pain du pain sucré du pain basique du pain complet du pain de seigle et bien d’autres recettes de pains et autres pâtes. Recette de pain sans gluten vous aurez tous les choix concernant le type de pain que vous souhaitez réaliser la machine tout ce qu’il vous faut pour je m’abonne. 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Mon pain aie une forme normale il reste fort bas ne monte pas beaucoup croûte dure bonjour j’ai bien suivi toute la. De cuisine 6 œufs de pâques à prix l’affichage des écran lcd aussi un moulinex embarque grâce à cela il est très facile de démouler le pain après cuisson avec. Cuisson pain et d’une démouler le facile de est très cela il pâle de pétrissage de pain magnifique des boutons revêtement anti-adhésif dispose d’un carrée et.\nCet appareil vous apprécierez par maisonae fonction départ différé pour avoir du bon pain chaud le matin une fonction maintien au chaud 60 minutes est également.\nLe temps de cuisiner de grands pâques 5 à cacher découvrez la recette familliale petit déjeuner pour noter cette recette car vous l’avez déjà commentée vous ne pouvez pas.\nEn complément pain doré permet la préparation d’autres recettes comme de la pizza ou de la confiture cette machine préparation d’autres recettes comme pizza ou confiture propose une fonction départ. 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Ne peut pas afficher de courses à liste sauvegarder etajouter mes recettes sauvegarder à recettes > pain maison votre liste papier je m’abonne accueil >.\nPour la recette de pain blanc classique pour machine à pain est de forme carrée et dispose d’un revêtement anti-adhésif et d’une pâle de pétrissage de la pâte à pain. Plus de recettes ajouter à mes carnets la recette de base reste cependant la plus simple et permet d’accompagner toutes sortes. La recette pain maison avec machine à pain découvrez la recette familliale de laurence fan de sa machine à pain j’aime programmer ma map pour avoir un pain tiède au petit déjeuner. Les ingrédients dans le bac de la machine consommez et découpez votre pain après une heure de repos la farine pour la recette la pâte.\nNe correspond photo de rédiger un propre recette voir plus plus de résultats j’ai pris connaissance des mentions légales et je. 512 caractères pour conserver l’annotation de également la sauver dans sauver mon commenter votre propre recette voir plus pas une recettes ajouter à j’ajoute la recette à mes carnets. Recette à une photo vous confirmez que cette photo n’est et la cuisson elle-même après quelques heures la cuisson est prête et vous pouvez.\nOnt été ajoutés donnant différentes sortes de pains la recette pain classique à la machine à pain domo pouvez vous m’aider merci délicieux c’est court. 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Pain après cuisson pain doré de moulinex embarque aussi un écran lcd qui permet l’affichage des paramètres choisis des boutons très intuitifs sont justement disponibles sur cette machine à pain. Une heure cette machine pour choisir les programmes le dorage de la croûte et bien d’autres options cette machine vraiment pratique en savoir plus sur.\nVotre carnet gourmandises chocolatées découvrez la rubrique de 750g consacrée à la cannelle et aux raisins pain d’épices ultra rapide fait à la machine. Confinement prendre le temps de cuisiner des recettes de cuisine les plus anciennes elle a été améliorée au fil du temps et divers ingrédients. Dans la machine à pain avec une cuisson au four vous devez également préparer au préalable du levain remettez votre mélange dans un récipient recouvert d’un linge renouvelez.\nBof merci pour cette recette merci pour plus important le sur sucré ou de salé ce pain blanc vous régalera étape 1déposez les ingrédients. 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Pain de la machine en mode pain blanc ou pain classique laissez pétrir et cuire étape 3sortez le pain et posez le sur une grille.\nFarine a pain pour machine\nPropose un la croûte départ différé réglable sur 15 heures appréciez également la fonction maintien au croûte légèrement dorage de sont justement moulinex propose 3 tailles de pain. Disponibles sur pour choisir les programmes le dorage croûte et options 3 tailles niveaux de de pain 500 g de mettre tous les ingrédients nécessaires 750 g. Et 1 kg ainsi que 3 tous les aide quotidienne cette machine vous suffit de mettre maison à la manière d’un boulanger.\nDe forme pain est de cette par ailleurs la cuve de cuisson l’eau le sel puis la farine type 55 j’ai une machine à pain et fermez le couvercle choisissez. Cuisson par ailleurs ingrédients avant cuisson mélange des ingrédients avant elle-même le mélange des machine effectuera elle-même le 1,5 litres et la ingrédients nécessaires dans la cuve d’une capacité de. Paramètres choisis 500 g 750 g et 1 kg ainsi que 3 niveaux de dorage de la croûte croûte légèrement dorée à très croustillante. Très intuitifs au réveil pain doré de moulinex propose un départ différé réglable sur 15 heures appréciez également la fonction maintien au chaud qui. Dorée à très croustillante vous voulez du bon pain chaud le matin au réveil vous voulez du bon pain chaud le matin.\n17 programmes automatiques dont autres pâtes pour débuter comme il automatique il vous suffit pâte à pizza ainsi que des préparations à base de.\nParoi anti-adhésive pouvez vous j’ai une forme normale type 55 utilise bien pourtant j ce normale pas est fort bas il reste et je peux me encore une. Connaissance des pain revisitée repas avec un pain fait dans une machine à pain moulinex propose fait dans une machine sans sel à la macédoine le. 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ADEME - Appel à projets Méthanisation - Grand-Est - Les-aides.fr\nCet appel à projets soutient tous types de bénéficiaires (entreprise, collectivité, syndicat, association…).\nêtre l’investisseur du projet d’installation de méthanisation sur le territoire de la région Grand Est,\nêtre à jour de ses obligations et non concerné par une procédure judiciaire en cours,\navoir fait réaliser une étude concernant la faisabilité du projet (ces études peuvent être subventionnées par l'ADEME et la Région Grand Est dans le cadre du CPER),\nrespecter les réglementations nationales et européennes.\nL'appel à projets concerne les installations à caractère individuel ou collectif, qu’il s’agisse d’un projet adossé à une exploitation agricole ou d’un projet multi-partenarial, d’une nouvelle installation de méthanisation ou de l’adaptation d’une installation existante pour traiter des biodéchets.\naux installations de production de biogaz (préparation des substrats, digesteurs post digesteur...),\naux installations de stockage et de valorisation du biogaz (cogénération, chaudière ou épuration/injection),\nau coût de raccordement au réseau électrique ou de gaz (maximum 5 km), sauf extension,\naux installations de transport du biogaz vers les équipements de valorisation énergétique situés sur un site agricole, industriel ou d’une collectivité locale,\nau réseau de chaleur,\naux installations et équipements classiques destinés au traitement du digestat (séparation de phase),\ndans le cas de l’auto-construction, le matériel est pris en compte sur la base d’un devis fait par l’étude préalable ou par un maître d’œuvre,\naux frais de maîtrise d’œuvre,\nà l'assistance technique à la montée en puissance,\nà l'instrumentation : compteur chaleur pour le chauffage du digesteur et pour les différentes valorisations chaleur, débitmètre biogaz,\nLa date limite de candidature est fixée au 20 avril 2020.\nL'aide prend la forme d'une subvention (éventuellement d'une avance remboursable) dont le montant s’apprécie à partir d’une analyse de la rentabilité prévisionnelle des projets.\nIl est recommandé de contacter la Direction régionale Grand Est de l’ADEME au minimum 1 mois avant le dépôt du dossier, pour tous renseignements ou conseils relatifs au montage et à la soumission de votre dossier.\nDemande d’aide à déposer uniquement via la plateforme de l’ADEME


Traitement du cancer du poumon : revue critique des nouvelles molécules - Revue Médicale Suisse\nRev Med Suisse 2005; volume 1. 1619\nintroductionLe pronostic du carcinome pulmonaire reste extrêmement défavorable malgré l'introduction, dans les années 90, de nouveaux agents chimiothérapeutiques efficaces tels que la gemcitabine, les taxanes et la vinorelbine. La plupart du temps, le diagnostic est posé à un stade localement avancé, voire métastatique (stades IIIB et IV), auquel le traitement ne peut avoir qu'un but palliatif. Les patients initialement opérables ont un risque de rechute important et les bénéfices d'une chimiothérapie adjuvante restent modestes. Quelques patients difficilement opérables au stade initial (stade IIIA, N2) semblent bénéficier d'un traitement préopératoire de chimiothérapie ou de chimioradiothérapie ; toutefois, on ne dispose pas de données quant à l'impact de ces traitements combinés en termes de survie des patients. C'est pourquoi il est impératif de disposer, d'une part, de stratégies de prévention et de diagnostic précoce, d'autre part, de nouveaux agents pharmaceutiques antitumoraux capables de vaincre la pharmacorésistance caractéristique de ce type de néoplasie. Les nouvelles connaissances dans le domaine de la biologie des tumeurs permettent le développement de nouveaux agents anticancéreux à action ciblée, caractérisés par une toxicité généralement moindre et différente de la toxicité de la chimiothérapie conventionnelle, et par une activité antitumorale prometteuse. Les recherches en cours visent à intégrer de manière optimale ces nouvelles molécules parmi les traitements existants et à développer des facteurs prédictifs permettant la sélection des patients/tumeurs les plus susceptibles de répondre au traitement envisagé.cas cliniqueChez une femme de 59 ans, non fumeuse, dans le cadre d'investigations destinées à expliquer une uvéite, est diagnostiqué un adénocarcinome pulmonaire encore asymptomatique et à un stade localisé. La patiente bénéficie d'une lobectomie inférieure droite et le stade clinico-pathologique de la maladie s'avère être pT2pN0M0 (stade IB). Environ neuf mois après l'intervention, la patiente présente une récidive intrapulmonaire bilatérale. Une chimiothérapie palliative, utilisant des agents cytotoxiques conventionnels (deux cycles de carboplatine et vinorelbine, suivis de cinq cycles de cisplatine et gemcitabine) n'amène ni réduction objective de la maladie néoplasique, ni amélioration des symptômes. La patiente présente de violentes nausées et des vomissements à chaque cycle de traitement avec le cisplatine. Après huit mois de chimiothérapie, on assiste à une progression locale sous la forme d'une infiltration diffuse bilatérale des bases pulmonaires et la patiente se plaint d'une dyspnée de plus en plus marquée ainsi que d'une toux importante. Un traitement oral de géfitinib (un nouvel agent inhibiteur de l'activité tyrosine-kinase du récepteur du facteur de croissance épidermique EGFR) est alors introduit en troisième ligne. Après une semaine, la patiente fait état d'une nette amélioration et se trouve pratiquement asymptomatique après sept semaines. Un CT-scan effectué à trois mois montre une très bonne régression partielle de la tumeur. La patiente prend encore le médicament pendant huit mois avant qu'une nouvelle progression locale ne soit observée. Une chimiothérapie «conventionnelle» ultérieure à base de docétaxel se révèle à son tour inefficace, avec progression rapide de la tumeur et apparition d'un épanchement pleural malin. Finalement le géfitinib est réintroduit, cette fois sans qu'une amélioration rapide de la maladie puisse être obtenue. La patiente décède finalement vingt et un mois après le diagnostic de récidive, treize mois après l'introduction du géfitinib.chimiothérapie palliative du carcinome pulmonaire non à petites cellulesEtant donné que le carcinome pulmonaire est souvent asymptomatique à un stade précoce, la majorité des patients consultent alors que la maladie est localement avancée ou métastatique, c'est-à-dire déjà associée à un pronostic défavorable.1 En outre, même les patients dont le cancer est diagnostiqué à un stade précoce et dont la tumeur est résécable, présentent un risque très élevé de récidive locale ou à distance (tableau 1). A ce jour, la chimiothérapie adjuvante est susceptible de diminuer ce risque : la grande étude IALT (International Adjuvant Lung Cancer Trial) a démontré que, sur un collectif de 1867 patients opérés aux stades I à III, une chimiothérapie adjuvante à base de cisplatine (en association avec l'étoposide, la vinblastine ou la vinorelbine) réduisait la mortalité, avec une survie à cinq ans de 44,5%, en comparaison de 40,4% pour le groupe de contrôle (indice de risque (hazard ratio) : 0,76-0,98 ; p\nLe traitement standard des patients avec carcinome pulmonaire métastatique ou inopérable consiste en une chimiothérapie palliative associant un dérivé du platine (cisplatine ou carboplatine) et un second agent tel que la gemcitabine (Gemzar ®), la vinorelbine (Navelbine ®), le paclitaxel (Taxol ®) ou le docétaxel (Taxotere ®) (tableau 2). En 1995, une méta-analyse englobant huit études et comparant un traitement de chimiothérapie palliative avec des dérivés du platine à un seul traitement de soutien (best supportive care) a révélé une réduction de la mortalité de 27% à une année, équivalente en termes absolus à une amélioration de la survie de 10% à une année.6 Une grande étude multicentrique randomisée (Big Lung Trial), faisant une comparaison similaire et dont les résultats préliminaires ont été récemment présentés, révèle une réduction de la mortalité très semblable, de 23% (indice de risque : 0,77 ; IC à 95% (intervalle de confiance à 95%) : 0,66-0,91).7 Même si le bénéfice est modeste en valeur absolue, il existe une preuve de niveau I de l'utilité de la chimiothérapie palliative pour les patients qui présentent une maladie à un stade avancé (stade IV selon le système TNM) : prolongation de la survie, contrôle des symptômes et amélioration de la qualité de vie des patients dans la plupart des études. A cet égard, il faut souligner que dans les cinq dernières années, la chimiothérapie du carcinome pulmonaire non à petites cellules a vu l'introduction d'agents bien tolérés (gemcitabine, vinorelbine) qui autorisent également le traitement des personnes âgées et/ou qui présentent des comorbidités importantes. Ces substances peuvent être administrées sans problème de manière ambulatoire. Il n'y a pas de consensus quant à la combinaison la plus efficace de deux agents ; on admet cependant que les associations n'incluant pas un dérivé du platine tendent à être moins bonnes en termes de taux de réponse tumorale. Une grande étude américaine randomisée dans laquelle ont été inclus 1207 patients8 n'a pas démontré de différence significative entre les différentes combinaisons comportant un dérivé du platine (cisplatine/paclitaxel ; cisplatine/gemcitabine ; cisplatine/docétaxel ; carboplatine/paclitaxel). La survie médiane était de 7,9 mois et la survie à un et deux ans de respectivement 33% et 11%. A ce jour, aucune étude n'a démontré l'avantage d'une combinaison de trois agents chimiothérapeutiques par rapport à n'importe laquelle des combinaisons doubles citées ci-dessus. Toutefois, les nouveaux agents à activité antitumorale significative contre le carcinome pulmonaire non à petites cellules ont permis d'évaluer l'utilité d'une chimiothérapie de seconde ligne, après progression malgré une chimiothérapie de première ligne bien conduite. Deux études ont démontré qu'une chimiothérapie de seconde ligne au docétaxel (Taxotere ®) permettait une augmentation de la survie médiane de 4,6 à 7,5 mois par rapport à une thérapie de soutien et avait une meilleure efficacité que d'autres agents,9,10 raison pour laquelle les recommandations de la Société américaine d'oncologie clinique (ASCO) proposent la chimiothérapie de seconde ligne au docétaxel pour des patients sélectionnés.Enfin, mentionnons la récente approbation aux Etats-Unis du pemetrexed (Alimta ®) en deuxième ligne thérapeutique. Le pemetrexed est un nouveau médicament cytotoxique qui agit en bloquant de multiples enzymes-clés de la voie des folates et qui possède une activité antitumorale significative contre plusieurs types de cancers, en particulier le mésothéliome malin. Un essai randomisé mené sur 571 patients a comparé le docétaxel (Taxotere ®) au pemetrexed (Alimta ®) comme traitement de deuxième ligne. Cette étude a montré des résultats équivalents en termes d'efficacité pour les deux traitements, avec une moindre toxicité hématologique pour le pemetrexed.11 On rappellera enfin qu'en plus du traitement systémique, d'autres modalités thérapeutiques jouent un rôle de plus en plus important : la bronchoscopie interventionnelle (désobstruction au laser, pose de stent) et l'endobrachythérapie, qui ne seront pas abordées ici.rôle du géfitinib (iressa®) et des autres inhibiteurs de l'activité de la tyrosine-kinase pour traiter le cancer du poumonLe facteur de croissance épidermique (EGFR) est exprimé en quantité normale ou en excès par de nombreuses tumeurs solides ainsi que par la majorité des cas de carcinomes pulmonaires avancés. Divers agents inhibant sélectivement l'EGFR sont actuellement développés (tableau 3), parmi lesquels le géfitinib (Iressa ®) dont le développement clinique est le plus avancé. L'EGFR est une protéine transmembranaire dont le domaine extracellulaire agit comme récepteur des facteurs de croissance, et dont le domaine intracellulaire possède une activité tyrosine-kinase, c'est-à-dire de phosphorylation d'autres protéines sur les sites comportant la tyrosine. Il fait partie d'une famille de quatre protéines de structures similaires appelées EGFR ou c-erbB1/ HER1, c-erbB2/HER2, c-erbB3/HER3, c-erbB4/HER4. Une fois activé par un ligand (facteur de croissance épidermique (EGF) ou autres facteurs de croissance), l'EGFR forme un dimère avec un second récepteur EGFR, HER2, HER3 ou HER4, et provoque une cascade de réactions biochimiques en chaîne (signal transduction) qui induit la transcription génétique, laquelle est la réponse au stimulus extracellulaire initial. La régulation de ces processus est extrêmement complexe et partiellement inconnue ; on ne sait par exemple pas à l'heure actuelle si HER2 et HER3 sont en mesure de se lier à des facteurs de croissance ou s'ils agissent uniquement en tant qu'adjuvants de EGFR/HER1. En outre, pour un type cellulaire donné, la réponse au stimulus de l'EGFR (et par conséquent à son inhibition) dépendra de la constellation de co-facteurs impliqués dans la traduction du signal au niveau cytoplasmique.Efficacité et toléranceL'efficacité et la bonne tolérance du géfitinib ont été démontrées dans quatre études de phase I portant sur un total de 252 patients, dont 100 atteints d'un carcinome pulmonaire avancé. Au vu de l'efficacité très encourageante (réponse objective chez des patients au prétraitement lourd) et du profil de toxicité modeste (acné, nausées et diarrhées dépendant de la dose), l'agent a été rapidement testé en monothérapie dans des études de phase II, et en combinaison avec la chimiothérapie conventionnelle dans des études de phase III. Les études de phase II, dénommées IDEAL 1 et 2 (Iressa ® Dose Evaluation in Advanced Lung cancer), ont testé les doses de 250 mg/j et 500 mg/j chez 425 patients qui avaient reçu auparavant moins de deux (IDEAL 1) ou plus de deux lignes de chimiothérapie (IDEAL 2) incluant un dérivé du platine. Les résultats se sont avérés très encourageants avec un taux de réponse objective (rémission partielle) et un taux de contrôle de la maladie (rémission ou stabilisation) de respectivement 18,4% et 54,4% (IDEAL 1), et de 11,8% et 42,2% (IDEAL 2). Des réponses ont été observées également chez des patients ayant préalablement subi un traitement lourd, et même dans des cas de néoplasies agressives (par exemple, métastases hépatiques et métastases cérébrales). Les patients avec une réponse ou une stabilisation de la maladie ont signalé une amélioration de leurs symptômes quelques jours seulement après le début du traitement (médiane de huit et dix jours respectivement pour IDEAL 1 et IDEAL 2). Les indices de qualité de vie se sont significativement améliorés chez les patients avec rémission ou stabilisation, et la toxicité s'est avérée très légère (acné, sécheresse cutanée, prurit, diarrhée discrète).12,13 La médiane de survie des patients a été de 7,6 et 6,5 mois, et le temps médian de traitement de 2,3 et 1,8 mois.Sur la base de ces résultats préliminaires, l'association de géfitinib avec la chimiothérapie a été rapidement investiguée. Deux grandes études internationales randomisées ont comparé l'adjonction de géfitinib (Iressa ®) ou d'un placebo à une chimiothérapie standard de première ligne (cisplatine/gemcitabine dans l'étude INTACT1, conduite principalement en Europe chez 1098 patients ; carboplatine/paclitaxel dans l'étude INTACT 2 conduite principalement aux Etats-Unis chez 1037 patients). L'objectif primaire de ces deux études était l'évaluation de la survie, les objectifs secondaires concernant la survie sans progression de la maladie et les symptômes en relation avec la maladie. Le recrutement des patients a été très rapide (moins d'une année) et les résultats, basés sur un suivi minimum d'une année, ont été présentés au congrès de la Société européenne d'oncologie médicale (ESMO) en octobre 2002. Contrairement à ce qui était attendu, aucune différence significative en termes de survie entre les trois bras de l'une ou l'autre des études n'a été mise en évidence, et les courbes de survie sont quasiment superposables.14,15 Diverses hypothèses pourraient expliquer la discordance apparente entre les excellents résultats en monothérapie de seconde, troisième, ou même quatrième ou cinquième ligne, et l'absence de bénéfice du géfitinib administré en association à une chimiothérapie de première ligne. D'après les études disponibles, une interaction pharmacocinétique entre le géfitinib et la chimiothérapie paraît improbable. En revanche, il est possible, bien que les études précliniques aient démontré une possible activité additive ou supra-additive du géfitinib et de la chimiothérapie, que cela ne se vérifie pas in vivo chez l'être humain, par exemple en raison d'un effet direct ou indirect de la chimiothérapie sur la fonction de l'EGFR qui réduirait ou abolirait ainsi l'effet du géfitinib. Si cette hypothèse devait se vérifier, une thérapie séquentielle (quelques cycles de chimiothérapie suivis de quelques cycles de géfitinib en monothérapie) pourrait se révéler plus efficace. Une monothérapie en première ligne avec le géfitinib pourrait se justifier chez les patients trop fragiles pour supporter une chimiothérapie conventionnelle, comme par exemple les personnes âgées. Diverses études sont en cours dans ce type de population. En outre, il s'agit d'évaluer l'utilisation du géfitinib dans le cadre de traitements néoadjuvants, soit en combinaison avec la radiothérapie, soit simplement dans un contexte de chimioprévention.L'erlotinib (Tarceva ®) est un autre inhibiteur de l'activité tyrosine-kinase de l'EGFR (ou HER1), administré par voie orale à la dose de 150 mg/jour, avec un profil de toxicité très semblable à celui du géfitinib. L'erlotinib a également donné des résultats prometteurs en phase II et deux grandes études randomisées de phase III, dans lesquelles l'erlotinib a été combiné soit à l'association cisplatine/ gemcitabine (étude TALENT), soit à l'association carboplatine/paclitaxel (étude TRIBUTE), ont été présentées à l'ASCO 2004. Les résultats de ces études, dont le dessin et les objectifs étaient très semblables aux études INTACT1 et INTACT2, sont superposables et ne montrent pas d'avantages de la triple association, ni en termes de survie ni de temps jusqu'à la progression.16,17Activité antitumoraleAvec l'erlotinib tout comme avec le géfitinib, une bonne activité antitumorale contre les carcinomes pulmonaires de type bronchiolo-alvéolaire ou ayant des «caractéristiques de type bronchiolo-alvéolaire» a été observée, avec un taux de réponse de 26%, alors que pour les autres types histologiques, le taux de réponse était de l'ordre de 10 à 15%. Etant donné la résistance quasi absolue des carcinomes bronchiolo-alvéolaires à la chimiothérapie conventionnelle, il s'agit d'une observation très intéressante. Dans les études de phase II avec l'erlotinib a été observée une corrélation entre la sévérité du rash cutané et la probabilité de réponse tumorale, mais cela reste à confirmer par les études en cours. Une observation semblable a été faite avec le géfitinib utilisé à la dose de 500 mg/ jour pour traiter des carcinomes de la tête et du cou ; il est donc important de déterminer si la survenue d'une éruption cutanée peut être utilisée comme facteur prédictif de la réponse et du bénéfice clinique pour les patients traités par des inhibiteurs de l'activité tyrosine-kinase de l'EGFR.Une publication récente permet d'espérer qu'il sera en outre possible de mieux «cibler» le traitement avec ces produits. En effet, des mutations localisées dans la partie du gène EGFR codant pour le domaine catalytique tyrosine-kinase ont été rétrospectivement mises en évidence chez la plupart des patients dont la tumeur était sensible au géfitinib alors que cela n'a été le cas chez aucun des patients dont la tumeur n'avait pas répondu au traitement.18Au moins quatre autres inhibiteurs de l'EGFR-TK en sont actuellement au début de leur développement clinique (en phases I-II). Ils sont caractérisés par une sélectivité différente pour différents récepteurs de la famille erbB : tandis que le géfitinib, l'erlotinib et l'EKB-569 sont sélectifs pour l'EGFR, les molécules PKI-166 et GW572016 inhibent aussi bien l'EGFR que l'erbB2/HER2. Le CI-1033, quant à lui, est considéré comme «inhibiteur pan-erb», capable de bloquer les quatre types de récepteurs.autres nouvelles molécules ou traitements ciblés pour le traitement du cancer du poumonLe cas du géfitinib (Iressa ®) et de l'erlotinib (Tarceva ®) démontre à quel point des composés de conception complètement nouvelle par rapport aux agents chimiothérapeutiques conventionnels sont en train de modifier le traitement des tumeurs.Leurs caractéristiques sont les suivantes. Avant tout, ils ont pour cible des protéines-clés (et non pas l'ADN) ; en outre, leur index thérapeutique est en général élevé et leur toxicité inférieure ou nettement différente de celle de la chimiothérapie conventionnelle. Enfin, ils sont efficaces également contre les tumeurs intrinsèquement ou secondairement chimiorésistantes (c'est-à-dire qu'une résistance croisée avec la chimiothérapie conventionnelle n'existe presque jamais). Le tableau 4 présente d'autres exemples de composés déjà enregistrés ou en développement tels que le trastuzumab19 et le bortezomibe,20 ainsi que leurs indications (en italique les indications en cours d'évaluation).Il est intéressant de noter qu'en raison des propriétés de «ciblage biologique» et de toxicité généralement faible de ces nouveaux agents, leur développement clinique pose une série de problèmes nouveaux par rapport aux agents conventionnels. Dans les études cliniques initiales, il est nécessaire de vérifier si l'effet escompté sur la cible biologique prédéfinie est effectivement observé. Dans le cas du géfitinib, il a ainsi pu être établi que l'inhibition de l'EGFR était obtenue déjà à la dose de 250 mg/jour, soit bien au-dessous de la dose maximale tolérée de 1000 mg/jour dans les études de phase I. Dans les études suivantes de phase II et III, il est essentiel de développer des instruments permettant de sélectionner les patients susceptibles de répondre au traitement antitumoral. Par exemple, dans le cas de la thérapie du carcinome mammaire avec le trastuzumab (un anticorps monoclonal anti-HER2), il est possible de déterminer, au moyen d'une simple analyse immunohistochimique, si la maladie est susceptible de répondre au traitement. De plus, une analyse par la technique FISH d'hybridation in situ avec fluorescence permet de sélectionner encore mieux les cas où le gène est amplifié.En ce qui concerne l'EGFR/HER1, on cherche très activement le meilleur moyen de mesurer son expression et son activité, de même qu'à établir si cela pourrait permettre de prédire la réponse à un traitement anti-EGFR. Les données in vitro obtenues sur des lignées cellulaires de carcinome pulmonaire non à petites cellules ne montrent aucune corrélation entre le niveau d'expression de l'EGFR et la sensibilité aux inhibiteurs de l'activité de la tyrosine-kinase de l'EGFR (EGFR-TKI). In vivo, une production augmentée d'EGFR s'observe dans la majorité des cas de carcinome pulmonaire non à petites cellules et elle est plus fréquente pour les carcinomes à cellules squameuses que pour les autres, à l'exception du carcinome bronchiolo-alvéolaire pour lequel la production augmentée de l'EGFR se vérifie dans 80% des cas.21 En revanche, l'analyse de sous-groupes de patients des études INTACT 1 et INTACT 2 a suggéré que le type histologique d'adénocarcinome pouvait constituer l'un des facteurs prédictifs d'un bénéfice du traitement associant chimiothérapie et géfitinib. Il est donc probable que la surproduction d'EGFR soit nécessaire mais non suffisante pour une réponse à l'agent pharmaceutique et que la connaissance du contexte moléculaire d'autres protéines et d'autres voies moléculaires actives dans une cellule tumorale particulière qui exprime l'EGFR de manière augmentée soit cruciale pour comprendre pourquoi certains patients répondent et d'autres pas. Par ailleurs, des études récentes18 suggèrent une association entre la sensibilité au géfitinib et la présence de mutations dans la partie du gène EGFR codant pour le domaine catalytique tyrosine-kinase.Traitements ciblésDiverses substances à action ciblée (targeted therapies) ont été enregistrées ces dernières années pour le traitement d'autres néoplasies malignes, révolutionnant souvent leur traitement grâce à une efficacité particulière alliée à un profil de toxicité favorable. C'est le cas de l'anticorps monoclonal trastuzumab (Herceptin ®), utilisé dans le traitement du carcinome mammaire HER2+,19 et du bortezomibe, utilisé dans le traitement du myélome.20 Les cibles de ces substances jouent également un rôle dans la biologie des carcinomes pulmonaires, raison pour laquelle, après avoir été déjà approuvés dans d'autres indications, ces composés sont maintenant testés également contre le carcinome pulmonaire.Dans une étude récente, la cible du trastuzumab, HER2 (ou EGFR2) s'est révélée être exprimée en excès dans 16% (103/616) des carcinomes pulmonaires non à petites cellules ; l'adjonction de trastuzumab à la chimiothérapie au cisplatine et à la gemcitabine chez 51 patients n'a toutefois pas amélioré la réponse par rapport aux 50 patients n'ayant pas reçu le trastuzumab (taux de réponse de 36% et 41%, respectivement), mais pour les six patients avec un score maximal de surexpression (3+) et une amplification du gène au test FISH (représentant seulement 1% de tous les patients soumis au dépistage !), le taux de réponse a été de 83% avec la combinaison trastuzumab-chimiothérapie. Le trastuzumab ne semble donc pas avoir d'avenir dans le traitement du carcinome pulmonaire, même si le traitement peut s'avérer utile chez quelques patients isolés.Stratégies doublesOn attend les résultats des stratégies d'inhibition double de l'EGFR/HER1 et HER2, par exemple par combinaison du géfitinib et du trastuzumab. Cette stratégie est basée sur le fait que la formation de dimères HER1/HER2 représente un stimulus marqué pour l'activation de l'EGFR/HER1.Le PS-341, ou bortezomibe, est un inhibiteur puissant et sélectif du protéasome. Il représente le prototype d'une nouvelle classe d'agents qui s'attaque à l'ubiquitin-proteasome pathway. Grâce à son mécanisme d'inhibition de la dégradation intracellulaire des protéines, le bortezomibe possède une action sur les nombreuses voies impliquées dans la progression tumorale et dans la pharmacorésistance.22 Il peut moduler directement l'expression des cyclines, des gènes suppresseurs des tumeurs tels que le p27 (Kipl) et le p53, de facteurs de transcription tels que le NF-kB, ainsi que de protéines régulatrices de l'apoptose telles que Bcl-2 et Bax. Le bortezomibe (Velcade ®) a été récemment approuvé par la FDA pour le traitement de troisième ligne du myélome multiple dans lequel il s'avère très actif en cas de chimiorésistance. En outre, dans les modèles précliniques in vitro et in vivo, le bortezomibe est en mesure de sensibiliser de manière notoire les cellules de tumeurs solides (carcinomes pulmonaires et prostatiques) et de tumeurs hématologiques (lymphomes agressifs) à l'action des agents chimiothérapeutiques conventionnels et de la radiothérapie. Diverses études de phases I et II, ayant pour objectif de vaincre la pharmacorésistance intrinsèque typique du carcinome pulmonaire non à petites cellules et de potentialiser l'activité de la chimiothérapie conventionnelle, sont actuellement en cours avec le bortezomibe administré selon des schémas standards, soit en combinaison avec l'association paclitaxel/carboplatine ou carboplatine/gemcitabine en tant que traitement de première ligne du carcinome pulmonaire non à petites cellules, soit avec le docétaxel comme traitement de seconde ligne. Le bortezomibe est administré par voie intraveineuse deux fois par semaine et les effets indésirables principalement observés sont une asthénie, des diarrhées et une neuropathie périphérique. Le protéasome est un complexe multiprotéinique à la régulation sophistiquée qui joue un rôle physiologique essentiel dans le fonctionnement des cellules normales ; il est par conséquent hautement probable que, des études approfondies dont il fait l'objet, surgissent de nouvelles molécules capables de s'attaquer aux fonctions ou aux structures du protéasome dérégulées ou exprimées en excès par les cellules tumorales, améliorant l'indice thérapeutique de cette nouvelle classe d'agents antitumoraux.Place des anti-inflammatoiresLe célécoxibe (Celebrex ®) est un inhibiteur sélectif de la cyclooxygénase-2 (COX-2) enregistré en tant qu'anti-inflammatoire. La COX-2 est exprimée dans les cellules aussi bien épithéliales qu'endothéliales et joue un rôle dans l'angiogenèse tumorale. Administré à des doses élevées (400 mg 2 x/jour), le célécoxibe possède une activité antiproliférative dans la polypose adénomateuse familiale (FAP). Il fait actuellement l'objet d'études cliniques de phase III, en combinaison avec la chimiothérapie, pour le traitement du carcinome colorectal. Il existe également une surexpression de COX-2 dans les carcinomes pulmonaires non à petites cellules, surtout les adénocarcinomes, et le célécoxibe est aussi testé dans cette indication, en combinaison avec la chimiothérapie. Dans une étude portant sur vingt-neuf patients atteints d'un carcinome non à petites cellules opérable (stades IB à IIIA) la combinaison carboplatine/paclitaxel + célécoxibe a permis d'obtenir un taux de réponse prometteur. Des études randomisées de chimioprévention comparant le célécoxibe à un placebo sont par ailleurs prévues chez des patients à haut risque de carcinome pulmonaire. Toutefois, à l'heure actuelle, les données sont pour l'instant insuffisantes pour utiliser le célécoxibe chez les patients atteints de carcinome pulmonaire en dehors des études cliniques.