Physiologie et physiopathologie de l'épuration du mucus des voies aériennes (Suite) - Encyclopédie médicale - Medix\nPhysiologie et physiopathologie de l'épuration du mucus des voies aériennes (Suite)\nPathologie de l’épuration du mucus :\nL’épuration du mucus respiratoire est altérée dans de nombreuses affections.\nGrâce aux données physiologiques précédemment décrites, il apparaît que l’inefficacité du transport mucociliaire peut être due,\nsoit à des anomalies structurales ou fonctionnelles des cils, soit à des anomalies qualitatives ou quantitatives des sécrétions bronchiques.\nDans la plupart des maladies où l’épuration mucociliaire est altérée, ces facteurs sont généralement intriqués.\nIl est cependant possible de dégager, indépendamment des facteurs étiologiques, un tableau commun des anomalies morphologiques du système mucociliaire responsables de sa détérioration fonctionnelle.\n– les lésions structurales de l’appareil mucociliaire en réponse à une agression aiguë ou chronique et la réparation de l’épithélium bronchique ;\n– les facteurs étiologiques responsables de ces altérations (facteurs environnementaux, héréditaires, infectieux et divers) ;\n– l’état du transport mucociliaire dans les affections respiratoires et dans certaines maladies extrarespiratoires ;\n– la pharmacologie du transport mucociliaire et les thérapeutiques habituellement disponibles dans le but d’améliorer le transport du mucus.\nA - Lésions structurales du système mucocilaire :\n1- Agents agresseurs :\nL’intégrité de l’épithélium mucociliaire peut être sévèrement perturbée par divers agents agresseurs tels que l’inhalation de gaz irritants ou de polluants gazeux comme la fumée de cigarette, le dioxyde de soufre (SO2), le dioxyde d’azote (NO2), l’ozone (O3), les aérosols acides ou alcalins, les agents infectieux, qu’il s’agisse de virus comme le Myxovirus influenzae et les mycoplasmes.\nParmi les autres agents susceptibles de léser l’épithélium mucociliaire, il faut encore citer la ventilation assistée, l’inhalation de liquides, et l’action de médiateurs de l’inflammation.\nL’atteinte lésionnelle de l’épithélium varie selon la concentration du toxique, sa durée d’exposition, son niveau d’action, l’épithélium bronchiolaire étant plus sensible aux toxiques inhalés que l’épithélium des voies aériennes proximales et centrales.\n2- Lésions induites :\nEn réponse à une agression aiguë, qu’elle soit chimique, mécanique ou infectieuse, on observe une hypersécrétion du mucus, s’accompagnant d’un phénomène inflammatoire local, d’une déciliation de l’épithélium, d’une nécrose de cellules épithéliales et d’une desquamation de l’épithélium avec mise à nu de la membrane basale et des récepteurs nerveux sous-épithéliaux.\nChez l’animal, comme chez l’homme, le virus Influenzae A induit des lésions sévères du système mucociliaire. Plotkowski et al ont mis en évidence en microscopie électronique, 2 jours après l’inoculation de virus Influenzae chez la souris, des signes de souffrance cellulaire s’accompagnant d’une désorganisation de l’activité ciliaire.\nAprès 4 jours, la desquamation de l’épithélium est importante.\nElle apparaît à cette période très favorable à l’adhérence bactérienne.\nCes auteurs ont également montré que l’élastase leucocytaire, dont la concentration est très augmentée au cours de surinfections bronchiques, entraîne une hypersécrétion et une exfoliation de l’épithélium mucociliaire avec une adhérence très significativement augmentée des bactéries de type Pseudomonas aeruginosa.\nLes mécanismes impliqués dans la perte de l’intégrité de la barrière épithéliale après infection bactérienne font intervenir des lésions des complexes jonctionnels qui, sous l’influence de facteurs de virulence, deviennent perméables et favorisent l’infection bactérienne.\nToutes ces études mettent donc bien en évidence que l’adhérence bactérienne à la muqueuse respiratoire est favorisée par la diminution de l’épuration mucociliaire et par l’exposition aux bactéries de récepteurs normalement masqués par le mucus.\n3- Régénération de l’épithélium :\nElle s’effectue par un mécanisme de « transdifférenciation ».\nLes cellules sécrétoires et les cellules différenciées, ainsi que les cellules basales, se multiplient puis se différencient en cellules ciliées.\nDe nombreuses études expérimentales d’inhalation de toxiques gazeux réalisées chez l’animal suggèrent que l’augmentation des cellules sécrétoires représente un mécanisme de renouvellement rapide des cellules ciliées qui ont desquamé.\nCes cellules ciliées sont remplacées par des cellules sécrétoires, qui se différencient ensuite en cellules préciliées puis en cellules ciliées.\nCette transdifférenciation des cellules sécrétoires permet donc de renouveler rapidement les cellules ciliées qui sont incapables de se diviser.\nAprès une agression chronique, les lésions de l’épithélium se traduisent généralement par une stratification (métaplasie malpighienne) et une hyperplasie des cellules caliciformes et des cellules glandulaires de la sousmuqueuse.\nAprès interruption de l’agression, l’épithélium est aussi capable à nouveau de se redifférencier vers un épithélium mucociliaire normal.\nIl est important de noter que l’épithélium bronchique est capable de s’adapter à l’agent agresseur.\nEn effet, il a été démontré chez les primates, après une exposition prolongée à l’O3, que l’action nécrosante observée sur les cellules ciliées lors de l’exposition aiguë disparaît.\nOn observe, malgré l’exposition prolongée à l’agent toxique, un épithélium pratiquement similaire à l’épithélium normal.\nCes résultats suggèrent qu’en réponse à une agression chronique, le processus de différenciation ou de transdifférenciation épithéliale ne représente qu’un stade transitoire, donc réversible, permettant à l’épithélium de se régénérer.\nCe processus de régénération explique le délai nécessaire (plusieurs semaines à plusieurs mois) pour obtenir la normalisation de la clairance mucociliaire après arrêt de l’agression (virose, consommation tabagique...).\nIl a été démontré que le développement de l’épithélium bronchique au cours de la vie foetale présente de nombreuses analogies avec le processus de régénération de l’épithélium après une agression.\nCes résultats suggèrent que les anomalies ultrastructurales ciliaires, observées au cours des infections bronchiques et considérées comme des anomalies acquises, pourraient être le témoin de la régénération de l’épithélium mucociliaire plutôt que le reflet de la lésion initiale.\nIl est probable que l’environnement ionique ou les facteurs paracrines comme l’epidermal growth factor (EGF) sécrété par les cellules épithéliales peuvent directement contrôler la différenciation des cellules ciliées.\nIl faut d’emblée distinguer les effets d’une inhalation aiguë de fumée de cigarette et les effets à long terme du tabagisme sur l’épuration du mucus.\nLes effets toxiques aigus de la fumée de tabac sont relativement controversés ; certains auteurs ont démontré une action très nocive du tabac sur l’épuration mucociliaire, d’autres n’ont observé aucune différence.\nL’apparente variabilité des résultats pourrait être rattachée au fait que, comme l’ont montré Lindberg et al, l’action de la fumée de tabac est biphasique.\nCes auteurs ont mis en évidence, après administration intra-artérielle de nicotine, une accélération brève et transitoire de la fréquence mucociliaire de l’épithélium sinusien du lapin.\nAprès inhalation chronique de fumée de tabac, toutes les études s’accordent pour mettre en évidence le rôle délétère du tabac sur l’épuration mucociliaire trachéobronchique.\nUne étude très intéressante, réalisée chez des jumeaux homozygotes fumeurs et non fumeurs, a permis de démontrer que, alors que la clairance mucociliaire était strictement identique chez les jumeaux non fumeurs, elle était significativement plus faible chez le jumeau fumeur par rapport au non fumeur.\nChez les fumeurs asymptomatiques, l’altération de la clairance mucociliaire est proportionnelle à la consommation tabagique.\nCette altération est cependant moins sévère que chez les bronchitiques chroniques.\nAprès 3 mois d’arrêt de la consommation tabagique, la clairance mucociliaire se normalise.\nCette réversibilité est peu évidente lorsqu’une bronchite chronique est associée au tabagisme.\nSelon Agnew et al et Vastag et al, la diminution de l’épuration mucociliaire secondaire au tabagisme serait plus marquée dans les voies aériennes centrales que dans les voies aériennes périphériques.\nLa clairance mucociliaire nasale n’est pas modifiée par l’inhalation aiguë de fumée de tabac, alors qu’elle est très altérée chez les fumeurs chroniques.\nLe mécanisme d’action du tabac sur l’épuration mucociliaire a été particulièrement bien étudié par Hée qui a mis en évidence l’activité inhibitrice de la fumée de tabac sur l’activité ciliaire et en a déterminé les composants ciliotoxiques.\nL’effet de l’alcool sur la clairance mucociliaire apparaît variable.\nSi l’intoxication éthylique chronique semble entraîner une diminution de la clairance mucociliaire, en revanche l’absorption aiguë d’alcool à doses modérées semble avoir un effet variable sur la clairance en fonction de la dose et des individus.\nIn vitro, l’effet ciliomodulateur est variable selon la concentration.\nMaurer et Liebman mettent en évidence une cilioactivation à faibles doses (0,01 à 0,1 %) et une cilio-inhibition à fortes doses (2 %).\nCes données confirment les résultats de Leicht et al qui ont mis en évidence que la diminution de la clairance consécutive à l’absorption d’alcool est principalement due à une modification de l’activité ciliaire et non du mucus.\n3- Polluants de l’environnement :\nLes effets de nombreux polluants habituels de notre environnement, comme le SO2, l’acide sulfurique (SO4H2), l’O3, le NO2, les particules minérales ou les gaz d’échappement, ont été largement étudiés.\nNous ne rapporterons ici que leurs effets in vivo sur la clairance mucociliaire chez l’homme et chez l’animal.\n* Dioxyde de soufre :\nAndersen et al font état d’une diminution significative de la clairance mucociliaire nasale après exposition de 5 à 25 ppmde SO2 pendant 6 heures, alors que Wolff a mis en évidence une accélération de la clairance bronchique chez les sujets exposés à 5 ppm de SO2.\nL’altération de l’épuration mucociliaire serait essentiellement liée à une augmentation du volume de sécrétion, à une modification de la qualité du mucus, et à une diminution du nombre de cellules ciliées en relation avec la transformation de l’épithélium cilié pseudostratifié en épithélium malpighien.\n* Dioxyde d’azote :\nLe NO2 est un polluant aérien très courant.\nIl est principalement produit par les procédés de combustion et il a été démontré, aussi bien dans des expérimentations animales que chez l’homme, qu’une seule exposition au NO2 peut entraîner une inflammation aiguë des voies aériennes.\nL’exposition de cultures cellulaires bronchiques humaines à une concentration en NO2 à 0,1 à 2 ppm entraîne, après 1 heure, une diminution de la fréquence ciliaire.\nChez le sujet sain, une exposition de NO2 à 1,5 ppm pendant 20 minutes entraîne une diminution de la fréquence mucociliaire.\nCes auteurs suggèrent que la perturbation de l’activité mucociliaire pourrait être liée à son effet oxydant dû aux radicaux libres du NO2.\n* Acide sulfurique :\nLes études, chez l’animal et chez l’homme, semblent concordantes.\nL’exposition à de faibles doses de SO4H2 s’accompagne d’une accélération de la clairance mucociliaire trachéale, alors qu’une exposition à de fortes doses entraîne un ralentissement de la clairance.\nCes variations seraient également, comme pour le SO2, à rattacher à une stimulation de la sécrétion du mucus.\n* Ozone :\nChez le sujet sain, l’exposition à 0,2 et 0,4 ppm d’O3, comparativement à une inhalation d’air, entraîne une stimulation de la fonction mucociliaire, notamment au niveau périphérique.\nCette action serait secondaire à une stimulation du mucus ou à une altération de la perméabilité épithéliale.\n* Particules inertes :\nL’inhalation de particules de poussière de charbon entraîne une accélération de la clairance mucociliaire des voies aériennes proximales.\nL’effet délétère de l’inhalation serait beaucoup plus marqué dans les voies aériennes périphériques que dans les voies aériennes proximales.\nL’ensemble des études réalisées chez l’animal et chez l’homme suggère que si les polluants atmosphériques ont un effet transitoirement stimulant, ils pourraient, à long terme, être responsables d’un dysfonctionnement mucociliaire à l’origine d’affections bronchopulmonaires chroniques.\nC - Facteurs infectieux :\nChez les adultes infectés par le Myxovirus influenzae A, la clairance mucociliaire trachéobronchique et la clairance nasale sont très altérées.\nLa normalisation de la clairance n’intervient qu’après une période de 3 mois en moyenne.\nEn revanche, pendant la période d’incubation et lorsque l’infection est symptomatique, la clairance n’est pas modifiée.\nLa diminution de la clairance au cours des infections virales s’explique en grande partie par la desquamation de l’épithélium.\nCependant, sur les cellules ciliées qui n’ont pas desquamé, il semble que la fréquence ciliaire soit normale.\nEn revanche, chez l’enfant porteur d’infections virales identifiées, Carson et al ont mis en évidence des anomalies ultrastructurales pour deux tiers de biopsies nasales.\nLes anomalies ciliaires observées correspondent, dans 5 à 25%des cas, à des délétions des microtubules centraux, et dans 4 % des cas, à une délétion ou un excès de microtubules périphériques.\nDes prélèvements contrôles ne mettent en évidence des anomalies que dans 1 à 2 %des cellules ciliées.\nEn fait, la fréquence de ces anomalies ultrastructurales reste faible en comparaison du pourcentage élevé d’anomalies ciliaires (plus de 50 %) observées sur les cellules ciliées examinées chez des sujets atteints de dyskinésie ciliaire primitive.\n2- Infections bactériennes :\nEn dehors de l’infection par virus Influenzae A, l’infection par Mycoplasma pneumoniae peut également entraîner des lésions de l’épithélium cilié.\nCes lésions s’accompagnent d’une altération de la clairance mucociliaire qui apparaît en général 10 à 15 jours après le début de la maladie et peut persister pendant une période prolongée d’environ 1 an.\n3- Infections virales et bactériennes :\nLes infections virales et les infections par Mycoplasma pneumoniae entraînent une altération de l’épithélium cilié qui, secondairement, s’accompagne d’une mucostase à l’origine d’infections bactériennes.\nPar ailleurs, les infections à Rhinovirus peuvent sérieusement altérer l’intégrité fonctionnelle de la barrière épithéliale, en association avec une surexpression d’ICAM-1.\nWilson et al ont été parmi les premiers à mettre en évidence un facteur cilio-inhibiteur, produit par Haemophilus influenzae et Pseudomonas aeruginosa, capable d’agir sur les cellules ciliées nasales humaines in vitro et d’entraîner, en relation avec une sécrétion de facteurs de virulence, une altération sévère du complexe jonctionnel épithélial.\nL’association d’une infection virale à une infection bactérienne s’accompagnant d’une desquamation de l’épithélium cilié et d’une hypersécrétion bronchique est fréquente.\nIl peut s’installer un véritable cercle vicieux conduisant ainsi à une pérennisation de l’infection, voire à une maladie chronique bronchique, telles les bronchectasies.\nD - Maladies congénitales :\n1- Dyskinésie ciliaire primitive :\nIl s’agit de l’affection la plus démonstrative du rôle de l’épuration mucociliaire en pathologie.\nSa description est la résultante d’une série d’observations et de découvertes médicales : en 1933, Kartagener décrivait un syndrome associant une sinusite chronique, des bronchectasies et un situs inversus avec cas familiaux.\nEn 1976, Afzelius décrit l’immobilité des flagelles des spermatozoïdes chez ces malades et rattache cette anomalie fonctionnelle à l’anomalie structurale du flagelle caractérisée par une absence de bras de dynéine sur les microtubules périphériques.\nAinsi naît le « syndrome des cils immobiles », au sein duquel le syndrome de Kartagener complet n’est identifié que dans 50 % des cas.\nPlus récemment, Rossman et al ont décrit chez certains de ces malades des cils apparemment mobiles mais dont le battement était désordonné et lent, voire inefficace.\nSleigh propose alors de remplacer le terme de « syndrome des cils immobiles » par le terme de « dyskinésie ciliaire primitive » qui est actuellement unanimement accepté.\nChez ces malades, le ralentissement de l’épuration mucociliaire nasale et trachéobronchique permet de dépister la maladie dont le diagnostic est ensuite confirmé par la mise en évidence d’une altération de la mobilité ciliaire et d’anomalies ultrastructurales des cils.\nAinsi, Rutland a comparé la mobilité et l’ultrastructure des cellules ciliées chez des malades atteints de dyskinésie ciliaire primitive à celles des malades présentant une dyskinésie ciliaire acquise.\nLa fréquence de battement ciliaire dans la dyskinésie ciliaire primitive apparaît constamment inférieure à 10 Hz et les anomalies ultrastructurales atteignent, selon cet auteur, plus de 50 % des cils, alors qu’elles ne sont identifiées que dans 10 % des cils dans les autres groupes.\nLes anomalies ciliaires ultrastructurales identifiées dans la dyskinésie ciliaire primitive ne se résument pas à la simple absence de bras de dynéine sur les microtubules périphériques.\nSturgess a étudié la structure ciliaire chez des malades provenant de différentes familles et a noté que les anomalies les plus fréquemment étudiées sont les suivantes : absence de bras de dynéine interne, ou externe et interne, absence de bras radiaire, absence de doublet central, transposition de microtubules périphériques.\nD’autres auteurs ont constaté des anomalies différentes, ce qui peut en fait être expliqué par la multiplicité des structures protéiques composant l’architecture ciliaire.\nIl est en effet admis qu’il existe au moins 200 gènes codant pour ces protéines.\nDes enquêtes génétiques portant sur la dyskinésie primitive ont montré qu’il n’y avait pas de prédominance ethnique ni d’anomalie structurale, et que l’âge des parents et le rang de naissance n’intervenaient pas.\nEn revanche, la consanguinité était fréquente.\nLa dyskinésie ciliaire primitive est une maladie autosomique récessive, à pénétrance variable.\nL’incidence du syndrome de Kartagener complet est de l’ordre de 1/30 000 naissances.\n2- Mucoviscidose :\nDans cette pathologie d’origine génétique qui est la maladie héréditaire létale la plus fréquente dans les populations européennes et nord-américaines (1/2 000 naissances), l’atteinte de l’épithélium bronchique, associée à un stade avancé de la maladie à une inflammation et une infection bronchiques sévères, est responsable de la morbidité et de la mortalité de la maladie.\nDans cette affection caractérisée par une hypersécrétion bronchique, il est difficile de définir avec précision dans quelle mesure la clairance mucociliaire est primitivement normale ou altérée.\nEn fait, la clairance mucociliaire est souvent étudiée chez de grands enfants ou chez l’adulte présentant déjà des infections répétées.\nDes études contrôlées, réalisées chez l’enfant à un stade précoce, n’ont pu en effet être réalisées pour des raisons éthiques.\nÀ un stade avancé chez l’adulte, Wood et al et Yeates et al ont montré que la vitesse de transport trachéale était diminuée.\nMais cette diminution pourrait n’être que la conséquence de la maladie à un stade évolué, plutôt qu’un véritable facteur causal.\nL’ultrastructure des cils est normale dans la mucoviscidose.\nLes anomalies rhéologiques du mucus ne sont pas systématiquement observées.\nKing et Puchelle et al n’ont pu mettre en évidence une augmentation significative de la viscosité de l’expectoration qu’en période de surinfection bronchique.\nIl est classiquement admis dans la mucoviscidose que les anomalies du transport ionique consécutives aux mutations du gène codant pour la protéine cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR) sont associées à la déshydratation du mucus, à son adhésivité élevée, et à une diminution du transport mucociliaire.\nCependant, ces anomalies sont souvent observées à un stade avancé de la maladie.\nIl a été également suggéré que l’incapacité des granules sécrétoires des glandes sous-muqueuses à augmenter de volume, au cours du phénomène d’exocytose, peut être liée à des anomalies de CFTR.\nBien qu’il soit largement admis que la déshydratation du mucus est associée à une hyperviscosité et à un ralentissement du transport mucociliaire, des résultats récents montrent que le contenu en eau des sécrétions bronchiques dans la mucoviscidose n’est pas systématiquement diminué et que la déshydratation du mucus est associée à une hyperviscosité et à un ralentissement du transport mucociliaire.\nDes résultats récents montrent que le contenu en eau des sécrétions bronchiques dans la mucoviscidose n’est pas systématiquement diminué et que la déshydratation du mucus est également liée aux phénomènes d’inflammation et d’infection bactérienne.\nChez les patients atteints de mucoviscidose, la clairance mucociliaire est, selon les auteurs, soit diminuée, ou l’inverse, voisine de celle observée chez les sujets sains.\nDe telles différences peuvent être liées au génotype des patients, à leur âge ou à l’état clinique, et en particulier au degré d’infection bronchique.\nAfin de déterminer dans quelle mesure la fonction anormale de CFTR pouvait induire de façon spécifique, avant toute infection, une diminution de l’épuration mucociliaire, Zahm et al ont analysé la vitesse de transport du mucus chez des souris transgéniques mucoviscidosiques élevées dans des conditions exemptes de germes pathogènes.\nLes résultats obtenus mettent en évidence une diminution significative de la fonction de transport mucociliaire et une inflammation de la sous-muqueuse qui pourraient représenter des anomalies précoces caractéristiques de la mucoviscidose, avant tout signe d’infection.\n3- Syndrome de Young :\nCe syndrome associe une azoospermie obstructive et des surinfections bronchiques avec bronchectasies.\nSa physiopathologie n’est pas connue.\nPavia a mis en évidence une diminution de la clairance mucociliaire chez ces sujets.\nIl semblerait que le facteur responsable soit à rattacher plutôt à une anomalie des sécrétions qu’à une véritable anomalie ciliaire.\nLe déficit en Ig, comme le déficit spécifique en IgA, s’accompagne d’une altération de la clairance mucociliaire qui semble être la conséquence des infections fréquentes plutôt que le facteur causal.\nE - Maladies acquises :\nDans la plupart de ces affections, la diminution de l’épuration du mucus est secondaire à une agression répétée des voies aériennes qui aboutit généralement à une inflammation chronique.\n1- Bronchite chronique :\nCette maladie est très souvent en rapport avec un tabagisme dont les effets sur la clairance ont été antérieurement rappelés.\nIl convient de mentionner que la diminution de la clairance chez les bronchitiques chroniques est irréversible, alors qu’elle est réversible chez des fumeurs non bronchitiques chroniques ou chez des patients présentant des bronchites aiguës.\nLe degré de tabagisme semble directement influencer la clairance mucociliaire, alors que l’on n’observe pas de corrélation étroite entre la diminution de la clairance et les altérations fonctionnelles respiratoires.\nEn revanche, il existe une corrélation significative entre la pression artérielle en oxygène (PaO2), la pression artérielle en gaz carbonique (PCO2) et l’épuration mucociliaire dans la bronchite chronique simple, alors qu’elle n’est pas mise en évidence dans la bronchite chronique avec syndrome obstructif.\nChez les bronchitiques chroniques, parallèlement à la diminution de l’épuration mucociliaire, on note une modification du profil sécrétoire du mucus (augmentation des sulfomucines et des protéines transsudées).\nLes modifications biochimiques du mucus s’accompagnent d’anomalies rhéologiques fréquemment observées au cours d’infections qui se traduisent par une augmentation de la viscosité et une diminution de la capacité de transport du mucus.\nChez ces malades, la diminution de l’épuration mucociliaire peut cependant être en grande partie compensée par l’épuration du mucus par la toux.\n* Anomalies de la clairance mucociliaire :\nL’existence de bouchons muqueux dans les bronches, observée à l’autopsie de patients asthmatiques, suggère que les anomalies de la clairance mucociliaire chez ces malades sont principalement liées à des anomalies des propriétés physiques du mucus.\nChez l’asthmatique, le ralentissement de la clairance mucociliaire est observé dans de multiples situations.Wanner et Pavia et al observent une diminution de la vitesse de transport trachéale chez des asthmatiques atopiques, symptomatiques ou asymptomatiques.\nLa diminution de la clairance mucociliaire au cours de la crise aiguë persiste 2 à 4 mois après la crise, chez des asthmatiques en état stable traités par inhalation de bronchodilatateurs et de corticoïdes, comme chez les asthmatiques en rémission sans traitement depuis au moins 6 mois.\nLa diminution de la clairance est également observée chez les asthmatiques hypersécrétants.\n* Différents facteurs responsables :\nDans l’asthme, les anomalies de la clairance mucociliaire peuvent être en grande partie rattachées à l’hypersécrétion.\nPar ailleurs, la composition en mucines des sécrétions recueillies chez des asthmatiques est caractérisée par des chaînes oligosaccharidiques très longues.\nSelon Bhaskar et Reid, les propriétés rhéologiques particulières des mucus recueillis chez les asthmatiques seraient dues à une augmentation des fractions lipidiques et à la formation de complexes lipides-protéines.\nLes expectorations d’asthmatiques sont généralement riches en protéines transsudées qui peuvent directement influencer la viscosité.\nCes sécrétions ont un contenu en eau relativement faible et l’étude biochimique des bouchons de mucus dans l’asthme aigu a montré que, outre les glycoprotéines de type mucines, des protéoglycanes sont identifiées en concentration importante.\nUne modification du profil sécrétoire de ces glycoconjugués du mucus et une importante déshydratation, associées à l’existence d’un facteur cilio-inhibiteur identifié dans la phase sol au cours de l’asthme aigu, seraient donc les principaux responsables de la diminution de la clairance mucociliaire.\nLes médiateurs de l’inflammation pourraient être à l’origine du dysfonctionnement mucociliaire.\nLa responsabilité de ces médiateurs a été évoquée parWanner qui a montré qu’un prétraitement par le cromoglycate de sodium prévenait, chez l’asthmatique, le ralentissement du transport mucociliaire induit par l’inhalation de ragweed.\nÀ côté des facteurs liés à l’hypersécrétion et à la libération de médiateurs de l’inflammation, il importe de souligner que la desquamation de l’épithélium cilié, et donc l’altération de la barrière épithéliale, constituent une des causes majeures de la diminution de la clairance mucociliaire dans l’asthme.\n3- Bronchectasies :\nL’épuration mucociliaire est très ralentie chez la plupart des malades atteints de bronchectasies.\nDans cette maladie, il est difficile de relier le ralentissement de la clairance à un facteur étiologique à l’origine des dilatations des bronches, du moins à un stade avancé de la maladie.\nIl faut cependant rappeler que Rutland et Cole ont observé une diminution de la clairance nasale chez les malades porteurs de bronchectasies.\nDe plus, Lauque et al ont montré qu’à un stade précoce de la maladie, la clairance mucociliaire est inconstamment diminuée dans les bronchectasies kystiques, alors qu’elle l’est constamment dans les bronchectasies cylindriques.\nCes différents résultats plaident en faveur d’une anomalie primitive de l’épithélium dans certaines bronchectasies.\n4- Cancer bronchique primitif :\nBien que Matthys et al aient rapporté une anomalie sévère de la clairance mucociliaire dans cette pathologie, la diminution de la clairance dans le cancer bronchique primitif pourrait, en fait, être rattachée à l’existence d’une bronchite chronique associée.\n5- Emphysème primitif :\nChez les sujets présentant un emphysème par déficit en alpha-1-antitrypsine, la clairance mucociliaire est normale. Le déficit de la clairance pourrait être secondaire à une infection surajoutée.\n6- Asbestose :\nChez des patients dont le diagnostic a été affirmé sur des données cliniques, radiologiques et fonctionnelles, il n’a pas été constaté d’altération de la clairance mucociliaire.\nCeci est en accord avec l’absence de modifications de la clairance lors d’inhalation de particules minérales.\nDans la polyarthrite rhumatoïde, certains auteurs ont rapporté une augmentation de la fréquence des dilatations bronchiques, suggérant une possible diminution de la clairance dans cette affection.\nEn fait, d’après les travaux de Sutton et al réalisés chez des malades atteints de polyarthrite rhumatoïde sans symptomatologie respiratoire, il n’existe pas de ralentissement de l’épuration mucociliaire avant l’apparition des infections.\nPar ailleurs, dans le syndrome de Gougerot-Sjögren, des valeurs normales de la clairance sont rapportées, alors que Becquemin et al mettent en évidence, chez certains malades, un ralentissement de la clairance mucociliaire, qui traduirait une localisation bronchique de la maladie.\nEn fait, dans ce syndrome, les anomalies de la clairance pourraient n’apparaître qu’à un stade évolué de la maladie.\nG - Facteurs iatrogènes :\n1- Irradiation :\nLes effets de l’irradiation ont été particulièrement bien étudiés chez l’animal.\nIl convient de distinguer les effets aigus et les effets à long terme de l’irradiation sur l’épuration du mucus des voies aériennes.\nBaldetorp a mis en évidence, sur la trachée isolée de rat, une augmentation de l’épuration mucociliaire et de la fréquence ciliaire pendant les séances d’irradiation.\nCette augmentation est cependant variable en fonction de la dose et du type d’irradiation.\nEn revanche, en dehors des périodes d’irradiation, la vitesse de transport mucociliaire de la trachée de chien in vivo est diminuée.\nCette diminution de la clairance mucociliaire pourrait être secondaire à une déciliation partielle de l’épithélium trachéal.\nDes études chez l’animal entier (rat, mouton) ont mis en évidence une diminution de la vitesse de transport trachéal au cours d’anesthésie générale par pentobarbital, thiopental, halothane.\nLors de l’anesthésie locale, on note une diminution de la clairance mucociliaire et de la fréquence de battement ciliaire in vitro, mais ceci n’est observé qu’à des doses très supérieures aux doses utilisées in vivo.\nDe plus, l’effet cilio-inhibiteur des anesthésiques de contact est généralement réversible.\n3- Ventilation assistée :\nIl a été suggéré que la ventilation assistée chez l’animal intubé pouvait diminuer le transport mucociliaire.\nCeci n’a pas été démontré chez le chien soumis à une ventilation assistée en pression positive intermittente.\nLes mêmes auteurs ont montré que la ventilation en haute fréquence diminuait la clairance mucociliaire, probablement à cause d’un transport rétrograde du mucus depuis les zones proximales vers la périphérie.\nPar ailleurs, les traumatismes liés au ballonnet d’intubation trachéale induisent des lésions trachéales sévères au cours de la ventilation assistée, quelle que soit la pression d’insufflation utilisée.\nCes lésions s’accompagnent d’une diminution de la vitesse de transport trachéal qui ne se normalise que 2 semaines après l’ablation de la sonde.\nLanda et al ont montré, chez le mouton, que la trachéotomie diminue la vitesse de transport trachéal.\nL’aspiration endobronchique est également responsable de la diminution de la vitesse de transport trachéal, cette diminution étant variable selon le matériel utilisé pour l’aspiration.\n4- Bronchoscopie :\nChez l’animal, Landa et al n’ont pas mis en évidence de diminution de la clairance mucociliaire après bronchoscopie rigide ou souple.\nDes résultats identiques ont été observés chez des volontaires sains, à l’occasion d’une fibroscopie bronchique réalisée sous anesthésie locale.\n5- Oxygénothérapie :\nChez le sujet volontaire exposé pendant 6 heures à une atmosphère contenant 90 à 95 % d’oxygène, la vitesse de transport du mucus trachéal diminue dès la troisième heure d’inhalation.\nUne diminution de la vitesse de transport trachéal du mucus a été également mise en évidence chez le chat ventilé en oxygène pur.\n6- Dérivés salicylés :\nL’administration d’une dose unique d’aspirine (16 mg/kg), chez le sujet sain, est responsable d’une altération de l’épuration mucociliaire.\nL’aspirine pourrait agir en inhibant la synthèse de prostaglandines.\nA - Traitement des anomalies de l’épuration du mucus :\n1- Kinésithérapie :\nLes techniques classiques de kinésithérapie respiratoire, comme le drainage postural, les exercices respiratoires et la toux, sont capables d’améliorer l’épuration trachéobronchique, chez des sujets hypersécrétants.\nCertaines équipes ont cherché à mettre au point d’autres méthodes permettant d’améliorer ou de remplacer les techniques classiques de kinésithérapie.\nIl a été ainsi démontré que la percussion du thorax et la méthode d’expiration forcée n’apportaient aucune amélioration significative par rapport aux méthodes classiques.\nEn revanche, Gross et al ont bien montré que l’application d’une pression intermittente à haute fréquence sur la paroi thoracique améliorait la clairance mucociliaire chez le chien.\nL’application de cette méthode à des sujets hypersécrétants, incapables de tousser, est donc intéressante.\nDes résultats semblables ont été obtenus grâce à l’application d’une pression d’insufflation de haute fréquence à la bouche chez le volontaire sain.\n2- Parasympatholytiques :\nL’atropine, administrée par voie générale, ralentit la vitesse de transport du mucus chez le chien anesthésié et diminue la clairance mucociliaire chez l’homme.\nL’atropine diminue le volume des sécrétions bronchiques sans cependant modifier la rhéologie du mucus ; ceci a été démontré chez le sujet sain et chez les malades atteints de bronchite obstructive avec hypersécrétion.\nEn revanche, chez le sujet sain et chez le malade hypersécrétant, le bromure d’ipratropium inhalé ne modifie pas de façon significative l’épuration mucociliaire aux doses habituellement prescrites.\n3- Parasympathomimétiques :\nChez le sujet sain, une injection unique sous-cutanée de pilocarpine s’accompagne d’une augmentation de la clairance mucociliaire.\nCet effet serait secondaire à une stimulation de la sécrétion des cellules à mucus, démontrée in vitro, et également à une stimulation de la fréquence de battement ciliaire mise en évidence in vitro pour la pilocarpine, l’acétylcholine ou la métacholine.\nCependant, l’effet bronchoconstricteur de ces drogues en limite la prescription chez l’homme.\n4- Sympathomimétiques :\nL’augmentation du transport mucociliaire par les sympathomimétiques a été largement démontrée chez l’animal.\nChez le sujet normal, comme chez les patients atteints d’asthme, de bronchite chronique et de mucoviscidose, les sympathomimétiques améliorent l’épuration mucociliaire.\nCes effets ont été montrés avec l’isoprotérénol, le fénotérol, la terbutaline souscutanée , l’orciprénaline.\nCes effets ne semblent pas être observés systématiquement pour la terbutaline en aérosol.\n– Si l’effet, chez le sujet normal, de la terbutaline est très significatif, les variations observées chez les malades sont difficiles à interpréter.\nEn effet, il existe chez ces malades une très grande variabilité de la clairance mucociliaire basale.\nDe plus, les valeurs initiales sont parfois extrêmement faibles, de sorte qu’une amélioration même de l’ordre de 20 % n’a que peu de signification clinique.\nIl est probable que les bêta-adrénergiques agissent en améliorant l’activité ciliaire.\nL’efficacité des bêta-agonistes ne peut être démontrée que si les cellules ciliées sont préservées.\n– L’interprétation est également difficile en pathologie dans la mesure où l’action des bêta-agonistes sur la clairance mucociliaire est associée à leur activité bronchodilatatrice qui modifie le dépôt initial des particules.\nEnfin, il est probable que les bêta-agonistes agissent sur les cellules ciliées, non pas directement, mais par l’intermédiaire de catécholamines circulantes qui seraient relarguées lors de l’administration de terbutaline sous-cutanée et ne seraient pas libérées lorsque l’administration est réalisée sous forme d’aérosols.\nChez l’animal, la théophylline se révèle capable d’augmenter le transport mucociliaire, bien que son action semble localisée à la trachée et aux grosses bronches.\nL’administration d’aminophylline, en injection intraveineuse chez le chien anesthésié, entraîne une augmentation de la vitesse de transport du mucus de 50 % au niveau trachéal, et de 27 % au niveau des bronches souches.\nCet effet n’est pas retrouvé chez l’homme sain lors de la prise orale de théophylline.\nChez les asthmatiques, les emphysémateux et dans les bronchopathies chroniques, les effets mucocinétiques de la théophylline sont discordants.\nL’action de la théophylline semble cependant plus évidente après une administration orale prolongée (d’une durée d’au moins 8 jours).\nSes effets prédominent dans les voies aériennes centrales et semblent indépendants de l’effet propre de la bronchodilatation.\nLes mêmes difficultés d’interprétation sont rencontrées à propos de l’effet de la théophylline et des bêtamimétiques, les modifications de la clairance mucociliaire étant très variables d’un sujet à l’autre, voire chez un même sujet d’un jour à l’autre, en fonction du degré d’obstruction des voies aériennes.\nZiment a particulièrement bien analysé les mécanismes d’action possibles de la théophylline sur l’épuration mucociliaire.\nSelon cet auteur, ce médicament pourrait agir à la fois sur la quantité et la qualité du mucus sécrété par les glandes sous-muqueuses.\nL’action de la théophylline peut être, soit directe en augmentant l’AMP cyclique intracellulaire et modifiant le contenu hydroélectrolytique des sécrétions par ouverture des canaux chlore des cellules épithéliales, soit indirecte par le biais d’une augmentation des catécholamines endogènes et/ou de l’acétylcholine.\nLa théophylline peut également intervenir en augmentant la fréquence ciliaire par l’intermédiaire de l’AMP cyclique.\nEn fait, malgré les multiples effets positifs démontrés in vitro ou chez l’animal, l’effet significatif de la théophylline in vivo chez le malade, sur la clairance mucociliaire, n’a encore fait l’objet que d’un nombre limité d’études et n’a été que très mal démontré.\n6- Corticoïdes :\nLa clairance mucociliaire d’asthmatiques asymptomatiques a été étudiée avant et après traitement de 2 semaines de prednisolone à la dose de 15 mg/j, puis 30 mg/j.\nComparativement au groupe contrôle, une amélioration a été observée.\nCes résultats sont d’interprétation délicate du fait des variations de clairance mucociliaire liées à la fois à la toux et à la variation du dépôt des aérosols avant et après traitement par corticoïdes.\nB - Mucomodificateurs bronchiques :\nDe très nombreuses substances capables de modifier les propriétés rhéologiques des sécrétions ont été proposées chez des malades hypersécrétants et encombrés, dans le but d’améliorer leur épuration mucociliaire.\nAlors que le mode d’action de ces substances a été largement étudié in vitro, les études contrôlées portant sur l’efficacité clinique in vivo sont peu nombreuses et peu concluantes.\nNous rapportons dans ce chapitre les principaux travaux déjà réalisés sur les principaux agents mucomodificateurs, en adoptant la classification proposée par Polu et al.\n1- N-acétylcystéine :\nLa N-acétylcystéine (NAC) est un agent réducteur mucolytique à groupe thiol libre.\nTous les dérivés de la NAC agissent en entraînant une rupture des ponts disulfures existant entre deux fonctions thiol sur les protéines et glycoprotéines des sécrétions bronchiques.\nCette activité réductrice, responsable de la diminution de la viscoélasticité des sécrétions bronchiques, a été démontrée in vitro.\nLes modifications des caractéristiques rhéologiques pourraient être à l’origine d’une amélioration du transport mucociliaire dans certaines circonstances pathologiques.\nCependant, plusieurs études contrôlées n’ont pas permis de mettre en évidence une amélioration significative de l’épuration mucociliaire chez des malades.\nAinsi, Millar et al, dans une étude contrôlée en double aveugle contre placebo, ont étudié l’effet de la NAC à la dose de 200 mg trois fois par jour pendant 4 semaines chez 9 malades atteints de bronchite chronique, et n’ont pu mettre en évidence aucune modification de l’épuration mucociliaire.\nDe même, Dorow et al ont étudié 15 malades atteints de bronchite chronique traités pendant 1 semaine par la NAC et n’ont pu mettre en évidence qu’une légère tendance à l’amélioration des malades et de leur clairance mucociliaire, cependant non significativement différente de celle observée chez les sujets contrôles.\nEn fait, le rôle de la NAC n’est pas clairement défini.\nPlusieurs études suggèrent que la NAC protège l’épithélium bronchique vis-à-vis des irritants, prévient l’hyperplasie muqueuse et peut modifier l’équilibre de synthèse des glycoprotéines.\nL’éventuel effet antioxydant de la cystéine pourrait donc ne pas être mis en évidence par les classiques tests cliniques ou fonctionnels respiratoires chez les malades.\n2- Carbocystéine :\nLa carbocystéine est un dérivé de la cystéine qui, contrairement à la NAC, présente un groupement thiol bloqué.\nLa carbocystéine est habituellement classée parmi les agents mucorégulateurs.\nC’est une molécule qui agit in vivo par activation de la sialyl-transférase, favorisant la synthèse de mucines riches en acide sialique au niveau de la muqueuse bronchique.\nCette molécule crée ainsi un nouvel équilibre entre les mucines neutres et les mucines acides au profit de ces dernières.\nCette capacité à restaurer une synthèse normale des mucines a été démontrée chez les bronchitiques chroniques et chez le rat. Ces modifications biochimiques s’accompagnent d’une modification des propriétés rhéologiques des sécrétions.\nLa carbocystéine semble présenter une action anti-inflammatoire sur la muqueuse bronchique et, à ce titre, peut diminuer l’hyperviscosité des sécrétions riches en protéines transsudées.\nCette molécule peut donc corriger les anomalies rhéologiques, et de façon différente selon la présence ou l’absence d’une inflammation et/ou d’une infection bronchique.\nChez les bronchitiques chroniques non surinfectés, une étude en double aveugle a montré que la prise quotidienne de 3 g de carbocystéine entraînait une normalisation de la viscosité et de l’élasticité des sécrétions bronchiques avec amélioration clinique et fonctionnelle respiratoire parallèle lorsque initialement la viscoélasticité était abaissée.\nCependant, les études de l’épuration mucociliaire chez l’animal et chez les bronchitiques chroniques traités par carbocystéine n’ont pu mettre en évidence d’amélioration significative de la clairance mucociliaire.\nSelon Polu et al, ces discordances dans les résultats cliniques pourraient éventuellement s’expliquer par le stade lésionnel variable de la muqueuse bronchique chez les malades.\nRogers et al rapportent que la carbocystéine, comme la NAC, sont toutes deux capables d’inhiber l’hypersécrétion induite chez le rat par la fumée de tabac.\n3- Bromhexine :\nCette molécule est généralement classée parmi les mucorégulateurs, bien que ce dérivé semi-synthétique d’un alcaloïde végétal présente une activité biochimique mal identifiée.\nLors de la prise du produit, des études histologiques ont mis en évidence des structures lysosomiales dans les cellules séreuses des glandes bronchiques.\nCette activité lysosomiale pourrait être indirectement responsable de la diminution des glycoprotéines et de la fragmentation des mucines décrites par certains auteurs, et pourrait expliquer la diminution de la viscosité de l’expectoration recueillie chez les malades hypersécrétants bronchitiques chroniques traités par cette molécule.\nLes études d’efficacité clinique de la bromhexine ne sont pas concluantes.\nChez les malades atteints de bronchite chronique, ce traitement n’a mis en évidence aucune amélioration, ni subjective (confort, dyspnée), ni objective, sur la fonction respiratoire.\nSon efficacité sur la clairance mucociliaire reste controversée.\nPavia et al n’ont pas mis en évidence d’effets de la bromhexine administrée en dose unique sur la clairance mucociliaire de bronchitiques chroniques.\nThomson et al ont mis en évidence une amélioration significative de la clairance mucociliaire chez les bronchitiques chroniques traités par la bromhexine pendant 14 jours.\nCependant, les résultats de cette étude restent discutables car elle n’a pas été contrôlée par l’étude en parallèle de l’effet d’un placebo.\n4- Autres mucomodificateurs :\nAu cours du phénomène d’hypersécrétion bronchique, les anomalies de la clairance mucociliaire peuvent être liées à des anomalies des propriétés rhéologiques du mucus (comme l’hyperviscosité et les anomalies de la viscoélasticité).\nDes modifications des propriétés interfaciales du mucus peuvent également être à l’origine d’une diminution de la clairance du mucus, en particulier sous l’action de la toux.\nPour corriger ces anomalies, on peut distinguer deux principaux types de mucorégulateurs : les agents tensioactifs, parfois appelés agents mouillants, et les agents hydratants, tous capables de diminuer les propriétés interfaciales mucus-muqueuse.\n* Ambroxol :\nIl s’agit d’un métabolite dérivé de la bromhexine, considéré comme un mucorégulateur capable d’augmenter la synthèse du surfactant, du moins lorsqu’il est administré à fortes doses.\nCette augmentation du surfactant pourrait jouer un rôle « lubrifiant » au niveau des voies aériennes, et ainsi favoriser le transport du mucus.\nSi Ericsson et al ont mis en évidence un effet bénéfique subjectif de cette molécule chez le bronchitique chronique, d’autres études n’ont pas permis de mettre en évidence d’amélioration significative de la clairance mucociliaire après le traitement.\nL’étude de Pavia, portant sur 15 malades bronchitiques chroniques traités pendant 4 jours par ambroxol, ainsi que l’étude d’Ericsson et al effectuée en double aveugle contre placebo portant sur 14 bronchitiques chroniques, n’ont pas démontré d’amélioration significative de la clairance mucociliaire.\n* RhDNase (alpha-dornase) :\nLe développement de la rhDNase (Dnase recombinante humaine ou Dornaset), proposée pour le traitement de l’obstruction bronchique dans la mucoviscidose, repose sur le concept généralement bien admis que l’augmentation de la viscoélasticité des expectorations purulentes est en grande partie secondaire à la libération dans les sécrétions de l’acide désoxyribonucléique (ADN) d’origine cellulaire (cellules inflammatoires, cellules épithéliales et bactériennes), dont la concentration peut atteindre des valeurs extrêmement élevées (supérieures à 50 mg/mL).\nLa DNase recombinante s’est révélée très active en clivant l’ADN et en diminuant la viscoélasticité des expectorations et en améliorant, au plan clinique, la fonction respiratoire des malades atteints de mucoviscidose.\nZahm et al ont montré que lorsque la capacité de transport mucociliaire de ces expectorations était initialement basse, cette dernière était significativement améliorée par la rhDNase.\nDe façon intéressante, il avait été noté dans cette première étude que l’amélioration du transport mucociliaire s’accompagnait non seulement d’une diminution de la viscosité, mais également d’une diminution de l’adhésivité.\nZahm et al ont donc fait l’hypothèse que le clivage de l’ADN par la rhDNase était susceptible de libérer des phospholipides tensioactifs initialement complexés à l’ADN.\nCette hypothèse est parfaitement vérifiée puisque la rhDNAse se révèle capable d’augmenter le contenu en phosphatidylglycérol (phospholipide tensioactif), de diminuer les propriétés d’adhésivité des sécrétions, et d’améliorer leur transport mucociliaire.\nL’utilisation clinique de cette molécule reste cependant réservée à des patients mucoviscidosiques, car jusqu’à présent, bien qu’il ait été démontré in vitro un effet bénéfique de la rhDNase sur la capacité de transport de sécrétions purulentes de bronchitiques chroniques, il n’a pas été rapporté d’effet clinique significatif chez ces malades.\nIl serait probablement intéressant d’analyser in vivo, chez des patients obstructifs, la capacité de la rhDNase à mobiliser les sécrétions sous l’effet de la toux.\nOn peut en effet prévoir que l’amélioration des propriétés tensioactives des sécrétions par la rhDNase peut améliorer l’efficacité de la clairance par la toux.\n5- Agents corrigeant la déshydratation de la muqueuse bronchique :\n* Rôle de l’hydratation :\nL’hydratation de la muqueuse bronchique représente une approche thérapeutique importante dans l’amélioration de l’épuration bronchique chez les malades encombrés et déshydratés.\nL’hydratation peut être réalisée par voie générale (en intraveineux ou per os), ou par administration d’aérosols.\nLes nombreuses études concernant le rôle des aérosols inhalés sur le mucus sont peu concluantes.\nEn effet, les gouttelettes d’eau pénètrent difficilement dans les petites voies aériennes.\nQuant à l’instillation directe intrachéale, elle est dangereuse car elle peut majorer l’encombrement.\nCependant, Puchelle et al ont montré chez le chien que l’humidification de l’air inspiré améliorait la filance et la capacité de transport du mucus, ex vivo.\nL’étude de Salah et al corrobore les résultats précédents, en montrant que l’inhalation d’air sec altère la clairance mucociliaire nasale chez l’homme.\nLe rôle de l’hydratation systématique a été moins étudié.\nChopra et al ont montré que la vitesse de transport trachéal chez le chien augmentait avec l’hydratation.\nCe résultat n’a pas été confirmé chez le mouton.\nIl est possible que cette discordance soit liée aux différences de concentrations électrolytiques dans les solutions administrées.\nLioté et al ont mis en évidence chez l’homme une altération de la clairance mucociliaire nasale, après une séance d’hémodialyse, non corrélée à l’hydratation.\nCette variation de clairance mucociliaire pourrait être, elle aussi, attribuée à des variations électrolytiques. Boucher et al, et App et al, ont démontré que l’absorption épithéliale excessive de sodium dans la mucoviscidose pouvait être corrigée par l’action de l’amiloride.\nNéanmoins, in vivo, une étude européenne a mis en évidence que l’amiloride, administrée en aérosols, n’améliorait pas la fonction pulmonaire de ces malades, comparativement à un placebo.\nCompte tenu du faible bénéfice clinique obtenu avec les aérosols d’amiloride, d’autres stratégies thérapeutiques ont été développées dans le but, non seulement de diminuer la réabsorption de l’eau liée à l’activité accrue des canaux Na+, mais de stimuler la sécrétion de Cl- via la voie calcique qui, contrairement à la voie CFTR-dépendante, reste stimulable dans la mucoviscidose.\nBenali et al ont montré que les nucléotides triphosphates (adénosine triphosphate [ATP] ou UTP), appliqués à la surface des cellules épithéliales respiratoires, avec ou sans prétraitement par l’amiloride, sont capables de stimuler la sécrétion du liquide de surface et donc de réhydrater la couche périciliaire.\nCette stimulation de la sécrétion fluide s’accompagne, à la concentration enATP ou d’UTP de 100 íM, d’une augmentation de 30 à 50 % de la fréquence de battement ciliaire.\nLes travaux de Bennet et al ont montré, chez des sujets sains et des patients atteints de mucoviscidose, que l’administration par aérosol d’UTP associé à l’amiloride entraînait une augmentation de la clairance mucociliaire au niveau des petites voies aériennes.\n* Agents hydratants :\nLe chef de fil des agents hydratants est le guaïacol.\nIl s’agit d’un dérivé du noyau phénol, classé parmi les agents hydratants à action expectorante, qui agit directement par l’intermédiaire d’une stimulation vagale de la muqueuse gastrique.\nCette stimulation est responsable d’une augmentation de la sécrétion séreuse bronchique par voie réflexe.\nL’activité du guaïacol sur la clairance mucociliaire a été étudiée après administration d’une dose unique du produit.\nQuelle que soit la posologie, le guaïacol ne s’est pas révélé capable de modifier de façon significative l’épuration mucociliaire.\nThomson et al ont cependant mis en évidence une augmentation de la clairance mucociliaire chez le bronchitique chronique, et non chez le sujet sain, lors d’une étude randomisée contre placebo, avec un contrôle.\nLes résultats obtenus restent donc, au moins à l’heure actuelle, très controversés.\nParmi les molécules susceptibles de réhydrater le mucus, il faut également citer le sobrérol, qui est un dérivé terpénique synthétisé à partir de l’alphapinène.\nCette molécule s’est révélée capable de diminuer l’absorption du Na+ et d’augmenter la sécrétion de Cl-, avec pour effet de favoriser le transport d’eau vers la lumière bronchique, et donc de réhydrater le mucus et améliorer le transport mucociliaire.\nD’autre mucomodificateurs, tels que les enzymes protéolytiques, les dérivés du guaïacol ou de la pipérazine, ainsi que différents types de cystéine à groupe thiol libre ou bloqué, sont actuellement commercialisés.\nCertains agents « tensioactifs », comme les dérivés polyosyéthylés, peuvent avoir un effet bénéfique sur la clairance du mucus par la toux en diminuant l’adhésivité du mucus, mais leur efficacité in vivo reste encore à démontrer.\nNous renvoyons le lecteur à l’étude réalisée sur la pharmacologie des mucomodificateurs bronchiques par Polu et al.\n* Modificateurs de l’osmolarité :\nIl a été initialement rapporté par Daviskas et al que l’hyperventilation déclenchée par inhalation d’air sec s’accompagne, chez le sujet sain comme chez l’asthmatique, d’une augmentation immédiate de la clairance mucociliaire.\nSelon ces auteurs, cette stimulation de la clairance pourrait être directement liée à l’augmentation de l’osmolarité du liquide de surface bronchique, secondaire à l’hyperventilation.\nEn effet, il a été démontré qu’une solution hypertonique (7 %) augmente la clairance mucociliaire chez les sujets atteints de mucoviscidose et chez les asthmatiques.\nL’inhalation de poudre de mannitol est également capable d’augmenter la clairance mucociliaire.\nSelon Wills et al, l’augmentation du contenu en NaCl augmente la capacité de transport de sécrétions recueillies chez des malades bronchiectasiques ou mucoviscidosiques.\nKing et al ont proposé, pour le traitement de la mucoviscidose, une combinaison thérapeutique associant un aérosol hypertonique de NaCl à 3 % à la rhDNase, dans le but de favoriser le transport mucociliaire.\nIl convient cependant de rester prudent dans l’interprétation de ces données et dans l’application à long terme des aérosols hypertoniques.\nEn effet, l’augmentation transitoire de la clairance, sous l’effet de solutions hypertoniques, peut être secondaire à la libération de médiateurs de l’inflammation et à l’activation de cytokines pro-inflammatoires.\nDe plus, l’augmentation de l’osmolarité peut être défavorable à l’activité antibactérienne du liquide de surface.\nLa stimulation de la clairance mucociliaire pourrait ne représenter qu’un épiphénomène transitoire de la réponse de l’épithélium à un stress osmotique environnemental.\nIl est donc essentiel de mieux connaître la composition et l’osmolarité du liquide de surface bronchique à l’état natif et d’analyser la réponse de l’épithélium aux changements de l’osmolarité locale au niveau de la clairance mucociliaire, mais également d’analyser la sécrétion de molécules pro-inflammatoires.\nAinsi, la plupart des études pharmacologiques tentant de démontrer l’efficacité des mucomodificateurs sur l’épuration mucociliaire sont peu concluantes.\nDes travaux méritent cependant d’être poursuivis dans ce domaine, compte tenu de l’enjeu thérapeutique.\nIl est probable que les études à venir ne pourront être concluantes que si elles utilisent une méthodologie rigoureuse (étude en double aveugle et étude contre placebo) et s’appliquent à des groupes plus larges, traités à plus long terme.\nIl sera par ailleurs nécessaire d’analyser séparément l’impact de ces molécules, non seulement sur l’activité mucociliaire, mais aussi sur la toux.\nJusqu’à présent, la majorité des molécules mucocinétiques étaient utilisées dans le but principal de fluidifier les propriétés rhéologiques de la phase gel du mucus.\nÀ l’avenir, il est probable que des molécules visant à améliorer les propriétés interfaciales entre le mucus et la muqueuse et à protéger l’épithélium respiratoire seront développées.\nIl est indispensable que l’efficacité des substances pharmacologiques et des thérapeutiques susceptibles de modifier la clairance du mucus et l’encombrement bronchique soit démontrée, ex vivo et in vivo.\nIl est également important de contrôler l’activité des molécules mucocinétiques sur les autres fonctions de l’épithélium et vérifier que ces molécules n’induisent pas de stimulus pro-inflammatoire.\nNombre d'affichage de la page 8131


La Poison en concert – Le Supersonic – Paris (75)\nCet article a été lu 1 998 fois\nStyle : Chanson, Pop\nLieu : Le Supersonic – IDF, Paris (75)\nCe trio Parisien d’electro rock chimique, La Poison, est revenu dans son fief, au Supersonic à Paris ce mardi 13 Mars. Après en avoir entendu parler, suite à leur passage au Festival du Schmoul, je me devais d’aller les voir en live !\nRien qu’à l’écoute de leur premier EP « Antidote for Love » sorti en Mars 2017, composé de 4 chansons, on se laisse bercer par leurs ondes électriques et leurs univers qui nous éloigne des poisons de la vie.\nPrévus à 21h15, ils débarquent à 21h45 sur scène, tout de verts vêtus pour le guitariste Daniel Jamet alias Doctor Fugu et le batteur David Menard (Lars Sonik), puis arrive La Poison, la chanteuse (ou créature), auteure et compositrice à la tête du groupe créé en 2015, son costume est très impressionnant : perruque et maquillage à l’appui, on entre tout de suite dans l’univers du groupe.\nLa Poison nous contamine de son amour vert, ces êtres étranges venus parler aux humains, pour nous rendre la vie plus verte…\nAvec environ 1h20 de musique, c’est un show bien rôdé par ces 3 phénomènes qui enchaînent mimiques faciales, mouvements robotiques, effets visuels et riffs endiablés qui font bougés la foule ! Nous finirons tous par devenir des super-héros, libres et forts de notre esprit qui peut changer le monde.\nN’hésitez plus, laissez vous contaminer par La Poison.\nLa Poison : Facebook / Site officiel\nThe Noface + Dirty Work Of Soul Brothers à L’Orange Bleue – Vitry Le François (51)\tNews de mars 2018


Ikks femme poitiers\nPosted on 12.01.2019 12.01.2019 by Julie Labonté\nCode promo IKEA > Codes réduction Ikea valides en Janvier\net du montant de la commande. haut de page. Catalogue IKEA.\nCOMMANDE EN LIGNE IKEA, Galerie-Creation\nPartagez votre opinion et participez à construire la confiance en ligne. Après avoir passé plus de 4h30 pour l'achat d'un lit chez IKEA (Service financement.\nᐅ Avis Ikea : Avis en Janvier\nIKEA Suivi de Commande en ligne et Contact sur\nAchat en ligne , confirmation de commande par mail [Résolu]\nDécouvrez des idées et des milliers de produits en ligne ou au magasin IKEA. Désormais, vous pouvez faire vos achats en ligne et vous faire livrer à domicile ou.\nBrochure Ikea Brochures et offres spéciales,\nᐅ Economisez : 5 Code Promo IKEA • (% de réduction)\nAprès s' œuvre ikea achat en ligne sortis de la trône, le marché sont enchanté en scènes par trois compétitions. Finalement tard, ils feront être pour la partenaire des tentative. 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Si vous le retournez dans les 14 jours suivant sa réception, nous vous remboursons également les frais de livraison.\nIKEA - Circulaire en ligne\ncommander et d'acheter en ligne et de venir retirer vos produits dans votre magasin dans les Vous pouvez régler vos achats Cliquez et emportez en 3xCB .\nCode promo IKEA » 3 % de remise chez IKEA (cumulable promo)\nAchat en ligne: ajoutez vos articles au panier et entrez votre code postal pour connaître le délai de livraison. Achat en magasin: adressez-vous à un vendeur.


Egypte: Sissi va pouvoir surveiller les réseaux sociaux - News Monde: Afrique - 24heures.ch\nSissi va pouvoir surveiller les réseaux sociaux\nEgypteUne loi va permettre au gouvernement égyptien de surveiller tous les comptes sur les réseaux sociaux ayant plus de 5000 abonnés.\nPlusieurs internautes et blogueurs critiques des autorités ont récemment été placés en détention à l'initiative du gouvernement d'Abdel Fattah al-Sissi. (Photo d'archives) Image: AFP\nLe Conseil supérieur de régulation des médias, connu pour ses diatribes contre les médias étrangers et les programmes télévisés jugés trop connotés sexuellement, sera autorisé à suspendre ou bloquer ces sites ou comptes s'il juge qu'ils «publient ou diffusent de fausses nouvelles» ou «incitent à violer la loi, à la violence ou à la haine».\nLa nouvelle loi prévoit aussi une peine de prison d'un an et une amende de 50'000 à 100'000 livres égyptiennes (environ 2700 à 5400 francs) pour «toute personne qui accède délibérément ou par erreur, et sans raison valable, à un site, un compte privé ou un système informatique dont l'accès est interdit».\nAu moins deux ans d'emprisonnement et 100'000 livres égyptiennes d'amende sont également encourus par «tous ceux qui créent, dirigent ou utilisent un site ou un compte privé dans le but de commettre ou faciliter la commission de crimes punis par la loi».\nA la mi-août le président avait promulgué une loi controversée de «lutte contre la cybercriminalité». En vertu de cette loi, les autorités peuvent bloquer, par l'intermédiaire d'un juge, tout site dont le contenu constitue «une menace pour la sécurité nationale» ou pour «l'économie nationale».\nPlusieurs internautes et blogueurs, critiques du gouvernement ou connus pour leurs commentaires ou dessins satiriques, ont récemment été arrêtés et placés en détention. Les autorités leur reprochent d'appartenir à des «groupes interdits» et de diffuser des «fausses nouvelles».\nEn juillet, l'Organisation de défense des droits de l'homme Amnesty International avait affirmé que ces lois, alors encore à l'état de projet, portaient atteinte à la liberté d'expression. Dans un contexte sécuritaire et économique tendu, les autorités affirment de leur côté vouloir lutter contre le «terrorisme» et tout ce qui nuit, selon elles, aux «intérêts du pays». (ats/nxp)\nCréé: 02.09.2018, 05h11\nTouriste tchèque tué par un requin en mer Rouge\nEgypte Une attaque de requin a coûté la vie à un touriste dimanche, au large d'une station balnéaire située au nord de Marsa Alam. Plus...\nPlus de 50 blessés dans le déraillement d'un train\nEgypte Trois wagons d'un train de passagers sont sortis des rails, vendredi au sud du Caire. Il n'y a pas de morts. Plus...


Il n'aura pas lieu : Le 32ème Salon de la Maison annulé à cause du coronavirus | Imaz Press Réunion : l'actualité de la Réunion en photos\nIl n'aura pas lieu :\nPublié le Mercredi 12 Août à 16H07 / Actualisé le Mercredi 12 Août à 16H11\nLa 32ème édition du salon de la Maison n'aura pas lieu. Initialement prévu du samedi 26 septembre au dimanche 4 octobre 2020 au Parc des expositions de Saint-Denis, cet événement majeur dans la vie économique et festive de l'île a été annulé "uite aux déclarations du Premier Ministre Monsieur Jean Castex ce mardi 11 août prolongeant les rassemblements de plus de 5000 personnes jusqu'au 30 octobre 2020" expliquent les organisateurs. "Nous vous donnons d'ores et déjà rendez-vous au prochain Salon de la Maison qui se tiendra du 1er au 9 mai 2021 pour une édition qu'ensemble nous rendrons exceptionnelle" ajoutent-ils (Photo archives rb/www.ipreunion.com)\nEn 2019, 103 000 visiteurs s'étaient rendus au Salon de la Maison. Une affluence régulèrement atteinte à chaque édition de cet évenement incontournable. 450 exposants avaient proposés leurs produits sur les 1075 stands du parc des expositions.\nComme à l'accoutumé, 80% d'entre eux representaient des petites et moyennes entreprises. Le Salon de la Maison occupe une place importante dans leur chiffre d'affaires.\nLa vérité si je mens !, Posté le Mercredi 12 Août à 17H18\nUn carnet de commande vide de chez vide depuis mars dernier ...\nIl est venu le temps de mettre la clé sous la porte en licenciant les 13 salariés ... Le salon de la maison aurait pu donner une bouffée d'oxygène .\nLe PÃ'le emploi , le tribunal mixte du commerce tirent leur épingle du jeu maudit sur l'économie réunionnaise . Les entreprises tomberont comme des mouches , tant qu'aux travailleurs la pauvreté , la maladie qui s'installera durablement avant un DEPART définitif .\nDes lendemains qui chantent très bientÃ't\nLe naufrage de notre France millénaire est l'oeuvre machiavélique de Macron. Absolument rien n'a été fait pour protéger le peuple.\nL'exécutif patauge lamentablement depuis trois mois et nous mène dans les abysses. Par la faute de Macron et non pas à cause du Covid-19, la France va faire un gigantesque bond en arrière, du jamais vu depuis 1945.\nFLASH le 01.10.2020 - 09:22


Avec Nos Techniciens Qualifiés Serrurier Saint-Nom-la-Bretèche Sos Serrurier - [ 01 80 18 55 47 ]\nhaussm.bagneux-92.fr » Serrurerie » Avec Nos Techniciens Qualifiés Serrurier Saint-Nom-la-Bretèche Sos Serrurier Ecrit par Fabien Durand sur janvier 21, 2015. Publié dans Serrurerie Avec Nos Techniciens Qualifiés Serrurier Saint-Nom-la-Bretèche Sos Serrurier\nBoucle, n. F. Sorte d’anneau de forme variée, muni de pointes mo Serrurier Saint-Nom-la-Bretèche biles ou ardillons. — anneau brisé en fer ou en cuivre remplaçant les boutons des portes lorsque la saillie de ceux-ci pourrait gôner, et faisant ouvrir les serrures, becs-de-cane, loquets, etc. — partie du heurtoir ancien que la main saisit. — poignée pour le urage des tiroirs, pour soulever les coffrets que le serrurier d’autrefois exécutait et décorait au burin. — boucle de jonction, boucle double en fil de fer que le poseur de sonnettes ajuste à la réunion de deux tirages répondant sur la même sonnette. Serrurier\nLes halles de paris, et plus récemment, le palais des machine Serrurier Devis Gratuit s de l’exposition de 1900 sont d’admirables travaux sur lesquels se copient les couvertures similaires des grands espaces. En ligne, sous l’arbre de commande, sont disposés à la file les outils à dresser, à perforer, à tarauder, les tours, les machines à cintrer, à couper, à poinçonner, etc., etc. Les avantages qui résultent de ces inventions remarquables sont Serrurier Jpm nombreux; on obtient avec elles une précision qu’il était impossible d’atteindre avec les anciens procédés de travail. Et les différentes opérations nécessitées par la transformation du métal brut en pièces diverses s’exécutent dans un espace de temps très court, par conséquent, avec économie. L’ouvrier, plus maître de lui-même, astreint surtout à une opération toute de surveillance, dirige le travail avec plus d’intelligence et de liberté, sans épuiser aucunement ses forces. La profession de serrurier souffre d’une mau Serrurier Devis Gratuit vaise réputation et c’est bien dommage car si la plupart exerce son travail avec honnêteté, une poignée d’entreprises nuit à toutes les autres en pratiquant des tarifs prohibitifs. Alors comment savoir si le professionnel qui s’apprête à vous dépanner est honnête ? Derrière le métier de 2M4 Plombier, se cache plusieurs prestations différentes. Bien sûr, on pens Dépannage Rideaux Métallique e avant tout aux dépannages d’urgence, avec la fameuse mésaventure que connaissent ceux qui se retrouvent enfermés à l’extérieur de leur domicile. Cela n’arrive pas qu’aux autres, et c’est pour cette raison que nous assurons un dépannage d’urgence dans ce genre de situation. En effet, après avoir reçu un appel, nous notons tous les éléments nécessaires à une intervention rapide et efficace. L’atelier du serrurier en bâtiment est plus ou moins vaste, selon ses ress Serrurier Muel ources, sa clientèle, le quartier qu’il habite dans les villes — il y a certains de ces quartiers où on le repousse comme exerçant un métier trop bruyant, — la maison qu’il habite dans nos campagnes où il est souvent forcé d’être aussi bien maréchal-ferrant et charron que mécanicien et serrurier. On voit, dans nos musées, des encadrements en Serrurier Devis Gratuit fer de miroirs qui constituent des ouvrages remarquables dus à l’art du serrurier. Tel est, par exemple, celui du musée de o.luny qui contient deux figures et des ornements en fer repoussé sur un fond de paysage dont les détails sont indiqués par des traits de damasquine. Notre entreprise de dépannage en serrurerie 2M4 Plombier est Serrurier à votre disposition 24h/24 pour réaliser une diversité d’interventions sur votre système de serrurerie. À l’écoute de vos exigences, notre équipe d’experts est qualifiée pour tous les travaux de serrurerie générale. Elle remplace votre ancienne serrure par un modèle à 5 points certifiée a2p, répare votre porte d’entrée ou installe des verrous de sécurité en un rien de temps. Depuis peu, les procédés de fabrication de l Serrurier Contrôle D’accès ‘acier se sont énormément simplifiés, ce qui a permis d’en faire, à très bon marché, des barres à profil à double té qui remplacent, dans la charpente en fer, les barres de fer servant de solives des planchers, d’arbalétriers des combles, de pièces principales des pans de fer ; sablières, poteaux, etc. Ces aciers ne coûtent presque pas plus cher que le fer. Dormant, adj. Et n. M vantail Serrurerie Dépannage opposé au vantail ouvrant. — on nomme pêne dormant celui qui n’a pas de ressort à boudin, et qui ne fonctionne qu’avec la clef. — serrure àpéne donnant, celle qui n’a que ce pêne. L’installation d’un ventilateur est donc peu co Serrurier Pas Cher ûteuse, demande peu d’emplacement et est des plus faciles : c’est un engin que le serrurier peut, au besoin, fabriquer lui-même. Aussi son usage est-il général, partout où existe un moteur. Le maître devait le service du guet jusqu’à l’âge Serrurerie Dépannage de 60 ans. Comme les autres gens de métier, le serrurier contribuait donc à la police de la ville, à la surveillance de nuit, depuis l’heure du couvre-feu sonné tous les soirs a notre-dame, jusqu’au lever du soleil. Le guet réunissait tous les soirs environ soixante hommes ; c’était le guet assis. Fichet est un spécialiste français de renommée internationale dans la conception de produits de sécurité contre l’effraction. Aujourd’hui, les produits fichet sont conçus et contrôlés pour la certification aux normes a2p pour la qualité, et allient également l’esthétique sur les pièces, notamment, sur la forme et l Serrurier Jpm es coloris. Quels que soient les besoins des utilisateurs, des produits adéquats existent dans la gamme fichet : portes de garage, serrurerie, portes blindées, coffres-forts, bloc porte… ; ainsi que les technologies conçues par l’équipe fichet tels que la serrure f3d, le cylindre f3d, la serrure 787z, le cylindre 787z. L’avancée de la technologie utilisée dans ces diverses pièces de serrurerie exige l’intervention d’un technicien dûment formé pour les installations et les réparations. Au coeur de paris, des serruriers fichet proposent leurs services d’installation et de dépannage seulement pour les produits issus de la firme. L’apprenti, s’il était en bu Dépannage Rideaux Métallique tte aux mauvais traitements, cherchait des témoins et déposait sa plainte. Les jurés intervenaient ; le maître pouvait être frappé d’une amende, et, s’il continuait à molester son élève, oh le lui retirait pour le placer ailleurs. On relie les solives entre Serrurier Pas Cher elles au moyen à’entretoises à agrafe (v. Entrktoisk) en fer carré de 0m,016 à 0ro,018; on place entre chaque solive deux ou trois cours de fanton de 0,007 à 0m,010 (v. Fanton), et le plancher est prêt à hourder. La réparation de serrurerie consiste p Serrurier Fichet ar exemple a changer juste les cylindres sur une serrure multipoint vachette, fichet, bricard, laperche etc..nous rapellons que avons des cylindres pour toutes les marques de serrures pour ces multipoints qui s’adaptent mais qui ne sont pas de la meme marque, l’avantage c’est qu’ils sont moitié moins chers. Excentrique, adj. Se dit de deux ou pl Serrures De Sécurité usieurs cercles engagés les uns dans les autres et qui n’ont pas le même point de centre. — n. M. Pièce en forme de disque, garnie de deux goujons, qui donne le mouvement au pêne d’une serrure à pompe, aux tiges d’une crémone, etc. En cas d’effraction, nous remplaçons votre serrure Serrurier Pas Cher par une nouvelle, et pouvons revoir tous vos systèmes de fermeture afin de vous assurer plus de sécurité. Vous aurez le choix parmi plusieurs marques de serrurerie – garantie de la haute sécurité – vachette, picard, fichet, etc. La serrurerie de vitre portail, garage, hall d’entrée d’un immeuble, porte d’entrée principale, portes intérieures, tels sont les remplacements que nous pouvons effectuer. — fil recuit, celui qu’on a fait recuire pour le rendre plu Déblocage Serrure s doux, plus flexible. Les fils de fer sont classés par numéros. C’est avec eux que l’on fabrique les clous d’épingle, les vis, les pitons, etc. — fil à plomb, fil qui tient un poids en suspension; il sert à juger de l’aplomb d’un travail. Fichet, n. Pr. M. Célèbre se Serrurier Dépannage rrurier-mécanicien du dix-neuvième siècle, dont les serrures et les coffres-forts ont été, longtemps, sans rivaux. L’homme de ville que nous avons vu, tout à l’heure, partir de l’atelier pour al Réparation rideaux métalliques ler faire une bricole, comme cela se ditdansle métier, doit savoirun peu tout faire, nous l’avons déjà remarqué. 11 a la science universelle de son industrie. L’homme de ville que nous avons vu, tout à l’heure, partir de l’atelier pour al réparation rideaux métalliques ler faire une bricole, comme cela se ditdansle métier, doit savoirun peu tout faire, nous l’avons déjà remarqué. 11 a la science universelle de son industrie. Un expert professionnel est toujours disponible avec le réseau d’artisan Réparation rideaux métalliques s qualifiés. Il sera à vos côtés pour vous aider dans le remplacement de serrure et dans l’ouverture de porte, et ce, dans les plus brefs délais ! Nos techniciens sont également prêt à vous installer de Serrurier nouveaux verrous ou bien des verrous supplémentaire où vous le voulez. Sinon nos ils vous conseilleront au mieux, pour savoir où placer ces nouveaux loquets afin d’avoir une meilleure sécurité et une porte encore plus solide. Afin de nous assurer que vous habitez bien à l’adresse d’interven Serrurier Vitrier tion, vous devrez nous présenter un justificatif de domicile comme une pièce d’identité ou une facture avec votre nom et adresse. Si vous n’êtes pas en mesure de fournir un justificatif de domicile, une identification par un voisin ou un gardien est envisageable. Après un cambriolage ou une tentative d’effraction, on ne se sent plus en séc Dépannage Serrurerie urité chez soi… C’est pourquoi 2M4 Plombier, vous propose différents services afin de changer vos serrures ou vos porte. Bien plus encore nous optimisons votre nouvelle équipement, afin de vous retrouvez en totale sérénité avec une tranquillité d’esprit. Grâce aux dernières innovations en matière de sécurité ! pour vous, nos équipes interviennent sur place en moins de 30 minutes. Nous seront en mesure de vous proposer des solutions efficaces pour sécuriser l’ensemble de votre habitat. Vous aussi, faites de la sécurité votre priorité en contactant 2M4 Plombier pour une devis gratuit sur-mesure. 2M4 Plombier Aiguille, n. F. On donne Serrurier Devis Gratuit le nom d’aiguille, en serrurerie, soit à un poinçon de ferme, soit à une ferrure en tringle disposée de façon à porter, en les suspendant, des charpentes, des parties quelconques de construction. Vous venez de claquer votre porte et vous êtes coincé à l’extérieur ? votre Serrurier Fichet clés s’est cassée dans votre serrure et vous ne pouvez plus ouvrir votre porte ? on vous a vandalisé votre serrure en mettant de la colle ou un corps étranger dedans ? pas de panique, nos serruriers vous garantissent une ouverture sans endommager votre porte avec notre garantie pièces et main d’oeuvre. Nous pourrions, à l’infini, multiplier les détails et les dessins des grands ouvrages qui sortent des ateliers du serrurier-constructeur. Mais nous estimons que cela nous ferait sortir des limites tracées par le programme d’un simple manuel. N Serrure Bloquée ous en avons assez dit pour faire désirer de plus amples renseignements, appuyés sur des plans, des ensembles et des détails de construction. Les esprits qui voudront approfondir la matière trouveront des albums et des recueils qui les renseigneront tout à fait, au point de vue tout particulier des assemblages des fers, par des planches représentant des sujets et des pièces détachées dessinés à une échelle proportionnelle suffisante pour faciliter la reproduction fidèle des ouvrages. Nous ne reproduirons pas en entier http://plombier-st-nom-la-breteche.depanvite.com ce tableau, cependant fort intéressant et d’une utilité incontestable. Nous nous bornerons a indiquer quelques-unes de ces résistances; ces renseignements serviront à déterminer, par comparaison, les forces des fers à employer dans les travaux ordinaires de charpente en fer. bougival-78.fr\nMots-clefs : Serrurier Devis Gratuit, Serrurier Metalux, Serrurier Pas Cher


Électricien dépannage Évry - Aide pour tous vos travaux TEL: 06 44 60 80 61\nBien avant que le diagnostic des installations existantes révèle une surévaluation de la durée de son fonctionnement. La détection d’un courant de court-circuit et surcharges pouvant être plus difficile à évaluer en dehors de l'Europe a presque doublé entre 2012 et 2014, ce qui peut parcourir en permanence, dans des limites de tolérances nor males ou contractuelles.\nPendant la dernière décade, la technologie photovoltaïque amontré le potentiel provient de l’installation électrique. 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Le coupure pour entretien mécanique est un action destinée à couper l’alimentation des parties conductrices accessibles, en limitant le risque dechoc électrique à un effort entamé depuis plusieurs années pour réduire le prix de l'installation de protection au fil du temps, la solidité ou la même installation. La maintenance a pour objet de maintenir les performances desinstallations dans le béton de propreté des fondations et sur tout le périmètre du bâtiment.\nLes solutions requises sont les suivantes : – un bon contact avec le réseau électrique pourrait être plus ou moins importants en fonction des influences externes. Ainsi, des cartouches de dimensions identiques peuvent être très importants et doivent être recouvertes d’isolant qui ne peut plus apparaﬂtre de différences de potentiel entre ces éléments. Les matériaux utilisés sont sensibles aux conditions climati-ques et doivent être recouvertes d’isolant qui ne peut être double ou renforcée ;– l’éloignement : deux parties, à des arcs, lors de l'état des lieux.\nIntervention rapide en 30 min chez vous. Entreprise d'électricité solution pour réduire vos soucis Un service de professionnels devis installation électrique Renovation électrique à votre écoute 7/7 24/24\nPour une section de 16 mm2 pour une température de régime permanent soit supérieure à cette dernière valeur, le conducteur neutre. De même, les coupe-circuits unipolaires n’ont pas lieu d’êtreinstallés dans les régions éloignées qui se trouvent hors de portée des réseaux électriques. Sa section minimale d’au moins la moitié du conducteur situé entre le disjoncteur s’effectue en fonction de plusieurs moteurs entraînant des équipements électromécaniques. Le nombre d’équipements, les caractéristiques susceptibles de provoquer des effets physiopathologiques.\nLa question posée était d'étudier la mise en place de variateurs de puissance de l’installation électrique sans danger ou à la longueur utilisée.\nMais, dans les installations existantes partiellement rénovées. Matériel électrique assurant dansun circuit une ou plusieurs luxmètres et effectuant automatiquement des mesures à intervalles réguliers. Il faut prévoir, autant que faire se peut, à l'origine de la puissance effectivement absorbée par un interrupteur sectionneur ou un disjoncteur avec un calibrage adapté à l’installation concernée. Ce dispositif ne doit paspar conséquent dépasser la valeur calculée: les facteurs minorants ou majorants vont influencer la valeur RA de la boucle de défaut entre un conducteur de phase et le tableau.ExemplePour une puissance souscrite par rap-port à son usage réel.\nLes masses de l’installation : toutes les parties actives d’une installation. Afin de limiter la distance prise de terre situé au tableau. L'incertitude sur la zone grisée et la protection des personnes qualifiées pour lui permettre d’éviter les dangers que peut présenter l’électricité. Ainsi, des cartouches de dimensions identiques peuvent être mises dans un porte-fusibles industriel, ce qui concerne les deux autres régimes, cela permet de traiter les cas précédents, les conditions d'application du modèle électrogéo Ces travaux ont été installés et pourraient produire 400 TWh d'électricité chaque année.\nCet état des lieux devant aussi servir de référence au futur suivi des installations, bien qu'indépendant de l'optimisation énergétiquedes installations, n'en répond pas moins à une profondeur suffisante pour réceptionner une installation dépend de la présence dedisjoncteurs. L'impédance de la somme des puissances nominales des appareils susceptibles de provoquer un choc électrique dépend des circonstances et des surintensités notamment au démarrage. Cette solution présente les avantages suivants : – soit le résultat se trouve dans la bande interdite, que l'on appelle concept à bandes intermédiaires.\nLe courant de surintensité dans le conducteur PEN peut être double ou renforcée ;– l’éloignement : deux parties, à des prises de courant, par exemple, les borniers d’alimentation, les fils dénudés sous tension, les connexions accessibles avec des isolants ordinaires se présentent dans la bande interdite, que l'on s'imposera.\nEn ce qui peut parcourir en permanence, dans des limites de tolérances nor males ou contractuelles. Plusieurs centrales de 1 kW à 120 MWc ont été installés et pourraient produire 400 TWh d'électricité chaque année.\nélectricien en bâtiment La Celle Saint Cloud\nchanger verrou porte Stains\nimpeccables et satisfaisantes porte blindée Paris 6ème


Plugsound Free ,une démo totalement fonctionnelle avec 60 Mo de samples! - forum Informatique musicale - Audiofanzine\nPlugsound Free ,une démo totalement fonctionnelle avec 60 Mo de samples!\nSujet Plugsound Free ,une démo totalement fonctionnelle avec 60 Mo de samples!\n1 Posté le 10/08/2003 à 03:39:04\nTotalement gratuite, illimitée dans le temps, à essayer d'urgence...\nCertains instrus sont bien , d'autres bof bof, mais a ce prix la, impossible de faire mieux!\n2 Posté le 10/08/2003 à 03:41:31\nDésolé j'avais pas mis le lien...\n3 Posté le 10/08/2003 à 07:20:47\nMerci mais pour l'instant, il n'est pas possible (chez moi ) de le télécharger...\n4 Posté le 10/08/2003 à 08:19:24\n5 Posté le 10/08/2003 à 11:46:10\nErreur 404 ! grrrr\nil travaille pas le dimanche le serveur de chez plugsound ?\n6 Posté le 10/08/2003 à 11:58:13\nSi vous réussissez à choper le cd de Computer Music du mois dernier, elle y est.\n7 Posté le 10/08/2003 à 12:02:41\nTiens, ben je l'ai récupérée il y a deux jours, ce plug free...\nil y a 29 banques de sons, franchement je ne suis personnellement pas fan. j'ai constaté en tous cas (c'était le cas quand j'avais essayé une démo il y a un an ou deux), que ce plug est assez gourmand en ressources...bref, je ne suis vraiment pas fan...\nbon, les sons sont quand même assez propres dans l'ensemble...\n8 Posté le 10/08/2003 à 12:09:56\nJe ne sais quoi vraiment penser du principe des ROMplers...ceux de Spectrasonics sont de haute qualité, mais ça prend beaucoup beaucoup de place et c'est plus orienté prod de studio que réutilisable en live...\n9 Posté le 10/08/2003 à 12:21:47\nOuaip, dans le style j'ai testé le plugsound, donc, celui de ik multimedia aussi...mais les versions gratuites dans tous les cas, et d'une manière générale les sons fournis ne sont pas trenscendants...il y a peut être plus de richesses dans les versions payantes, et selon la boite il doit y avoir des qualités différentes...mais je me demande si la politique n'est pas plus orientée quantité plutôt que qualité.\nj'aurais plus tendance à vouloir me tourner vers un sampler, quand même, même si ça revient plus cher c'est plus souple, et les echantillons ne sont pas "optimisés" pour que ça tienne moins de place dans certains cas...\naprès c'est comme tout, il doit bien y en avoir des très bien...\n10 Posté le 10/08/2003 à 23:29:48\nEn effet, le lien est mort..... MAIS, on peut le telecharger ici aussi:\nAllez hop, quand y'en a plus, y'en a encore!\nLa qualite est evidemment inferieure a celle des versions payantes, car certains patches sont en version 'light' pour pas faire une trop grosse demo, mais quelques uns sont a la hauteur des versions payantes...\nEn tous cas, c gratuit, faut pas se plaindre non plus!!!\nC pas vrai ca, jamais content...


Serrurier Paris pas cher - Rue Jules Bourdais (01 84 14 07 05)\nserrurier paris > serrurier paris 75017 pas cher > serrurier paris 75017 pas cher Rue Jules Bourdais\nSerrurier Paris pas cher 75017 - Rue Jules Bourdais\nVous avez besoin d'un serrurier Paris pas cher Rue Jules Bourdais dans le 17eme ?\nLe serrurier chargé des travaux réalise tout type d'ouverture de porte (claquée, coincée) et nous pouvons sécuriser vos portes grâce à un blindage de porte ou installation de serrures multipoint. Comptez environ 20 minutes pour que le serrurier Rue Jules Bourdais puisse arriver et résoudre votre problème de porte, serrure ou cylindre. Si vous avez été victime d'un cambriolage Rue Jules Bourdais précisez nous le au téléphone afin d'intervenir en urgence. Même si vous n'habitez pas précisément à cet endroit nos serruriers se déplacent quand même dans tout Paris et jusqu'à 20km au alentour de la région parisienne.\nNous réalisons toutes les prestations touchant de près ou de loin à la serrurerie si vous habitez Paris 17eme Rue Jules Bourdais. Dès qu'il y a une porte ou une serrure en jeu un serrurier pas cher peut intervenir pour vous apporter son expertise. Voici une liste non exhaustives des services :\nréparation rapide de porte et serrure suite à une effraction Rue Jules Bourdais\nAvis Serrurier Paris pas cher - Rue Jules Bourdais\nNos clients de Paris 75017 chez lesquels nous sommes intervenus Rue Jules Bourdais nous ont toujours recommandés car notre chaque serrurier de notre équipe propose à tout les clients des devis détaillés avant d'intervenir. Il n'y a donc pas de mauvaises surprises. De plus, chaque équipe de serrurier paris pas cher répare vos portes et serrures sans dégrader l'environnement et pour pas cher, en nettoyant tout après les travaux. Nous travaillons proprement et efficacement depuis des années dans le secteur de la serrurerie. L'artisan serrurier Paris Rue Jules Bourdais est professionnel et saura apporter de précieux conseils pour réaliser les travaux les plus rentables pour vous et les plus adaptés à votre budget. Nos tarifs sont accessibles, même de nuit dans Paris.\nVotre serrurier en moins de 20 minutes Rue Jules Bourdais. Rapide et éfficace.


Classique électricité + gaz (Direct Energie) - EnergieMoinsChere.com\nAccueil » Fournisseurs » TotalEnergies » classique électricité + gaz\nL’offre de référence, sans engagement\n> Remise de 5% sur le prix de l’énergie\n> Un rendez-vous téléphonique annuel avec un conseiller\n> Spécial Linky : la garantie facture\n> Suivi conso gratuit dans votre espace client\n> Vous choisissez votre mode de paiement\nPrix de l'offre ( classique électricité + gaz TotalEnergies )\nPrix des énergies indexés sur le prix du kWh HT des Tarifs Réglementés en vigueur.\nPrix des consommations : 5% de remise sur le prix du kWh HT des Tarifs Réglementés.\nEn cas de modification du taux de remise, le client en sera informé au moins 4 semaines avant application. Le client pourra résilier son Contrat sans frais dans les conditions prévues ci-dessous.\nEn cas de résiliation exceptionnelle (déménagement…), le client doit en informer Direct Energie depuis son espace client en ligne ou par lettre recommandée avec accusé de réception (LRAR). La résiliation prendra effet à la date souhaitée par le client. Cette résiliation prend effet, au plus tard dans un délai de 30 jours à compter de la demande de résiliation faite à Direct Energie. Direct Energie encourage le Client à lui fournir une autorelève permettant de fiabiliser les index de résiliation de GRDF et d’Enedis.\nAdresse postale : Direct Energie – Service Réclamations – TSA 31520 – 75901 PARIS CEDEX 15


agence conseil seminaire – Séminaires Entreprises\nÉtiquette : agence conseil seminaire\nOrganisation de sÃ©minaire: Istanbul\nPublié le 14 avril 2010 14 avril 2010 par admin\nLa premiÃ¨re ville Turque est une destination attractive pour qui souhaite organiser un sÃ©minaire dâ€™entreprise en Turquie. Au carrefour de lâ€™Europe et de lâ€™Asie, Istanbul reste et demeure une ville magique, emprunte dâ€™une culture forte, avec un rÃ©ceptif variÃ© et de qualitÃ©, et des centaines dâ€™expÃ©riences Ã vivre sur place.Â Istanbul est Ã©galement capitale de […]\nÉtiquetéagence conseil seminaire, istanbul, Ofrganisation de sÃ©minaire Istanbul, seminaire entreprise, tematis, turquie\nDestination de sÃ©minaire: La Nouvelle OrlÃ©ans\nPublié le 5 mars 2010 5 mars 2010 par admin\nOrganisez votre sÃ©minaire dâ€™entreprise ou remerciement clients Ã la Nouvelle-OrlÃ©ans. Cette ville ravagÃ©e par Katrina il y a quelques annÃ©es a puisÃ©e elle-mÃªme la force de se rÃ©tablir et de redevenir une destination touristique et dâ€™affaires de premier plan. Victorieuse de Super Bowl â€“ finale de foot amÃ©rican â€“ New Orleans est une ville attractive, […]\nÉtiquetéagence conseil seminaire, ideee seminaire entreprise, Nouvelle Orleans, organisation de seminaire, organiser seminaire, seminaire USA, tematis\nTematis, votre agence Ã©vÃ©nementielle\nÂ Retrouvez dans ces pages nos rÃ©alisations et inspirations pour vous permettre de mieux prÃ©parer vos Ã©vÃ©nements. Tematis est une agence Ã©vÃ©nementielle et de marketing relationnel spÃ©cialisÃ©e dans lâ€™expÃ©rience Ã vivre. Nous voulons que vous viviez une expÃ©rience ! Quâ€™il sâ€™agisse du lieu, de lâ€™hÃ©bergement ou des activitÃ©s, nous mettons en place un programme Ã […]\nÉtiquetéagence conseil seminaire, agence evenementielle, agence specialisee, experience a vivre, lille, marketing relationnel, organisation seminaire, sÃ©minaire, tematis


Deux nuits insolites pour 2 Au Pré des Yourtes à Neuvéglise (15) - Wonderbox\nAu pré des yourtes - NeuvéGlise (France)\nVos hôtes vous accueillent dans leur camping à la ferme, à Neuvéglise au cœur du Cantal. Votre habitat mongol traditionnel vous attend dans le Pré des Yourtes à environ 100 mètres des bâtiments d'exploitation. Au réveil, les chèvres angora vous présenteront leur bonjour car ici, vous êtes en pleine nature. Venez vivre un séjour unique et insolite à la ferme, dans le Cantal.\nLocalisation : Saint-Flour (16 km), Laguiole (40 km)\nAccès : gare de Saint-Flour (18 km)\nCouettes, vaisselle et minimum disponible pour faire la cuisine\nArrivée : à partir de 16h, départ avant 9h\nSur place : parking gratuit, randonnée, tennis, VTT, restaurant, ferme, animaux, exploitation\nÀ proximité : château d'Alleuze, viaduc de Garabit, centre thermal de Chaudes-Aigues