Влиянието на биологичния пол и полови хормони върху синтеза на жлъчни киселини и холестерола хомеостаза\nВлиянието на биологичния пол и полови хормони върху синтеза на жлъчни киселини и хоместероза на холестерола\nЕнзими от класическите и алтернативни пътища за синтез на жлъчна киселина\nВлиянието на биологичния пол върху синтеза на БА\nРолята на половите хормони в холестеролната хомеостаза\nВидео: "Всеки следобед с Криси" 07.06.2018, Причините за детското затлъстяване 2021, Юни\nЗатлъстяването и повишените серумни липиди са свързани с трикратно увеличаване на риска от развитие на атеросклероза, състояние, което е в основата на инсулт, инфаркт на миокарда и внезапна сърдечна смърт. Стратегиите, които имат за цел да намалят серумния холестерол чрез модулация на чернодробните ензими, са успешни за намаляване на риска от развитие на атеросклероза и намаляване на смъртността. Статините, които инхибират биосинтезата на холестерола в черния дроб, се считат за най-успешните съединения, разработени за лечение на сърдечно-съдови заболявания. Въпреки това, неотдавнашните дебати около тяхната ефективност и безопасност налагат разглеждане на алтернативни терапии за понижаване на холестерола, включително увеличаване на катаболизма на холестерола чрез синтеза на жлъчна киселина (BA). Насочването на ензимите, които превръщат холестерола в БА, представлява обещаваща алтернатива на други подходи за понижаване на холестерола, които лекуват атеросклероза, както и мастни чернодробни заболявания и захарен диабет. Създадени са съединения, които променят активността на тези пътища; все пак, липсва внимание на биологичния пол. Това е необходимо в светлината на сериозни доказателства за сексуалните диморфизми не само в честотата и прогресирането на заболяванията, които влияят, но и в експресията и активността на засегнатите протеини и по начина, по който мъжете и жените реагират на лекарства, които променят манипулирането на липидите в черния дроб. Необходимо е задълбочено разбиране на ензимите, участващи в катаболизма и модулацията на холестерола чрез биологичен пол, за да се увеличи максимално техният терапевтичен потенциал.\nЖлъчните киселини (БА) се синтезират от холестерола в чернодробните хепатоцити и се секретират в тънките черва, за да емулгират и насърчават абсорбцията на хранителни липиди . Приблизително 95% от БА се реабсорбират от чревния епител и се връщат в черния дроб по порталната вена . Останалите 5% от общата група BA се отделят ежедневно и се заменят с чернодробен синтез на ново холестерол [1, 2]. Малък процент от БА не се рециклира веднага и те наскоро бяха идентифицирани като системни сигнални молекули с важна роля в глюкозата и липидната хомеостаза .\nСексуални диморфизми в синтеза и екскрецията на БА\nВъпреки че са описани много роли за БА по отношение на холестеролната хомеостаза и ендокринната сигнализация както в чернодробната, така и в екстрахепаталната тъкан, ние разглеждаме този преглед върху превръщането на холестерола в БА и сексуалните диморфизми в активността и регулирането на ензимите, участващи в този процес. При мишки и хора, скоростта на синтеза на БА и състава на БА са сексуално диморфни . Дивите женски мишки например имат по-голям общ BA басейн от мъжки; обаче, жените отделят по-малко фекален ВА и катаболизират по-малко холестерол чрез производството на ВА, отколкото мъжете [3, 4, 5]. Различните възрастови разлики в хормоналните нива са замесени в диференциалното производство на БА при жените . Системната холестеролна хомеостаза се постига чрез нейния синтез и превръщане в БА в черния дроб, както и чрез механизми за обратна връзка, медиирани от БА. Разглеждането на сексуалните диморфизми в синтеза на БА е критично допълнение към известната модулация на сърдечно-съдови и чернодробни заболявания чрез биологичен пол.\nСинтез на БА в черния дроб\nЦитохром Р450 (CYPs) включва по-голямата част от оценените 17 ензима, участващи в синтеза на БА, с аномалии в тяхната експресия или функция, водещи до чернодробни, храносмилателни и системни патологии, вторични до повишен холестерол [1, 7]. CYPs конвертират 27-въглероден (C27) холестерол до 24-въглероден (C24) BAs, които се характеризират с карбоксилирана странична верига (въглеродни 20–24) и хидроксилни групи в различни позиции на стероидното ядро (въглерод 1–19) (Таблица 1 ) . Въпреки че два пътя са отговорни за тяхното производство, 75% от общия пул BA се произвежда по класическия (неутрален) път. Производството и съотношението на БА холинова киселина (СА) и хенодеоксихолова киселина (CDCA), основните видове BA при хора, също са опосредствани по класическия път . За разлика от това, алтернативният (киселинен) път завършва окислението на страничната верига преди модифициране на стероидния пръстен и води до получаване само на CDCA . Добивът на алтернативния път е значително по-малък от този на класическия път и варира между отделните видове; при хората алтернативният път произвежда приблизително 10% от общите БА, за да замести тези, които се отделят от червата . Независимо от това, активността на алтернативните ензими може да се регулира чрез излишък на холестерол или с чернодробна патология и използването на ензими, споделени с класическите пътни ензими, може да произвежда както CA, така и CDCA .\nТаблица 1 Основни класически и алтернативни ензими на пътя с субклетъчно разположение, тип реакция и положение на модификация на структурата и образуван (и) продукт (и)\nОт мишки или мъже\nВъпреки че моделите на мишки са от решаващо значение при идентифицирането на ролята на ензимите в синтетичните пътища на БА, важно е да се отбележат особености, които отличават хората от гризачите в това отношение. По-специално, при мишки, добивът от класическия път представлява приблизително 60% от общите БА , докато при хората този път е отговорен за 90% от синтеза на БА . Освен това, видовете BA са по-променливи при мишките и включват милихолични киселини, които не присъстват при здрави хора . Въпреки тези различия, миши модели, показващи дисфункция на класическия път, показват значително затихване в екскрецията на фекални БА, подобни на тези при хора . Където е подходящо, ние посочваме сексуалните диморфизми в изследвания върху хора и гризачи в целия текст и завършваме с преглед на ролята на половите хормони в регулацията на гените, участващи в синтеза на БА (Таблици 2 и 3). Ролята и съответните полови различия на критичните CYPs, които участват в синтеза и метаболизма на половите хормони, не се разглеждат тук, но са разгледани подробно другаде .\nТаблица 2 Сексуални диморфизми при мишки, лишени от ензими, които участват в образуването на жлъчни киселини с клинични фенотипове при хора (разлики между половете, които не са взети предвид в тези изследвания)\nТаблица 3 Регулиране на ензимите, участващи в синтеза на жлъчна киселина от хормони и техните съответни хормонални рецептори\nВ черния дроб има около 17 ензима, участващи в синтеза на БА. Всяка от тях се регулира от сложни мрежи, които включват както холестерол и БА, така и чрез сигнализиране, медиирано от полови хормони. Ние ограничаваме нашия преглед, за да подчертаем тези ензими, които (1) имат критична роля в синтеза на БА, които, когато са нарушени, водят до клинична патология при хората и (2) имат доказателства за регулиране от биологичен пол или полови хормони. Ензимите, на които липсват сексуални диморфизми или регулация от полови хормони, не са включени в този преглед, но се преглеждат другаде [2, 7]. Например, въпреки че оксистерол 7α-хидроксилаза (CYP7B1) е интегрален ензим в алтернативния път на синтеза на БА, нарушаването на гена не причинява значима патология в черния дроб, а холестеролната хомеостаза е нормална. За всеки раздел от ензимите започваме с кратко обобщение на функцията на ензима и регулиране на неговата експресия, последвано от описание на фенотипа, резултат от експериментална манипулация на гена (за пълен преглед вижте [2, 7]). Всеки раздел завършва с преглед на сексуалните диморфизми в експресията или функцията на ензимите, както и получените фенотипове.\nПървият ензим по класическия път, холестерол 7α-хидроксилаза (CYP7A1), катализира стъпката, ограничаваща скоростта на синтеза на БА от холестерола  (фиг. 1). CYP7A1 хидроксилира 7а-позицията на холестерола за получаване на 7α-хидроксихостерол (Таблица 1). Поради значението си за регулиране на скоростта на синтеза на БА, неговата експресия е плътно регулирана от сложен механизъм, включващ взаимодействия на холестерол и БА с ядрени рецептори. Транскрипцията се насърчава от взаимодействия между холестерола и холестероло-сензорния чернодробен рецепторен алфа (LXRα) и се регулира отрицателно от БА чрез взаимодействие с фарнезоиден X рецептор (FXR) [17, 18]. BA активирането на FXR индуцира експресията на малкия хетеродимерен партньор (SHP) на ядрения рецептор, който след това взаимодейства с хомолог-1 (LRH1) на чернодробния рецептор, за да инхибира експресията на CYP7A1 чрез неговия елемент на BA отговор (BARE) [19, 20]. БА в червата индиректно инхибират експресията на CYP7A1 чрез насърчаване на експресията на растежен фактор на фибробласт (FGF) 15/19, който се освобождава и се свързва с чернодробния FGF рецептор 4 (FGFR4). Последващо активиране на c-Jun N-терминална киназа (JNK) инхибира производството на CYP7A1 транскрипта [20, 21].\nСхематичен преглед на синтеза на жлъчни киселини от холестерола в черния дроб. Ензимите в бели кутии показват локализация на ендоплазмен ретикулум, докато сивите кутии показват цитозолна локализация. Черните кутии показват локализация на митохондриалната мембрана. Продуктите на ензимните реакции са изброени под всеки цитохром Р450. Класическите ензими на пътя са свързани с твърди стрелки, а алтернативните ензими на пътя са свързани с пунктирани стрели . Вмъкване: структура на холестерола с номерирани въглеродни емисии. СА холинова киселина, CDCA хенодеоксихолова киселина. Адаптирано от Fuchs, 2003\nБасейнът на BA при мишки без Cyp7a1 е приблизително 60% от размера на мишки от див тип с по-ниска концентрация на СА . Въпреки че БА са амфипатни молекули, връзката между хидрофилната α-страна, дефинирана предимно от присъствието на хидроксилни групи, и хидрофобната β-страна, дефинирана от метилови групи, допринася значително за ефективността на разтварянето на стерола в червата . Например СА и CDCA, и двете от които са класифицирани като хидрофобни БА, разтварят стеролите с по-висока скорост в червата и регулират експресията на гените, участващи в синтеза на БА, по-ефективно от тези, които са хидрофилни [23, 24, 25, 26], Намаляването на тези БА значително намалява усвояването на стероли от червата; следователно, генетичното отстраняване на Cyp7a1 насърчава повишен синтез на чревен стерол и повишава експресията на 12-алфа-хидроксилаза (Cyp8b1), насочена към възстановяване на подходящи системни концентрации на холестерол . В съгласие с тези данни, нокаутираните мишки на Cyp7a1 са резистентни към развитието на метаболитни нарушения и имат повишена чувствителност към глюкоза в отговор на високи хранителни мазнини и холестерол .\nКакто при мишките, хората с мутации в Cyp7a1, които водят до загуба на функция, показват значително намален БА пулс до 6% от нормалния размер . Мутациите на Cyp7a1 корелират с високи нива на LDL холестерол и повишен чернодробен холестерол, които могат да доведат до преждевременна атеросклероза . Допълването с CA възстановява размера на басейна на BA, екскрецията на BA и стерола и фракционната абсорбция на холестерол, но също така повишава нивата на чревния и чернодробния холестерол [15, 29]. Освен това, Cyp7a1 нокаутирани мишки, експресиращи човешки Cyp7a1, показват различен отговор на променени диети от дивите видове . Това несъответствие вероятно се дължи на липсата на LXRα свързваща последователност в промоторната област на човешкия ген . Следователно BA съставът може да бъде манипулиран експериментално, като се подчертае потенциалната полезност на CYP7A1 като терапевтична цел за човешко заболяване. В действителност, трансгенни мишки, свръхекспресиращи Cyp7a1, са резистентни към затлъстяване, мастни чернодробни заболявания и инсулинова резистентност, когато се хранят с диета с високо съдържание на мазнини и показват както повишена секреция на липопротеини с ниска плътност (VLDL), така и по-хидрофобен ВА басейн .\nCYP7A1 при мъжете спрямо жените\nМъжките нокаутирани мишки Cyp7a1 имат по-ниски нива на СА, по-малки БА басейни и по-ниски темпове на абсорбция на чревния холестерол от жените, въпреки липсата на синтез на БА по класическия път [27, 30, 31]. Мъжките нулеви мишки също демонстрират незначителен отговор на повишен хранителен холестерол. Жените обаче показват трикратно повишаване на нивата на чернодробния холестерол и литогенен състав на жлъчния мехур [31, 32]. Тези данни предполагат, че различията в алтернативната активност на BA пътя при мишки с дефицит на Cyp7a1 включват сексуално диморфни регулатори, различни от холестерола . Всъщност, последните данни показват сексуален диморфизъм в регулацията на Cyp7a1 от хормона на щитовидната жлеза (T3), където Т3 може да намали CYP7a1 мРНК и протеин при мъжки, но не и женски мишки, които експресират човешки CYP7A1 . Изглежда обаче, тази разлика не се разпростира върху хора с дисфункция на щитовидната жлеза  (Таблица 2). Интересно е, че майчината диета също влияе върху чернодробната функция на мишката по полово диморфен начин; мъжко потомство от майки, които са консумирали диети с високо съдържание на мазнини, е имало намалена експресия на Cyp7a1 при едновременно съхранение на липиди в черния дроб. Мъжкото потомство също проявява повишена експресия на Cyp8b1, подобно на Cyp7a1 нокаутните мишки .\n12-α-хидроксилаза (CYP8B1) катализира 12-α-хидроксилиране на субстрати, излизащи както от класическия, така и от алтернативния път  (фиг. 1). Субстратите се преобразуват или от CYP8B1 в прекурсори на СА, или от алдо-кето редутаза 1D1 (AKR1D1) в прекурсори на CDCA . Докато CYP7A1 контролира размера на произведения BA пул, активността на CYP8B1 контролира съотношението CA и CDCA в пула BA; намалената активност води до повишена CDCA и по-хидрофобна група BA, докато повишената активност води до увеличаване на СА и по-хидрофилен БА пул [36, 37]. Поемането на холестерол, транспорта на фосфолипиди в черния дроб и хепатотоксичността също се регулират чрез диференцирана експресия на CYP8B1 [36, 37]. СА е установен лиганд за FXR и асоциирането с FXR индуцира експресия на SHP, отрицателен регулатор както на Cyp8b1, така и на Cyp7a1 транскрипция . В присъствието на BA, чернодробният ядрен фактор 4 алфа (HNF4α) понижава транскрипцията на Cyp8b1 чрез регулация на Shp . Пероксизом пролифератор активиран рецептор алфа (PPARa) също е регулатор както на Cyp7a1, така и на Cyp8b1, а сигнализацията от ретиноева киселина, свързана с сирациен рецептор-α, може допълнително да има роля в експресията на Cyp8b1 [38, 39]\nПри нокаутираните мишки на Cyp8b1 количеството на получения СА е значително намалено . В отговор класическият ензим CYP7A1 е регулиран, поради липса на отрицателна регулация, за да се получи повече CDCA, който компенсира липсващия СА; размерът на BA басейна не само се възстановява, но значително се увеличава както при мъжки, така и при женски мишки [3, 40]. Нокаутът на Cyp8b1 в крайна сметка причинява стеаторея и свързани симптоми, дължащи се на намалена чревна абсорбция на липиди и обратното захващане на БА [35, 40]. Въпреки това, целенасоченото инхибиране предпазва от развитие на захарен диабет тип 2 и холестаза [35, 40].\nПовишаването на Cyp8b1, когато отрицателният му инхибитор SHP е генетично изтрит, намалява отлагането на атеросклеротични плаки, придружено с нокаут на аполипопротиен Е (APOE), въпреки диетичната добавка на СА или с високо съдържание на мазнини [41, 42]. Обратно, генетичното отстраняване както на Cyp8b 1, така и на APOE увеличава аортните плаки . Въпреки че са идентифицирани други регулатори, тази видима чувствителност към пътя на SHP / FXR и обръщане от СА прави гена потенциално подходящ за целенасочена фармакологична регулация .\nCyp8b1 при мъже и жени\nПри мишки, лишени от експресия на Cyp8b1, общата група BA се увеличава при мъжете с по-голямо количество от жените: 37% при мъжете и 20% при жените  (Таблица 2). Нещо повече, женските мишки, лишени от Cyp8b1 експресия, също имат значително повече СА, вторична спрямо по-висока CYP7A1 активност . В резултат на по-високото производство на БА при нокаут и жени от див тип се наблюдава по-голяма чревна абсорбция на стероли в сравнение с мъжете . При женските зайци от глад от див тип се наблюдава седемкратно повишаване на нивата на тРНК и ензимна активност; обаче при мъжки зайци на гладно не се наблюдава промяна нито на тРНК, нито на активност на CYP8B1 [44, 45].\nСтерол 27-хидроксилаза (CYP27A1) основно хидроксилира холестерола до 27-хидроксихостерола в първия етап на синтеза на БА по алтернативния път  (фиг. 1). Ензимът също хидроксилира С-27 междинни продукти, произведени от CYP7A1 по класическите пътеки . Експресията и активността на CYP27A1 може да се регулира транскрипционно чрез промяна на стабилността на неговата иРНК и чрез промяна на наличния субстрат [48, 49]. Отчитат се специфични места за свързване на протеин 1 (SP-1) и HNF4α и BARE в промоторния регион на гена, които, когато са изложени на БА, предизвикват понижаване на CYP27a1 мРНК [50, 51]. Подобно на други ензими в пътищата на синтеза на БА, увеличаването на синтеза на Cyp27a1 и BA се индуцира от холестерола . В действителност, свръхекспресията на Cyp27a1 е достатъчна за увеличаване на синтеза на БА, което предполага роля на ензима в отговор на хиперлипидемия [52, 53]. Експериментите in vitro върху човешки хепатоцити също разкриват роля на хормона на растежа, инсулиноподобния растежен фактор-1 и глюкокортикоидите в урегулиращата активност на CYP27A1 . Необходими са допълнителни изследвания за определяне на клиничната значимост на тези данни.\nПовече от 30 различни мутации в Cyp27a1 причиняват церебротендинозна ксантоматоза (CTX) при хора, която е свързана с различни симптоми, включително анормален синтез на BA и отлагане на холестерол и неговите производни предимно в нервната система и сухожилията . Пациентите с CTX нямат подходяща регулация на Cyp7a1, което води до натрупване на холестанол и жлъчни алкохоли С-27 . Този фенотип се проявява като преждевременна, бързо прогресираща атеросклероза и коронарна болест . Симптомите на CTX обаче не са свързани единствено с дефицит в синтеза на чернодробни ВА, което предполага извънпечени черни роли за CYP27A1 или неговите продукти при хора. Всъщност, Cyp27a1 се експресира в много извънпеченочни тъкани, вероятно поради присъствието му в макрофаги и ендотелни клетки, където той играе важна роля в хидроксилирането на С-27 витамин D 3 . По-специално, генетичното отстраняване на Cyp27a1 при мишки не рекапитулира напълно симптомите на CTX, разкривайки важно различие на видовете във функцията или локализацията на ензима . Cyp27a1 нокаутираните мишки показват намален синтез на БА, повишена експресия на Cyp7a1 и повишен серумен липиден профил, подобно на пациенти с CTX [60, 61]. Обаче никой от сухожилните или неврологични фенотипове не присъства в нокаутните мишки на Cyp27a1 .\nCYP27A1 при мъже и жени\nИнтересът към сексуално диморфния метаболизъм на лекарството и развитието на чернодробни заболявания водят до няколко проучвания, описващи разликите в експресията и активността на Cyp27a1 при възрастни мъже и жени. Базалните нива на експресията на Cyp27a1 изглеждат равни при мъжете и жените; въпреки това концентрацията на продукта му, 27-хидроксихостерол, е по-ниска при жените, което предполага разлики в нивата на активност . Наличието на висок холестерол в диетата предизвиква понижаване на експресията на Cyp27a1 при мъжете и жените еднакво  (Таблица 2). Полът на нокаутираните мишки не е посочен в предишни проучвания.\nАлдо-кето редутазите са консервирана група от NADPH-зависими оксидо-редуктазни ензими, които намаляват кетостероидите [64, 65] (фиг. 1). 5β-редуктазите (AKR1D1-3) съдържат уникална подсемейство, което катализира редукцията на двойни връзки на Δ4-3-кетостероли по ефективен и стереоспецифичен начин въз основа на остатъци, предполагаемо разположени на техните активни места [66, 67]. Въпреки че подсемейството включва три изоформи, само AKR1D1 се експресира при хора .\nВисоките концентрации на CDCA са токсични за хепатоцитите, а AKR1D1 ензимната активност е ключов регулаторен момент при контрола на баланса на БА . Например, свръхекспресията на AKR1D1 в изолирани човешки хепатоцити води до повишена експресия на CYP3A4 и други CYPs, участващи в метаболизма на ксенобиотици. Обратно, генетичната редукция на akr1d1 намалява експресията на цитохром Р450, подобно на пациенти с диабет, при които се наблюдава намалена чернодробна експресия на Akr1d1 и намалена продукция на CDCA . CDCA понижава плазмените липиди при хипертриглицеридемични пациенти; механизмите, медииращи този ефект при пациенти с диабет, понастоящем не са известни . Освен това, бебетата с дефицит на активност на 5β-редуктаза имат намалена първична БА синтеза и натрупване на Δ4-3-кето- и 5α-редуцирани (ало-) БА . Ефектите от това метаболитно разстройство са тежки и се проявяват като холестаза и увреждане на черния дроб при новородени, които вероятно са причинени от натрупването на потенциално хепатотоксични нива на БА .\nAKR1D1 при мъже и жени\nМъжките мишки с генетично отстраняване на Akr1d1 проявяват четири пъти по-високи концентрации на ВА в черния дроб и по-ниските телесни мазнини в сравнение с женските . Мишки с дефицит от Akr1d1 също показват сексуално диморфен метаболичен фенотип, като женските мишки са защитени от неблагоприятните метаболитни ефекти на диета с високо съдържание на мазнини. При зрели мишки, лишени от ark1d1, не се наблюдават различия в глюкозния толеранс и мишките са със същото тегло като дивите видове . Въпреки това, след 20 седмици хранене с диета с високо съдържание на мазнини, женските Akr1d1 нокаутни мишки са защитени от индуцирано от диета увеличение на теглото, за разлика от мъжете, които имат повишена чувствителност към инсулин, което предполага роля при метаболитни заболявания .\nЧленовете на семейството CYP3A са най-разпространените CYP450 в черния дроб и са отговорни за метаболизма на приблизително 50% от фармацевтичните продукти, налични в САЩ [74, 75]. Сред четирите CYP3A изоформи при хората, CYP3A4 е най-силно изразеният; осем CYP3A изоформи са експресирани в мишки . В допълнение към ролята си в метаболизма на лекарствата, CYP3A4 преобразува холестерола в 4β-хидроксихостерол и регулира липидния метаболизъм като активатор на LXRα рецептора [75, 76] (фиг. 1). CYP3A4 е отговорен и за защита на черния дроб от токсичните ефекти на високи концентрации на БА, като по този начин служи като главен регулатор на експресията на много ензими, участващи в синтеза на БА, за защита от холестаза .\nЕкспресията на Cyp3a причинява натрупване на 25-хидроксихостерол, докато генетичното делеция на ензима значително намалява концентрацията . 25-хидроксихостеролът е не само предшественик на БА, но е и оксистерол, който потиска стеролния сензор SREBP-2 и понижава синтеза на ново холестерола . Наблюдавани са по-ниски нива на холестерол при черния дроб на нокаутирани мишки Cyp3a; обаче са необходими още изследвания, за да се изясни ролята на CYP3A4 в холестеролната хомеостаза . Разликите в експресията на CYP3A4 между индивидите могат да бъдат по-големи от 50 пъти. Въпреки че са идентифицирани над 30 едноядрени нуклеотидни полиморфизми, те се проявяват с честота по-малка от 5% при хора и са последователно хетерозиготни, което предполага, че индивидуалните различия могат да са резултат от други механизми [79, 80].\nПредсказва се, че след транслационните модификации значително регулират активността и експресията на CYP3A4 . Протеинът има най-малко три места на фосфорилиране, въпреки че фосфорилирането може да е свързано с повсеместно разпространение . Установени са и две miRNA, които регулират CYP3A4 . Единият инхибира експресията в човешки ембрионален бъбречен 293 клетки, а другият отрицателно регулира човешкия рецептор за бременна Х (PXR) и следователно индиректно инхибира транслацията на CYP3A4 . В силиконовите методи са идентифицирани допълнителни miRNA, които могат значително да регулират експресията, въпреки че са необходими повече изследвания .\nCYP3A4 при мъже и жени\nЗначителни разлики в пола, приписвани на активността на CYP3A4 са описани в контекста на лекарствения и ксенобиотичния метаболизъм. Експресията и активността на CYP3A4 са по-високи при жените в сравнение с мъжете, разлика, която намалява след менопаузата със загубата на естроген . Счита се, че разликите в честотата на холестазата при жените, особено причинени от бременност, се дължат на диференциалната регулация на CYP3A4 . Тълкуването на данните обаче трябва да се извършва с повишено внимание поради важната роля на CYP3A4 в метаболизма на естрогена .\nБиологичният секс отдавна е признат за важен модулатор на сърдечно-съдовите и чернодробните заболявания [85, 86, 87, 88]. Въпреки че разликите в телесния състав, хормоналния статус и разпределението на мазнините усложняват интерпретацията на данните, ясно е, че жените в пременопауза в сравнение с мъжете, съответстващи на възрастта, са изложени на по-малък риск от развитие на нетоксини, свързани с черния дроб и сърдечно-съдовите заболявания, включително тези, които се дължат на повишен серум холестерол [89, 90]. Липидните профили на жени преди менопаузата са по-малко проатерогенни с по-високи концентрации на липопротеини с висока плътност, съдържащи холестерол . Сексуалните диморфизми в серумния холестерол се простират до черния дроб, където се наблюдават различия в пола и при състава и размера на басейните на BA [92, 93].\nМоделът на освобождаване на хормона на растежа и последващия контрол на сигналния преобразувател и активатора на транскрипцията 5b (STAT5b) участват в сексуалния диморфизъм на чернодробните CYPs . Други чернодробни транскрипционни фактори, участващи в специфичната за пола експресия на P450, включват хепатоцитен ядрен фактор 4α (HNF4α)  и ретиноиден X рецептор (RXRα), ко-рецептор за много ядрени рецептори в хепатоцитите . Когато експресията на HNF4 α се отстрани, например, 372 гена, специфични за пола, са специфично засегнати в черния дроб на мъжките мишки срещу само 61 при женските. Освен това, при женски мишки басейна на БА е приблизително с 60% по-голям и по-хидрофобен, отколкото при мъжете, и по-високи фекални нива на екскретираните БА също се наблюдават при жените [91, 93]. Съставът на пула с жлъчни киселини също е полово диморфен при жените, произвеждащи повече CDCA от мъжете . Излишъкът от БА не може да се припише на експресията на Cyp7a1, която е парадоксално по-ниска при жените . Въпреки това, когато са предизвикани с диета с висок холестерол, женските мишки проявяват 50% по-висока степен на активност на CYP7A1 в сравнение с мъжете . Тези данни значително объркват тълкуването на данните от модели на гризачи: за разлика от женските мишки, жените имат по-малък размер на БА басейн в сравнение с мъжете  (Таблица 2).\nЖенският пол и естрогените се очертават като важни регулатори на производството на БА и чрез критични чернодробни механизми за обратна връзка, нива на серумния холестерол. Повечето от ранните данни за половите разлики в серумните липидни профили, синтеза на БА и състава на БА пул са получени от наблюдения на жени преди менопауза, на лица, приемащи естрогенни добавки, и на жени с синдром на поликистозни яйчници, при които циркулират нивата на половите хормони са ненормални [97, 98]. Близо половината жени, назначени антагонист на естрогенен рецептор (ER) като лечение за някои ракови заболявания на гърдата, развиват чернодробна стеатоза в рамките на 2 години от началото на лечението . По подобен начин мишките, които имат дефицит на естроген или не реагират на естрогенна сигнализация, са затлъстели и имат повишени нива на триглицериди, които са свързани с развитието на чернодробна стеатоза, състояние, което е обратимо чрез прилагане на естроген [100, 101]. Стеатозата, която се развива в условията на изчерпване на естрогена, може да бъде допълнително засилена чрез излагане на ендокринни разрушители с възможни естроген-блокиращи ефекти като бисфенол А, присъстващ в много пластмаси . Интересно е, че при жените високите нива на циркулиращия естроген по време на бременност са свързани с развитието на холестаза чрез механизъм, който вероятно включва инхибиране на транспортирането на ВА до черния дроб от червата, а не синтез [103, 104]. Тези конфликтни ефекти могат също да бъдат обяснени с използването както на физиологични, така и на нефизиологични концентрации на естроген. Въпреки това, както синтетичните, така и ендогенните естрогени са замесени в половите различия, наблюдавани при чернодробна дисфункция и се смята, че като цяло са полезни при нормални нива при жени в менопауза по отношение на предотвратяване и ограничаване на прогресията на чернодробните и сърдечните заболявания [105, 106].\nТранскрипционни ефекти на естрогена\nЕстрогенът упражнява геномни ефекти чрез лиганд-свързани ER, които се преместват в ядрото и се свързват с естрогенните отговори (ЕРЕ). Негеномните ефекти също се медиират от мембранно свързани ER чрез активиране на каскади за сигнализиране на клетки . Въпреки че въздействията са най-добре описани в клетките на рака на гърдата, значимостта на модулиращите ефекти на естрогена в черния дроб се изследва. Естроген-индуцираната холестаза се причинява от намален синтез и транспорт на БА . Хепатоцитите експресират ERα и затова реагират както на геномните, така и на негеномните ефекти на естрогена . Хепатоцитите на плъхове, изложени на физиологични нива на естроген, показват повишена активност на CYP7A1, заедно с малки преходни увеличения на производството на БА . Оказва се обаче, че in vivo ефектите са зависими от диетата и времето. По подобен начин, черния дроб на яйчниците, приготвени с яйчници, на диета с високо съдържание на мазнини и холестерол показва по-висока активност на CYP7A1 . Еднократното инжектиране на супрафизиологични концентрации на естроген при плъхове не предизвиква промени в активността на CYP7A1 на нивото на микрозома, докато 21-дневното лечение инхибира активността . Следователно не е ясно дали холестазата, причинена от различни терапии за добавяне на естроген, се дължи единствено на променената експресия или активност на CYP7A1 [113, 114]. Чрез активиране на естрогеновия рецептор ER-α, синтетичният естроген също повишава Cyp7b1 и намалява сигнала на CYP8B1; Изглежда, ER-β няма роля в регулацията на ензимите за синтез на БА. Наскоро идентифицираният, но не добре разбран естрогенен рецептор, GPR30, също изглежда положително регулира експресията на Cyp7a1  (Таблица 3).\nERE е идентифициран в промоторния регион на Akr1d1 . По-високите нива на естроген могат да помогнат за намаляване на ефектите на хора с дефицит на AKR1D1, тъй като тестостеронът е инхибиращ субстрат за AKR1D1 . Тестостеронът има две свързващи места, които и двете блокират свързването на други хормони като естроген с AKR1D1 . ЕРЕ не са идентифицирани в много цитохром Р450, участващи в синтеза на БА; обаче, други протеини и последователности като транскрипционните фактори активатор протеин 1 (AP-1) и Sp-1 и половин палиндромни реакции на естрогенен отговор (половин сайтове) в промоторите могат да посредничат в транскрипционната активност на ядрените ER. Естрогенът взаимодейства със Sp-1 и тази връзка е необходима за засилена транскрипция на много гени, включително RXRα и LXRα . В съгласие с това експресията на RXRα е значително по-висока в черния дроб на жените в сравнение с мъжете . Освен това, CYP3A4 има важна роля в 4-хидроксилирането на естрогена, първата стъпка в чернодробния метаболизъм на естрогените . Съответно самият естроген регулира отрицателно експресията на Cyp3a4, вероятно чрез взаимодействия с ER в промоторния регион на гена [119, 120]. В действителност, с увеличаване на възрастта и намаляване на нивата на естроген при жените, чернодробните нива на CYP3A4 намаляват .\nЕстрогенът упражнява ефекти върху синтеза на БА, които влияят на ензимната активност, както и на състава на БА пул. Експресията на Cyp27a1 например се инхибира в чернодробните клетки, получени от HepG2 чрез лечение с естроген. И ERa и ERβ се свързват с промоторния регион на Cyp27a1 гена, за да инхибират експресията; обратно, андрогените насърчават експресията на Cyp27a1 в една и съща клетъчна линия, вероятно чрез индукция на JNK сигнализация [121, 122]. Интересно е, че CYP27A1 засилва ER-ERE взаимодействията в чернодробните клетки и може да насърчи урегулирането на Cyp7b1 . Трансфекцията на човешки ембрионални бъбречни 293 клетки с ERα и ERβ, комбинирана с лечение с естроген, регулира експресията и активността на CYP7B1 . Cyp7b1 експресията се регулира отрицателно от андрогените в раковите клетки на простатата, в които се наблюдават противоположни ефекти на естрогена . В съгласие с тези данни, изследването на състава на групата BA показва, че мъжете имат по-висока CDCA от жените . Освен това при животински модели концентрацията на CDCA в жлъчката се намалява с естрогенна сигнализация чрез ERα [125, 126].\nРазвитието на лекарства за атеросклероза и дефицит на синтез на БА все повече се фокусира върху биосинтетичните пътища на БА. Потенциалните фармакологични цели включват ядрените рецептори FXR и SHP; обаче трябва да се има предвид екскрецията на ВА за предотвратяване на цитотоксичните концентрации. Например, въпреки че на самата SHP липсва ДНК-свързващ домен, той взаимодейства с множество ядрени рецептори, включително ER, като по този начин инхибира транскрипцията им [127, 128]. SHP промоторът съдържа AP-1 свързващ сайт, който, когато мутира, премахва отрицателната регулация, индуцирана от БА . Изглежда, че биологичните ефекти на естрогена върху тези ядрени рецептори варират в зависимост от типа клетки; следователно е от решаващо значение да се проучат подробно техните ефекти в хепатоцитите и в черния дроб in vivo.\nПоловите разлики в терапевтичния отговор на съединения, насочени към синтеза на БА, могат да варират значително не само по отношение на CYPs, които медиират метаболизма на лекарствата, но и в CYPs, които регулират концентрацията и състава на BA между половете. Уроците от сърдечно-съдови заболявания трябва да информират развитието на тези терапии и цялостното разбиране на молекулярните сексуални диморфизми, регулиращи синтеза на БА, ще помогне при решаването на тези проблеми. Важното е, че жените след менопауза могат да бъдат по-малко чувствителни към лекарства, които възнамеряват да повишат синтеза на БА поради намалените нива на естроген, които обикновено стимулират активността на ензимите, които произвеждат БА. Извършено е цялостно геномно изследване на промоторите за канонични ЕРЕ, което не разкрива перфектни или почти съвършени сайтове за свързване на естроген за ензими, участващи в синтеза на БА, с изключение на AKR1D1 . Въпреки това, половин-ERE сайтове, които свързват SP-1 и AP-1 сайтове, трябва да бъдат разгледани по-подробно, за да се разбере ролята на естрогена в регулирането в синтеза на БА и холестеролната хомеостаза в черния дроб.\nХолестеролната хомеостаза е призната за важен модулатор на сърдечно-съдовата система при здраве и болести. Всъщност лекарствата, които понижават системния холестерол, като статините, които намаляват чернодробния холестерол, подобряват резултатите от сърдечно-съдовите заболявания. Въпреки това, пренебрегването да се обмислят половите различия в експресията и активността на протеините, боравещи с липиди, насочени към лекарства, понижаващи холестерола, доведе до ограничения в тяхната полезност. Например при жените се наблюдава значително по-голяма честота на миалгия и намалена полза за оцеляване от статините в сравнение с мъжете (Legato et al., ). Стратегии, които намаляват холестерола чрез модулиране на синтеза на БА, могат да бъдат от полза за онези, които не могат да понасят статини или за които лекарствата са неефективни. За да се избегнат неочаквани ефекти, дължащи се на биологичния пол, разработването на тези лекарства трябва да се справи с полови различия в ензимите, които произвеждат БА.\nОтчитат се полови различия в синтеза на БА при хора и гризачи близо 50 години. Уроците от проучвания за холестерола в сърдечното здраве трябва да информират за допълнително проучване на ролята на естрогена и андрогените в регулирането на експресията на ензимите, участващи в синтеза на БА. Препоръчваме систематични експерименти, които включват добавяне на екзогенен естроген и андрогени и гонадектомизирани мъже. Тази система би позволила да се изследва ролята на андрогените и естрогена. Получените фенотипове биха могли да разкрият важна информация за не само механизмите, регулиращи производството на БА, но и за евентуалните чернодробни ефекти от добавяне на хормони, потвърждаващи пола при трансгендерни индивиди, което е значително по-слабо представено поле за изследване. Сравними проучвания, проведени при мишки, които изследват сърдечната функция, са открили пагубни ефекти при гонадектомизирани мишки, получаващи дози естроген, подходящи за серума на жени преди менопаузата. Същото може да важи за синтеза на БА и хомеостазата на холестерола, тъй като подобни механизми посредничат за регулирането на гени, важни за синтеза на жлъчни киселини.\nАлдо-кето редуктаза 1D1\nАктиватор протеин 1\nЕлемент за реакция на жлъчни киселини\nFarnesoid X рецептор\nЧернодробен ядрен фактор 4 алфа\nc-jun N-терминална киназа\nХомолог на чернодробния рецептор 1\nЧерен дроб Х рецептор алфа\nБрегнен Х рецептор\nРетиноиден X рецептор алфа\nМалък хетеродимерен партньор\nСпецифичен протеин 1\nСигнален преобразувател и активатор на транскрипцията


Нийл Ленън критикува „лошия“ колапс на Северна Ирландия в България, предизвиква играчите да дадат дух на треньора Иън Бараклоу\nБившият полузащитник на Северна Ирландия Нийл Ленън започна яростна атака срещу отбора, след като надеждите им за Световното първенство приключиха с разочароващо поражение с 2:1 от България.\nОтборът на Бараклоф вече се надява на чудо, след като загуби с 2:0 в Швейцария, но в София след два зашеметяващи гола на Тодор Неделев домакините се върнаха отзад, за да грабнат победата, след като Конър Вашингтон даде преднина на гостите през първото полувреме.\nЛенън разкритикува играчите, че са позволили на нормална България да съживи второто полувреме.\n„Чувствата ми са на гняв“, каза бившият шеф на Селтик в студиото на Sky Sports.\n„Беше толкова лошо през второто полувреме. Жалко и ще ви кажа защо; през първото полувреме България изглеждаше най-лошият отбор в групата досега.\n„Северна Ирландия можеше да поведе два-три пъти през първото полувреме, но след това те излязоха през второто полувреме без бързане, напълно негативно. Те поканиха България да се присъедини към тях.\n„Управляването на играта ни през второто полувреме беше жалко. Ще ви дам един пример; след 15 минути оставаме, ние сме с 2:1, не играхме наистина в българското полувреме. Ние правим кратък мач и ние загубят топката на 50 ярда извън терена и тя убива каквато и да е инерция, която се опитваха да изградят, и ми се стори, че са напълно изгубили пътя си.\n„Разликите между тримата защитници, халфовата линия и втория фронт бяха навсякъде през второто полувреме и заслужавахме да загубим.“\nЛенън обаче се съгласи с треньора си Бараклоф, който отбеляза загубата на отбора си в битките на единично след почивката и лошото им управление на мача.\nВместо това, човекът от Лурган предизвика играчите да поемат отговорност, докато бъдещето на мениджъра им виси на косъм, тъй като договорът му изтича в края на годината.\n„Харесах това интервю“, каза Ленън в отговор на мислите на Бараклоу след мача. „Мисля, че той го описа добре. Първото полувреме беше много добро. Като мениджър искате да създавате положения, а Северна Ирландия създаде три или четири чисти положения.\n„И той беше прав 20 минути след почивката, когато загубиха битките си един на един. Като мениджър това е нещо, което понякога е извън вашия контрол.\n„Можете да усетите психологическата промяна в играта. Няма да критикувам Иън, но можете да я помиришете. Искате играчите ви да надушат опасност. Отидохме твърде далеч. Дадохме на България твърде много място, аз т. Привеждане във форма. Не сме правили достатъчно тъмни изкуства. Може да направим грешка и да забавим играта.\n„Седнахме и хората започнаха да се крият и аз се почувствах безотговорен. През първото полувреме бяхме пълни с бягане, пълни с усилия и на 10-15 ярда от терена.\n„Когато влезеш в този курс, е трудно да промениш този импулс. Това, което правиш, е да извадиш топката за хвърляне, да излезеш на терена и да кажеш, че не ги пускаш. Изгубихме инициативата напълно. .\n„Съчувствам на него (Бараклов) тази вечер, защото той ще премине през широк спектър от емоции. Едно удовлетворение през първото полувреме, но той ще бъде объркан от второто полувреме. Играчите също трябва да се изправят, да се погледнат и кажете, че не е било достатъчно добро.\n„От позиция на сила загубихме този мач, без да сложим ръкавица на България през второто полувреме.\nREAD ECS България: Прогнози на MUS срещу BAR Dream11 днес: съвети за фантастичен крикет за мача на Софийския медицински университет с варварите\nГолемите плюсове на ерата на Бараклоу бяха появата на млади таланти като Даниел Балард, Али Маккан, Шейн Лавъри и сега Конър Брадли, които го впечатлиха в дебюта си.\nНо Ленън посочи, че тези играчи ще напредват само с по-добри резултати и представяне от отбора, който го представи след първото полувреме срещу това, което той определи като „трета степен“ на българския отбор.\n„Добре е да се каже, че включват млади играчи, но най-важното е, че трябва да печелите игри.“\n„Няма да се научиш, като играеш по този начин и губиш мачове. Това не е достатъчно добро и напълно неприемливо на международно ниво за мен.“\nЗа съ-аналитика Крис Брент въпросът за бъдещето на Бараклоу не е лесен подвиг.\n„Майкъл О’Нийл е най-успешният треньор, който сме имали в последно време, но също така имаше труден старт на мандата си“, каза той.\n„Лесно е да се каже, че не е спечелил много мачове, но е трудно. Ние сме малка нация, има играчи, които напускат, по-възрастните играчи отиват на грешната страна на кариерата си и той трябва да привлече млади играчи. Това е положително за нас в бъдеще.\n„За него и неговия екип те ще искат два позитива, за да покажат на феновете у дома, че могат да свършат работата и че е негово задължение да продължи напред.\n„Това е работа, базирана на резултатите и ако не спечелиш мачове, хората започват да задават въпроси. Това е трудна работа.“\nPrevious „Исках по-малко от минута“: 105-годишен недоволен, след като постигна световен рекорд на 100 метра | спортни\nNext Реакцията на бивша олимпийска гимнастичка към напускането на Саймън Байлс


Маска с ягоди против акне - Сайт за дамите\nВсеки, който някога е страдал от акне е наясно с това, че не би желал да уврежда кожата си повече от колкото вече е. Ето защо много мъже и жени с проблемна кожа са се насочили именно към домашни маски за лице, с които да подобрят и възстановят кожата си. Причината е една единствена – козметиката, която вече са пробвали просто не им действа! Маската, която сме ви подготвили може да сте срещали вече в интернет пространството, но ние сме добавили и малко лимон, който според нас я прави уникална. Има точно три съставки и времето, което ви е необходимо за приготвянето и е не повече от 5 мин.\n5 свежи ягоди /без семките/\nКакви са ползите от съставките?\nЯгодите са естествен източник на силициева киселина, която е страхотна за почистването на порите и отстраняването на младежките пъпки без да пресушава кожата. Освен това е естествен ексфолиант.\nМеда е страхотно антибактериално средство, възстановява и подхранва кожата в дълбочина.\nЛимона свива порите и освежава тена. Изключителен източник на витамин С и антиоксиданти. Много успешно заличава белезите от акне.\nНарежете ягодите на малки парченца. С помощта на вилица ги намачкайте докато пуснат целия си сок и станат на паста. Поставете гъстата смес от ягодите в купа и добавете сока от 1/4 лимон + 1с.л. мед. Разбъркайте много хубаво докато получите хомогенна смес. Ако маската ви изглежда малко водна за вашите разбирания може да добавите още малко мед за да я сгъстите. Ако е прекалено гъста, добавете ягоди и лимон за да я втечните.\nНанесете веднага за да може да се възползвате максимално от полезните вещества на продуктите. Можете да я оставите за 10 мин. в хладилник за да се охлади и след това да я поставите върху лицето. Стойте с маската 12 мин. Измийте с хладка вода. Правете тази маска два пъти в седмицата, но всеки път си приготвяте нова смес.\nВярваме, че тази маска ще ви подейства много добре. Очакваме отзиви.\nTags: агоди, акне, кожа, маска\n10 заповеди за нанасянето на спирала\nДа влезем във форма с плодове!


Nice Nap - НАЙ-НИСКИ ЦЕНИ от agoda.com\nThanon Thep Krasat Tri, Nai Yang, Летище Пукет, Пукет, Тайланд, 83110 - Много добро местоположение - вижте на картата\nИмате въпрос относно Nice Nap?\nG House Naiyang Beach , Free Airport Transfer\nИзключителен 9,4 (355 отзива)\nМного добър 7,5 (125 отзива)\nВ близост Летище Пукет Paklok Летище Пукет Летище Пукет Найхарн Летище Пукет\nПовече за Nice Nap\nУдобно проектиран като за бизнесмени така и за почиващи туристи, Nice nap е идеално разположен в Летище Пукет - една от най-посещаваните части на града. Оттук гостите имат лесен достъп до всичко, което този оживен град може да предложи. С удобното си местоположение хотелът предлага лесен достъп до всички градски забележителности, които задължително трябва да се видят.\nВъзползвайте се от богатството на ненадминатите услуги и удобства в Пукет. Докато са отседнали в този чудесен хотел, гостите могат да се насладят на магазин за смесени стоки, наем на преносимо Wi-Fi, таксиметрови услуги, експресно настаняване/напускане, Wi-Fi връзка в общите части.\nНасладете се на висококачествените удобства по време на престоя си тук. В някои стаи са на разположение телевизор с плосък екран, килими, безплатно разтворимо кафе, безплатен чай, огледало, които ще помогнат на гостите да релаксират след дългия ден. Освен това в хотела можете да се възползвате от множество предложения за приятно прекарване на свободното време. С перфектното си местоположение и несравними удобства, Nice nap е един чудесен избор в много отношения.\nAgoda отзиви (7)Booking.com (74)\nNatasha от Русия\nKamile от Литва\nwanxiong от Китай\nWanpen от Тайланд


Ръководство на потребителя Haier-Thermocool LE42K5000A (27 страници)\nHaier-Thermocool LE42K5000A ръководство на потребителя\nИмате ли въпрос относно Haier-Thermocool LE42K5000A?\nЗадайте въпроса, който имате за Haier-Thermocool LE42K5000A тук направо на други собственици на продукта. Дайте ясно и изчерпателно описание на проблема и Вашия въпрос. Колкото по–добре опишете проблема си и зададете въпроса си, толкова по–лесно другите собственици на Haier-Thermocool LE42K5000A ще могат да Ви дадат добър отговор.\nОтносно Haier-Thermocool LE42K5000A\nТук вижте безплотното ръководство за Haier-Thermocool LE42K5000A. Прочетохте ли ръководството, но отговаря ли то на Вашия въпрос? Тогава задайте въпроса си на тази страница на други собственици на Haier-Thermocool LE42K5000A. Задайте въпроса си тук


gotvach.bg»Форум»Търся Рецепта»Салати с пилешко месо\n27.04.20 11:56#1Ана Мики НовакРегистрация: 28.08.18Град: ЕлховоОтговори: 4Салати с пилешко месоСалати с пилешки гърди, моля за вкусни кулинарни идеи.\n01.05.20 10:08#2Иивинка ГотвачРегистрация: 16.12.19Град: ПровадияОтговори: 38от: Салати с пилешко месоМоята любима салата с пиле.\nСварявяте картофи, сварявате бялото месо на пилето. Наряжете сварените картофи на кубчета. Пилешкото бяло месо също нарежете. Добавя се Зелен лук нарязан ситно. Пресен магданоз нарежете. Накрая овлусявате с Майонеза,перен пипер и сол. По желание може да добавите към салатата сварени Яйца.ОтговорОтговор с цитат\n07.05.20 05:24#3Станислава Вълкова ИноваторРегистрация: 12.04.18Град: ЯмболОтговори: 88от: Салати с пилешко месоЛиста маруля, пилешко месо, гъби, чесън, лимонов сок, сол, черен пипер, растително масло или горчица .\nМожете да добавите кубчета сирене, домати.ОтговорОтговор с цитат\n25.01.21 07:34#4Величка Щърбанова Мастър ШефРегистрация: 07.12.16Град: ПловдивОтговори: 226от: Салати с пилешко месоКласическата салата" Цезар" - зелена салата, айсберг, краставици, сос"Цезар", пилешко месо, пармезан, крутони и маслини ОтговорОтговор с цитат\n25.01.21 07:49#5Теодора Мещерова ГотвачРегистрация: 27.12.17Град: ВарнаОтговори: 14от: Салати с пилешко месоАз наскоро открих една салата с пиле, мексиканска-"фахита". Много вкусна. Пиле, маруля, гъби, чушки, доматен салцаОтговорОтговор с цитат


никога не му позволявайте да ви каже да „млъкнете“, защото там започва\nНе позволявайте никога да ви казва да „Затвори“, защото там започва\n- Майната ти, глупава кучко Искате ли да знаете какво бих могъл да ви направя? Не искате да знаете какво ще ви направя. По-добре си затвори шибаната уста “.\n„Какво ще ми правиш, хуни“?\n- Бих бил наистина шибано внимателен, ако бях на теб. Млъкни по дяволите и се измъкни от адамойкъща '.\nДокато обмислях как да избягам от годишната присъда, която лично подписах за себе си (и платих), умът ми започна да се лута ... Колко други са в моята ситуация?\nЗа термин, който буквално има думата „словесен“ в него, не се говори много често. Всъщност, преди моята лична ситуация, не съм сигурен, че дори съм го приел сериозно. Как може някой някога да се подложи на подобен вид ситуация? Защо изобщо бихте искали да сте с такъв човек? Защо просто не го оставиш? Как може това чувство да е по-добро от това да си сам?\nКак, по дяволите, се озоваваш във връзка там, където сисловесно малтретиран?\nВсичко се случи бавно. Постепенно и фино в началото, но това е въпросът. След като най-накрая осъзнаеш в какво си се свързал, си твърде далеч. Лавината дойде и си отиде, а вие все още сте там ... погребан сред всички други същества, които устояха на желанието да бягат, когато трябваше. Не бяхте смели да издържите студа, бяхте глупав и сега, когато се събудихте, няма нищо друго, освен да чакате търсенето и спасяването, за да се опитате да съживите това, което е останало от вас.\nмразя оралния секс\nСамочувствието ми падна до най-ниското време.\nНикога не съм се разхождал, мислейки, че съм най-добрият в цялата земя, но всеки ден, когато се вглеждах в огледалото, обичах този човек, който ме гледаше назад. Беше мила, красива, замислена, глупава, умна, честна, безкористна ... тя беше най-добрият човек, когото познавах и я обичах безусловно. Пожелах повече хора да са като нея на този свят и пожелах тя да направи промяна.\nСкоро избягвах огледалото като чумата. Мразех всичко за външния си вид, постоянно критикувах тялото си, когато не го заслужаваше от страх, че никога няма да се срещна с жените, за които той говори толкова силно пред мен. Не исках да говоря с никого или да правя нещо друго, освен да го чакам наоколо. Държах езика си в разговор от страх да не използвам дума неправилно, моето приемане на ситуация или дори просто говорене би ме извикало пред всички и смятах за „глупаво“, тъй като всяко чувство, различно от неговото, е неправилно, невалидно и заслужава да бъде осмиван. Страхувах се да не бъда сам, въпреки че не можех активно да забавлявам никого, който да остане близо до мен, защото съзнанието ми постоянно беше твърде заето да се чуди какво мога да направя, за да не го изгубя от интерес към обикновения мен. Срамувах се, че вече не мога да накарам да бъда там за някой друг, защото така трескаво се опитвах да се спася. Момичето, което не можеше да сдържи усмивката от лицето си, не можеше да открие къде го е пренебрегнала предната вечер. Бях различен човек без причина и мразех себе си.\nКазват, че първата стъпка е да признаеш, че имаш проблем.\nСпомням си, когато той за пръв път започна да ме запознава с приятелите си. Той беше толкова невероятно горд да ме нарече негов и не можех да си представя, че е някой друг. Той ме накара да се почувствам като най-доброто нещо, което му се беше случило от толкова дълго време и копнеех да ми е нужно, жадувах за неделимото внимание, копнех за неговото мнение и се заемам с всичко ... Копнеех за него.\nВ крайна сметка нуждата му от мен ставаше все по-намаляваща, толкова по-достъпни, които правех, докато не дам всичко, което е възможно, можех да осигуря, само за да бъда оставен с неутолима копнеж за този, който беше този човек.\nПредставих си, че физическото насилие е най-лошото нещо, което може да се случи на човек.\nНо порязва белега, синините избледняват, а сълзите изсъхват. Психологическата война от друга страна беше нещо, за което не се бях подготвил. Да си убеден, че някой няма нищо друго освен най-добрия ти интерес в главата, само да бъдеш откъснат вътрешно от същия човек месеци по-късно е чувство, което е неописуемо. Този тип болка не ви вреди временно, не. Преследва ви останалата част от връзката ви и за всяка връзка след това.\nКак бихте могли някога отново да се доверите на някого? Как можете да видите себе си да станете достатъчно уязвими, за да пуснете някой нов в бъдеще, когато в момента взима всичко от вас, за да възстанови тази стена, за да се скриете зад себе си? След всичко,Допуснах това, И съм сигурен, че адът никога не би позволил това да се повтори.\nНе знам пътя към изцелението, нито съм разбрал как нещата трябва да са такива, каквито са, но ако има нещо, бих искал да споделя това:\nНикой на този свят и искам да кажаНИКОЙима право да ви кара да се чувствате като по-малко от човек. Особено не някой, който твърди, че те обича.\nНе забравяйте, че законите на този свят са създадени един от друг и се използват свободно, за да се опита да се създаде свят, който има отражение за всички „неправомерни действия“. Но честно казано, кой някога наистина ще ви каже право от грешно, когато всички наши определения варират?\nНикога не грешите, че сте себе си.\nИ бих искал лично да се извиня не само на онези, които се чувстват по този начин, но и на това момиче в огледалото, което мразя да гледам всеки ден.\n17 истини за това да си жена, която готви\nЕто най-добрите приятели, които се чувстват като семейство\n25 глупави начина да го направим свое гадже\n15 начина, по които хората стигат напред в живота\nПочитам всеки спомен, лош и красив, защото са ме изградили\n16 мъже разкриват какво мислят, когато видят, че приятелката им е гола


Пазарните цени на земите край морето ще бъдат увеличени 8-9 пъти | Stara-Zagora\nПазарните цени на земите край морето ще бъдат увеличени 8-9 пъти\nПазарните цени на земите от горския фонд ще бъдат увеличени средно три пъти за страната, обяви в Смолян зам.-министърът на земеделието и храните доц. д-р Георги Костов. Това се предвижда с новата актуализирана наредба за базисните цени на земите от горския фонд, която трябва да бъде приета до края на годината от Министерски съвет. Увеличението на цените за имотите край морето ще бъде с близо 8-9 пъти, а за тези в планинските райони – 6-7 пъти. Заместник-министър Костов беше на работно посещение в град Смолян във връзка с провеждането на дискусия за изготвянето на новия Закон за горите. С него ще бъдат възможни замените на гори и земи от горския фонд за важни общински и инфраструктурни проекти. Заместник-министър Костов посочи, че замяната е пазарен механизъм, който е важен и не трябва да се отрича. Правилата за замените ще бъдат детайлно разписани в закона. Той допълни, че в новия Закон за горите ще бъдат диференцирани контролните от стопанските функции. Контролът в горския сектор ще се извършва от държавен независим орган, който ще бъде на бюджетна издръжка и не трябва да зависи от стопанските резултати на субектите, както е в момента. Стопанските дейности ще се извършват от държавни предприятия, които трябва да плащат печалба или дивидент на държавата за своята дейност. За да се оптимизира структурата на Изпълнителната агенция по горите се предвижда до края на годината да бъде намален броя на държавните горски стопанства в страната. В момента те са 176 и техният брой ще бъде редуциран близо с 40. Промените в тях няма да се отразят на качеството на обслужване, няма да бъде намален и сградният фонд, както и администрацията в тях. По-малките и малоимотни стопанства ще преминат към по-големите и жизнеспособни структури, които формират печалба. От предстоящото преструктуриране ще бъдат спестени около 1 млн. лева от бюджета на Изпълнителната агенция по горите, подчерта зам.-министър Костов. По време на срещата с областния управител на Смолян, депутати от ПП ГЕРБ, кметове на общини, като и с представители на горския сектор беше разгледан и въпросът за реализиране на проекти за биомаса. В сферата на горите област Смолян има изключително важно значение, тъй като 18% от приходите в горския сектор се реализират от тази област.


Адв. Бойко Манов: Подмяната на комин с въздуховод е престъпление - www.stroitelstvoimoti.com\nHome Интервю Адв. Бойко Манов: Подмяната на комин с въздуховод е престъпление\nАдв. Бойко Манов: Подмяната на комин с въздуховод е престъпление\nЗа да се спрат злоупотребите, всеки пострадал трябва да подаде жалба до прокуратурата по наказателноправен път\nсряда, 4 март, 2020\n– Адв. Манов, нарушени ли са правата на собственици на жилища в случаи, в които проектът или елементи от проекта са подменени, като например вместо комини са изградени въздуховоди?\n– Строителството по принцип е правно регламентирана дейност, която трябва да съответства на всички законови и подзаконови актове, гарантиращи качественото и точно изпълнение, за да се постигане един добър краен резултат. Съгласно Наредба №7 комини в жилищните сгради трябва да има, освен ако няма някакви съществени изисквания, които да изключват подобно проектиране и то да бъде одобрено по съответния ред. Но веднъж проектиран комин в сграда, той трябва да бъде изпълнен като такъв и няма как да бъде заменян от въздуховоди, които не отговарят на изискванията за комини. Категорично говорим за нарушени права на собственици на жилища, когато в даден проект има подмяна на съоръжения или елементи. По принцип всеки проект може да бъде изменен, но след това промяната трябва да бъде узаконена по същия начин, по който е бил приет и първоначалният проект. Тази промяна трябва да бъде внесена, да бъде одобрена, да бъде съобразено строителното разрешение с направената промяна и обектът трябва да се изпълни съобразно нея. Изменение на проект, без да има надлежна промяна в проектната документация е нарушение на всички строителни правила. Защото е възможно да има категорично несъответствие, което да доведе до тежки последици. Няма как да се направи промяна в един проект, без тя да бъде документирана. В противен случай говорим за измама. Въздуховодите например са с гофрирани елементи, тръби, които от една искра могат да се възпламенят и да изгорят, ако някой си позволи да ги ползва като комин. Коминът и вентилационната система са коренно различни съоръжения и няма как едното да замести другото, без да се извърши грубо нарушение. Двете съоръжения изискват коренно различен подход при изпълнение, тъй като едното не се подлага на никакво нагряване. Няма как една тръба да поеме топлината на цяла печка или камина. За тази цел трябва да бъде изграден комин със съответните материали, с които трябва да е облепен и изолиран, за да може да поеме високите температури. В противен случай рисковете за хората са големи.\n– Какво казва ЗУТ по отношение на проектирането и изграждането на комини в жилищни сгради и има ли нови моменти след десетките изменения на наредбите?\n– При всички случаи изменението на Закона за устройство на територията няма как да изключи изграждането на коминни тела по начин, по който те трябва да гарантират това, за което са изградени. Не виждам как може някой да подмени комин с въздуховод. Това би довело до непредвидими последици. Ако се използва коминът по предназначение, а в същото време в него на практика няма изграден такъв, а е поставен просто един въздуховод, не мога да си представя какви могат да бъдат последиците. Смятам, че при констатиране на подобно нарушение би трябвало собственикът да упражни всичките си права към този, който е допуснал изменение. Разбира се, ако е направено по официален начин. Ако е по неофициален начин, да иска коминното тяло да бъде изпълнено така, както е по проект. Документът, който е част от строителните правила, които трябва да се спазват, е Наредба № 7 от 2003 г. за правила и нормативи за устройство на отделните видове територии и устройствени зони. В тази наредба в раздела за жилища чл.112 изрично е казано, че в жилищата задължително се предвиждат комини в дневните и в кухните. Следователно в проекта при всички случаи трябва да има заложено на тези две места комини. И те трябва да бъдат изпълнени като комини. Дали в самото изграждане или с допълнителни коминни тела, те трябва да отговарят на условията. Никой не може да си позволява да ги заменя с нещо, което да прилича на комин, но да няма тази функция. И, ако някой си позволи да го направи, той трябва да приведе сградата във вида на първоначалния проект. Не мисля, че някой ще допусне един проект да се приеме при положение, че в него не е предвидено подобно изпълнение на комини в сградата. За да се спрат тези злоупотреби, всеки един пострадал трябва да подаде жалба до прокуратурата по наказателноправен път, с искане да се възстанови онова положение, което би трябвало по закон да е установено. Прокуратурата трябва да е наясно какво се случва с подобни деяния и до какво може да доведе новото строителство и продажбата „на зелено“. Ако в проекта няма предвидено подобно съоръжение, би трябвало обектът да не бъде приет. Няма как да няма подобно съоръжение. Въпросът е до колко „с“ или „без“ знанието на архитекта и на надзора това съоръжение се използва като комин. Ако някой си го е позволил, според мен това е престъпление.\n– Всъщност от къде според Вас идва проблемът?\nПроблемът излиза на преден план по една единствена причина – проектът го има, строителното разрешение е дадено въз основа на проекта, който предвижда този комин да бъде изграден. Безспорно, ако отвориш документацията се вижда, че тука има комин. Изпълнява се изискването на наредбата. Каквото и да е изпълнението, то се прави така, че на външен вид да бъде комин. И би трябвало на пръв поглед да функционира като комин. Вместо обаче вътре да се вложат материали, които да гарантират използването му като комин, без притеснение от температурата, която ще се развива, влагата, която ще проникне и т.н., се слага един най-обикновен въздуховод, който не е способен да поеме каквото и да било натоварване и по този начин се стига до фатални последствия. Това нещо се знае от всички участници в процеса, понякога включително и от купувачите. Последните обаче са водени от мисълта, че те никога няма да използват комина в съвременното си жилище. Разчитат на климатици, вентилатори, парно отопление и др. Всички те знаят, че това е комин и че той няма да се използва. Но ако някога се наложи коминът да влезне в експлоатация – отговорността никой не иска да я поеме. Обикновено коминът е част от архитектурния проект на сградата и той трябва да присъства в първичната проектна документаця, докато въздуховодите, електро- и газовата системи имат допълнителна проектна документация. В някои случаи коминът може да бъде изграден в самата сграда и да няма нужда от допълнителни съоръжения. В други случаи сградите имат съответните гнезда, в които допълнително се монтират коминни системи, които да отговарят на съвременните изисквания, свързани с топлообмена, енергийната ефективност, запазване чистотата на въздуха и пр. Там вече самите коминни системи трябва да имат съответното качество. И ако някой си позволи в един изграден комин, който трябва да бъде допълнен с коминна система, да постави въздуховод, смятам, че той върши престъпление.\n– Кой носи отговорност в такъв случай?\n– Отговорността я носят всички онези, които са участвали в съставянето на проекта и респективно в неговото изменение. На първо място архитектурният проект трябва да ги е предвидил като комини, след това те трябва да бъдат изпълнени като комини, с материали гарантиращи използването им именно като такива и да не се допускат изменения между проектирането и изпълнението. А това зависи от тези, които приемат обекта. Най-голямото нарушение е, че строителят си организира собствен надзор. Обикновено когато сключват някакъв договор и искат той да бъде изпълнен, те се подчиняват на неговия надзор. Отговорността за изменение на проекта носи този, който го внесе. Измени ли се проектът, по начин, по който да изключи комините, някой трябва да одобри подобно изменение, а това означава сградата да няма комин. Ако под изменение се разбира, че проектът си остава с комин, а някой го изпълнява по друг начин, то за мен това е грубо нарушение, което граничи с престъпление.\nПредишна статияМездра кандидатства с проект за обновяване на уличното осветление\nСледваща статияПърва копка на дълго отлагания Воден проект на Пловдив


ЕЛАНА България | ЕЛАНА Фонд Мениджмънт\nНачало » Взаимни фондове » ЕЛАНА България\nДФ ЕЛАНА България е фонд с високорисков профил, който инвестира основно в акции с фокус върху българския фондов пазар. Подходящ е за инвеститори, които са готови да поемат висок риск с дългосрочен инвестиционен хоризонт. Може да се теглят и внасят суми по всяко време. Не се плащат данъци върху получената печалба.\nКакъв е рисковият профил на фонда?\nДФ ЕЛАНА България е с високорисков профил. Това означава, че портфейлът на фонда се управлява с агресивна инвестиционна стратегия, която ползва инструменти с висок риск, за да постигне по-висока доходност.\nВ какво инвестира фондът?\nДФ ЕЛАНА България инвестира основно в акции, емитирани от български компании - до 100% от активите на фонда. Диверсифицира портфейла с инвестиции до 100% от портфейла в дългови ценни книжа и депозити, като може да вложи до 10% в акции и дялове на фондове и деривативни финансови инструменти.\nВ каква валута е инвестицията във фонда?\nИнвестицията в ДФ ЕЛАНА България са в български лева. Цените на акциите на фонда се обявяват в левове.\nЗа какъв тип инвеститори е подходящ този фонд?\nВисокорисковите фондове са подходящи за хора, които имат суми, от които не зависи ежедневието и стандарта им на живот, заради което те са готови да рискуват и да се опитат да получат много висока възвръщаемост за тях. Възможността за непрекъснат достъп до парите си и липсата на данък печалба са важни мотиви при избора на инвестицията в този фонд.\nВисокорисковата инвестиция трябва да бъде дългосрочна, за да се възползва максимално от движението на финансовите пазари за акумулиране на доходност. Не е препоръчително да се изтегля инвестицията в рамките на 3 до 5 години, макар че винаги е достъпна и няма санкции за теглене. При пикове на пазарите, инвеститорите могат дори да се възползват от изтегляне на доходност за свои извънредни покупки.\nКакви такси се плащат на фонда?\nТаксата за покупка на дялове от ДФ ЕЛАНА България за суми до 250 000 лв. е 1.00% от нетната стойност на активите на един дял. Тази такса не се начислява допълнително, тя е включена в цената на дял, която се обявява за деня.\nТаксата за обратно изкупуване на дялове от ДФ ЕЛАНА България за суми до 250 000 лв. е 1.50% от нетната стойност на активите на един дял. Тази такса не се начислява допълнително, тя е включена в цената на дял, която се обявява за деня.\nЗа суми равни и по-високи от 250 000 лв. не се начисляват такси за емитиране и обратно изкупуване.\nИнвеститорите не дължат такси за допълнителните услуги, които получават от УД ЕЛАНА Фонд Мениджмънт.\nНачислява се също такса за управление на фонда, като максималният размер е 1.75% от средната годишна нетна стойност на активите на фонда. Това възнаграждение не се заплаща директно от инвеститорите. То се начислява при всяко определяне на нетната стойност на активите на фонда.\nПо каква цена си купувам дял от фонда?\nЦените за покупка и продажба на акции от фонда се изчисляват всеки ден. За да купите акции, те се емитират и съответно тяхната цена при покупка е емисионна стойност. Когато искате да продадете своите акции, тогава Вие правите обратно изкупуване по цена, изчислена за него.\nЦените се изчисляват всеки ден на база нетна стойност на активите на един дял и се публикуват на www.elana.net и на сайта на Българската асоциация на управляващите дружества (БАУД). Цените се обявяват от управляващото дружество също така в КФН и на БФБ.\nКогато подавате поръчка за покупка или обратно изкупуване на акции до 16 ч. в даден ден, то цената на изпълнение на поръчката е тази, която се публикува на следващия ден.\nКаква е минималната сума, която трябва да вложа във фонда?\nНе е нужно да изчислявате с точност каква сума трябва да вложите. Подавате поръчка за сумата, която сте планирали да вложите. Тази стойност се разделя на определената емисионна стойност на една акция и остатъкът Ви се изплаща обратно.\nКога мога да изтегля пари?\nМожете да изтеглите парите си заедно с натрупаната доходност във всеки момент, когато пожелаете. Поръчки за обратно изкупуване се приемат в инвестиционни центрове ЕЛАНА всеки ден до 16 ч., както и онлайн чрез инвеститорския хъб ELANA Online. Изпълняват се в рамките на 3 работни дни според изискванията, свързани със съответните институции.\nКакви данъци трябва да плащам, ако спечеля?\nСпоред българското законодателство данъци върху печалба от български взаимни фондове не се заплащат. Така че можете да разполагате с цялата сума, която спечелите.\nКак разбирам какво печеля?\nИнвеститорите във фондове ЕЛАНА получават редица безплатни информационни услуги като клиенти на ЕЛАНА Фонд Мениджмънт.\nАктуалното състояние на всичките си инвестиции може да следите 24/7 в инвеститорския хъб ELANA Online\nПолучавате месечен Бюлетин на инвеститора, в който можете да прочетете какво мислят портфолио мениджърите за състоянието на финансовите пазари и какви ще бъдат техните действия в управлението на фондове ЕЛАНА; да видите новини от световната фондова индустрия, пазарните дялове за българската фондова индустрия, други икономически новини, акценти от различните бизнеси на групата ЕЛАНА, аналитични материали от ЕЛАНА Трейдинг.\nИмате безплатен достъп до пазарните анализи на ЕЛАНА Трейдинг.\nКак съм защитен от измами?\nЕЛАНА Фонд Мениджмънт е един от първите лицензирани фонд мениджъри в страната. Компанията управлява взаимни фондове, които са регулирани от Комисията за финансов надзор според европейското законодателство. Всеки фонд в България започва да предлага публично дялове само след одобрени документи от Комисията за финансов надзор.\nОсновните документи за ДФ ЕЛАНА България, с които трябва да се запознаете са:\nПроспект на фонда\nПравила за функциониране на фонда\nЖалби за нарушени интереси се изпращат в Комисията за финансов надзор.\nКак да инвестирам в ДФ ЕЛАНА България?\nПодробна информация за различните начини, по които можете да инвестирате във фонда може да намерите в менюто Как да инвестирам\nКоя е банковата сметка на фонда?\nЮробанк България АД, град София\nBG15 BPBI 7942 1021 7595 01\nСофия 1000, ул. "Кузман Шапкарев" 4\nОснование за превод\nПокупка дялове от ЕЛАНА България


"Спрут-СДМ1“ срещу Tulpar: Сравниха руския лек танк с турския - Поглед Инфо\nНамираш се в: Начало » Свят » "Спрут-СДМ1“ срещу Tulpar: Сравниха руския лек танк с турския\n"Спрут-СДМ1“ срещу Tulpar: Сравниха руския лек танк с турския\n14.09.2019, 07:54 9450\n/Поглед.инфо/ Леките танкове отново станаха популярни сред оръжейниците в много страни по света. През последните години няколко представители на това направление в бронираните превозни средства се появиха едновременно. Един от тях е Tulpar от турската компания „Отокар“. В момента бойната машина е представена в Лондон на изложението DSEI 2019.\nВ интернет се появи видеоклип, демонстриращ маневреността и огневите характеристики на танка. Той е проектиран върху шасито на едноименното бойно превозно средство на пехотата, което е един вид платформа за създаване на различни видове военна техника.\nВ Русия Международният военно-технически форум "Армия -2018" беше първият, който представи лекия амфибиен танк „Спрут-СДM1“, който е допълнителна разработка на ПТ САУ 2С25М.\nАко ги сравните, веднага можете да отбележите преимуществата на руската машина във въоръжението. Мощното 125-мм гладкоцевно оръдие 2А75-1 е способно да изстрелва различни снаряди, които влизат в боекомплектите на основните бойни танкове Т-80 и Т-90. Освен това е възможно да се използват управлявани ракети 9M119M1, проникващи до 850 мм броня, покрита с динамична защита, както и модификации с фугасни бойни глави.\nХарактеристиките на конкурента в това отношение са по-скромни: тук има 105-мм оръдие, което, между другото, може да използва и управлявани ракети „Фаларик“, закупени от Украйна обаче, които пробиват едва 550 мм.\n„Спрут-СДМ1“ разполага и с по-мощни картечници: освен коаксиалната 7,62 мм картечница, на купола е поставена още една същия калибър. Tulpar е оборудван само една с 7,62 мм картечница, сдвоена с основното оръдие пистолет.\nИ двата танка са оборудвани с модерни системи за управление на огъня с термични монитори, лазерни далекомери и цифрови балистични компютри. Командирите получават панорамни панели. Освен това на „Спрут-СДМ1“ има автоматично проследяване на целта, което значително улеснява работата на мерач-оператора.\nПо отношение на защитата и двете машини трябва да са приблизително равни, но руската тежи 21 тона, докато турската - 10 тона повече.\nХарактеристиките на мобилността са същите, по магистралата те са в състояние да достигнат скорост до 70 км/ч. Нашият танк обаче плава добре, което привлича вниманието на военните на много държави.\n* Турският танк Tulpar\nАналитичен поглед 14165


Nowodvorski 9627 STRAIGHT LED graphite ceiling M\nплафониера 9627 STRAIGHT LED graphite ceiling M\nплафониера 9627 STRAIGHT LED graphite ceiling M e осветително тяло в съвременен стил, което е подходящо за всекидневна / хол, спалня, кухня, коридор, антре, стълбище, офис и други помещения в дома. Осветителното тяло е с гарантирано европейско качество, произведено от утвърдена фирма в производството на осветителни тела, като Nowodvorski (Полша).\nПредставяме Ви осветителното тяло 9627 STRAIGHT LED graphite ceiling M, което представлява плафониера в съвременен стил. Като представител на категорията Осветителни тела то е подходящо за осветятване на различни помещения и пространства, като например всекидневна / хол, спалня, кухня, коридор, антре, стълбище, офис.\nЗа стила и естетиката на интериора в изключително висока степен допринасят, както цялостната визия и дизайн на осветителното тяло, така и вложените в изработката висококачествени материали, като стомана в цвят графит, полимер.\nВключените в комплекта светлоизточници (1 х 16 W T8) са от класа LED като светлинният им спектър е 3000 K. Тъй като LED светлоизточниците имат изключително дълъг живот и възможно най-ниската консумация, можете да бъдете сигурни, че това осветително тяло е правилна и дългосрочна инвестиция за Вашето осветление.\n92см x 7см\n1 х 16 W T8\nЕл. мощност 1 х 11 W T8\tРазмери 62см x 7см\tПроизводител Nowodvorski, Полша\nЕл. мощност 1 х 16 W T8\tРазмери 92см x 7см\tПроизводител Nowodvorski, Полша\nЕл. мощност 1 x 22 W T8\tРазмери 122.5см x 7см\tПроизводител Nowodvorski, Полша\nЕл. мощност 1 х 11 W\tРазмери 62см x 7см\tПроизводител Nowodvorski, Полша\nЕл. мощност 1 х 22 W T8\tРазмери 122.5см x 7см\tПроизводител Nowodvorski, Полша\n9617 STRAIGHT WALL LED GRAPHITE M\nЕл. мощност 1 х Т8 16 W\tРазмери 92см х 7см х 5см\tПроизводител Nowodvorski, Полша


С биберон и козе мляко хранят трите малки мечета, които вече са в Парка на Белица\n22/04/2018 17:59 Белица Любопитно Забавно\nИстинско изпитание се оказаха грижите за малките три мечета открити в Родопите и предадени на служителите от Парка за танцуващи мечки над Белица. Мъниците са пристигнали в парка около 22 часа вечерта в събота. Те са настанени в изолирана стая,защото са стресирани и уплашени от липсата на майка им. Цяла нощ служителите на парка са ги обгрижвали, покривали с одеала и опитвали да ги захранят. Накрая усилията им се увенчали с успех, мечетата започнали да бозаят от шишета с биберон. Засега ги хранят с козе мляко и специална смес от Хумана. В неделя е пристигнал ветеринар, който ги е прегледал и не е открил някакви сериозни проблеми. Мечетата са обезпаразитени. Ветеринарят е определил възрастта им на около 2-3месеца. В парка служителите нямат опит с гледане на малки бебета и затова веднага са позвъняли на свои колеги в Гърция и Виена. От Виена очакват да получат формула за храненето им, а от центъра в Гърция са им съобщили,че имат място, за да ги приемат.\n„Надяваме се бързо да станат готови документите, тъй като това е сложна процедура, за да ги изпратим в центъра в Гърция за гледане. Ако всичко е наред, то до 20 дни ще бъдат пратени, има много ако, ако оцелеят и са добре, след една година ще ги върнем у нас и ще ги пуснем на свобода в дивата природа на Родопите. Но ще им сложим проследяващ чип, разказа за намеренията Димитър Иванов, управител на Парка над Белица.\nВ момента мечетата стоят неподвижно, не са активни, точно заради стреса от загубата на майка си. „Ние питаме къде е майката и е важно да се установи какво се е случило с нея. Тя никога няма да изостави мечетата, предполагаме, 99% сме сигурни,че мечката е станала жертва на нелегален лов, знаем, че това трудно се разследва и доказва,но трябва да се опита, каза още Иванов.По принцип много малко мечета оцеляват, когато са изоставени на тази бебешка възраст, но центъра в Гърция засега има успешен опит на отглеждане на бебета и специалистите от Парка в Белица се надяват и родопските мечета да оцелеят.\nпарка белицамечкитри мечетабиберон