Какво представлява Капрелса? - Cancer.bg\nКакво представлява Капрелса?\nCaprelsa 100 mg филмирани таблетки\nВсяка филмирана таблетка съдържа 100 mg вандетаниб (vandetanib).\nКръгли, двойноизпъкнали, бели филмирани таблетки с надпис „Z100” от едната страна.\nCaprelsa е показан за лечение на пациенти с агресивен и симптомен нерезектабилен локално\nавансирал или метастатичен медуларен карцином на щитовидната жлеза (МКЩЖ).\nПри пациенти, при които не е известно наличието на пренаредена при трансфекция (RET)\nмутация, или които са отрицателни за RET, преди вземане на индивидуализирано решение за\nлечение трябва да се отчете, че ползата може да е по-малка (вж. важната информация в\nточки 4.4 и 5.1).\nЛечението трябва да се започва и провежда под наблюдението на лекар с опит в лечението на\nМКЩЖ и в употребата на антинеопластични лекарствени средства, и с опит в разчитането на\nПо една рецепта се допуска само еднократно отпускане. За следващо отпускане се изисква нова\nПрепоръчителната доза е 300 mg веднъж дневно, приемана със или без храна по приблизително\nедно и също време всеки ден.\nПри пропускане на една доза, същата трябва да бъде приета веднага, щом пациентът си\nспомни. Ако остават по-малко от 12 часа до следващата доза, пациентът не трябва да приема\nпропуснатата доза. Пациентите не трябва да приемат двойна доза (две дози едновременно), за\nда компенсират пропуснатата доза.\nНа пациентите на лечение с Caprelsa трябва да се дава сигнална карта на пациента и да се\nинформират относно рисковете на лечението с Caprelsa (вж. и листовката за пациента).\nПри пациенти с МКЩЖ вандетаниб може да се прилага дотогава, докато те имат полза от\nКорекция на дозата\nПреди започване на лечението трябва внимателно да се оцени QTc-интервалът. В случай на\nтоксичност от 3-а или по-висока степен по общите терминологични критерии за нежелани\nсъбития (common terminology criteria for adverse events, CTCAE) или удължаване на QTcинтервала в ЕКГ, приемът на вандетаниб трябва поне временно да се спре и да се възобнови с\nнамалена доза след отзвучаване на проявите на токсичност или подобряването им до степен 1\nпо CTCAE (вж. точка 4.4).\nДневната доза от 300 mg може да се намали при необходимост до\n200 mg (две таблетки от 100 mg), след което до 100 mg.\nПациентът трябва да бъде съответно\nпроследяван. Тъй като полуживотът на вандетаниб е 19 дни, нежеланите реакции, включително\nи удължаването на QTc-интервала, може да не отзвучат бързо (вж. точка 4.4).\nБезопасността и ефикасността при деца не са установени. Поради това вандетаниб не е показан\nза употреба при педиатрични пациенти.\nПри пациенти в старческа възраст не е необходима корекция на началната доза. Клиничните\nданни при пациенти на възраст над 75 години с МКЩЖ са ограничени.\nФармакокинетично проучване при доброволци с леко, умерено и тежко бъбречно увреждане\nпоказва, че експозицията на вандетаниб след еднократно прилагане се повишава съответно 1,5,\n1,6 и 2 пъти при пациенти с леко, умерено (креатининов клирънс ≥ 30 до < 50 ml/min) и тежко\n(клирънс под 30 l/min) бъбречно увреждане на изходно ниво (вж. точка 5.2).\nКлиничните данни предполагат, че при пациенти с леко бъбречно увреждане не е необходима промяна на\nначалната доза. Данните за дозата от 300 mg при пациенти с умерено бъбречно увреждане са\nограничени: при 5 от 6 пациенти се е наложило намаляване на дозата на 200 mg. При пациенти\nс умерено бъбречно увреждане началната доза може да се намали до 200 mg; безопасността и\nефикасността на дозата от 200 mg обаче не са установени (вж. точка 4.4). Не се препоръчва\nупотребата на вандетаниб при пациенти с тежко бъбречно увреждане, тъй като данните при\nпациенти с тежко бъбречно увреждане са ограничени, а безопасността и ефикасността не са\nНе се препоръчва употребата на вандетаниб при пациенти с чернодробно увреждане (серумен\nбилирубин над 1,5 пъти горната граница на нормата), тъй като данните при пациенти с\nчернодробно увреждане са ограничени, а безопасността и ефикасността не са установени (вж.\nФармакокинетичните данни при доброволци предполагат, че при пациенти с леко, умерено или\nтежко чернодробно увреждане не е необходима корекция на началната доза (вж. точка 5.2).\nПациентите със затруднено преглъщане могат да диспергират таблетката вандетаниб в половин\nчаша негазирана питейна вода.\nНе трябва да се използват други течности. Таблетката се пуска\nвъв водата, без да се разчупва, като водата се разбърква, докато таблетката се диспергира (за\nкоето са необходими приблизително 10 минути), след което така получената дисперсия се\nОстатъците в чашата се смесват с половин чаша вода и се изпиват. Течността\nможе да се прилага и през назогастрална сонда или гастростомна тръба.\n• Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества.\n• Синдром на вроден удължен QTc-интервал.\n• Пациенти с QTc-интервал над 480 msec.\n• Едновременна употреба на вандетаниб със следните лекарствени продукти, за които е\nизвестно, че също удължават QTс-интервала и/или индуцират torsades de pointes: арсен,\nцизаприд, интравенозен еритромицин, торемифен, мизоластин, моксифлоксацин,\nантиаритмични средства от клас IA и III (вж. точка 4.5).\n• Кърмене (вж. точка 4.6).\nПредвид свързаните с употребата на вандетаниб рискове, е важно лечението да се ограничи до\nпациенти, които наистина се нуждаят от него, т.е. със заболяване със симптомно-агресивен ход.\nСамо по себе си, нито симптомното заболяване, нито прогресиращото заболяване е достатъчно,\nза да налага лечение с вандетаниб. Темпът на промяна на стойностите на биомаркерите като\nкалцитонин (CTN) и/или карциноембрионален антиген (CEA), както и на туморния обем в хода\nна изчакването под наблюдение, могат да помогнат за идентифицирането не само на нуждаещи\nсе от лечение пациенти, но също и на оптималния за започване на лечението с вандетаниб\nУдължаване на QTc и torsades de pointes\nУпотребата на вандетаниб в доза 300 mg е свързана със значимо и зависимо от концентрацията\nудължаване на QTc (средно 28 msec, медиана 35 msec). Първите случаи на удължаване на QT\nнастъпват най-често през първите 3 месеца от лечението, но такива настъпват и след този\nпериод. Полуживотът на вандетаниб (19 дни) прави това удължаване на QTc-интервала\nособено проблемно (вж. точка 4.8).\nВ клинично проучване фаза ІІІ, при прием на доза от\n300 mg дневно за лечение на МКЩЖ, удължаване на QTc в ЕКГ над 500 msec е наблюдавано\nпри 11% от пациентите. Изглежда, че удължаването на QTc в ЕКГ е дозозависимо. Има\nнечести съобщения за torsades de pointes и камерна тахикардия при пациенти, приемащи\nвандетаниб 300 mg дневно. Рискът за torsades de pointes може да е повишен при пациенти с\nелектролитен дисбаланс (вж. точка 4.8).\nри пациенти с QTc-интервал в ЕКГ над 480 msec не трябва да се започва лечение с\nвандетаниб. Вандетаниб не трябва да се използва при пациенти с анамнеза за torsades de\npointes, освен ако всички рискови фактори, допринасящи за развитието им, не са отстранени.\nВандетаниб не е проучван при пациенти с камерна аритмия или пресен инфаркт на миокарда.\nрябва да се прави ЕКГ и да се изследва серумната концентрация на калий, калций, магнезий\nи тиреостимулиращ хормон (TSH) на изходно ниво, на 1-ва, 3-а, 6-а и 12-а седмица от\nзапочване на лечението, и на всеки 3 месеца в продължение на поне 1 година след това. Тази\nсхема трябва да се прилага и през периода след намаляване на дозата поради удължаване на\nQTc-интервала, както и при спиране на приема за повече от 2 седмици. През този период,\nкакто и след това, ЕКГ и кръвни изследвания трябва да се правят по клинични показания.\nЧестото ЕКГ проследяване на QTc-интервала трябва да продължи.\nСерумната концентрация на калий, серумната концентрация на магнезий и серумната\nконцентрация на калций трябва да се поддържат в границите на нормата, за да се намали\nрискът за удължаване на QTc-интервала в ЕКГ. Необходимо е допълнително проследяване на\nQTc, електролитите и бъбречната функция, особено в случай на диария, влошаване на\nдиария/дехидратация, електролитен дисбаланс и/или нарушена бъбречна функция. Ако QTc\nподчертано се удължи, но остане под 500 msec, трябва да се потърси консултация с кардиолог.\nПриложението на вандетаниб с вещества, за които е известно, че удължават QTc-интервала в\nЕКГ е противопоказано или не се препоръчва (вж. точки 4.3 и 4.5).\nЕдновременна употреба на вандетаниб и ондансетрон не се препоръчва (вж. точка 4.5).\nПациентите, при които се наблюдава еднократна стойност на QTc-интервала 500 msec и\nповече, трябва да спрат приема на вандетаниб. Приложението може да бъде възобновено\nс намалена доза след като бъде потвърдено, че QTc-интервалът се е върнал до\nстойностите преди лечението и бъде коригиран евентуалният електролитен дисбаланс.\nСиндром на обратима задна енцефалопатия, PRES (синдром на обратима задна\nPRES е синдром на субкортикален вазогенен оток, който се диагностицира с ЯМР на главния\nмозък и се наблюдава рядко при лечение с вандетаниб в комбинация с химиотерапия.\nнаблюдаван и при пациенти, получавали вандетаниб като монотерапия. Този синдром трябва\nда се има предвид при всеки пациент с гърчове, главоболие, зрителни нарушения, объркване\nили промененa психична функция.\nПри всеки пациент с гърчове, объркване или променено\nпсихично състояние трябва да се прави ЯМР на главния мозък.\nСтатус по отношение на пренаредена при трансфекция (RET) мутация\nПри пациентите без RET мутации може да има намалена полза от лечението с\nвандетаниб, а съотношението полза/риск в тази група пациенти може да се различава от\nтова в групата пациенти с RET мутации. При пациентите, чийто статус по отношение на\nRET мутациите може да е негативен, преди вземане на индивидуализирано решение за\nлечение трябва да се отчете, че е възможно ползата да е по-малка, като употребата на\nвандетаниб следва да се обмисли внимателно поради свързаните с лечението рискове.\nЕто защо се препоръчва изследване за RET мутации.\nЗа установяване на статуса по\nотношение на RET мутациите, трябва да се вземат тъканни проби – по възможност при\nзапочване на лечението, а не при поставянето на диагнозата (вж. точки 4.1 и 5.1).\nПри пациенти, приемащи вандетаниб, са наблюдавани обриви и други кожни реакции\n(включително фоточувствителност и синдром на палмо-плантарна еритродизестезия).\nЛеките и умерени кожни реакции могат да бъдат лекувани симптоматично, или чрез\nнамаляване на дозата или прекъсване на приема. По-тежките кожни реакции (като синдром на\nStevens-Johnson) могат да налагат лечение със системни глюкокортикостероиди и окончателно\nспиране на приема на вандетаниб.\nПоради потенциалния риск за развитие на реакции на фототоксичност във връзка с лечението с\nвандетаниб, трябва да се подхожда с предпазливост към излагането на слънце, например чрез\nизползване на защитно облекло и/или слънцезащитен крем.\nДиарията е симптом на заболяване, както и известна нежелана лекарствена реакция на\nвандетаниб. За лечение на диарията се препоръчва използването на рутинни антидиарийни\nлекарствени средства. Налага се по-често проследяване на QTc и серумните електролити. Ако\nсе развие тежка диария (степен 3-4 по CTCAE), приемът на вандетаниб трябва да бъде спрян до\nподобрението на диарията. След като диарията се подобри, лечението трябва да се възобнови с\nнамалена доза (вж. точки 4.2 и 4.8).\nПри приложение на вандетаниб при пациенти с мозъчни метастази трябва да се подхожда с\nповишено внимание, защото има съобщения за вътречерепни кръвоизливи.\nПри пациенти, приемащи вандетаниб, е наблюдавана сърдечна недостатъчност. При пациенти\nсъс сърдечна недостатъчност може да е необходимо временно или окончателно спиране на\nлечението. Сърдечната недостатъчност може да не е обратима след спирането на приема на\nвандетаниб. Някои случаи са били с летален изход.\nПри лекувани с вандетаниб пациенти е наблюдавана артериална хипертония, включително и\nхипертонични кризи. Пациентите трябва да бъдат следени за развитие на артериална\nхипертония, която да бъде подходящо контролирана. Ако високото артериално налягане не\nможе да бъде контролирано медикаментозно, лечението с вандетаниб не трябва да се\nвъзобновява, преди постигането на контрол. Може да е необходимо намаляване на дозата (вж.\nУпотребата на вандетаниб при пациенти с умерено до тежко бъбречно увреждане не се\nпрепоръчва, тъй като данните са ограничени, а безопасността и ефикасността не са установени\n(вж. точки 4.2, 5.1 и 5.2).\nчернодробно увреждане са ограничени, а безопасността и ефикасността не са установени.\nтежко чернодробно увреждане не е необходима корекция на началната доза (вж.\nточки 4.2 и 5.2).\nПовишаване на аланинаминотрансферазата\nПовишаването на аланинаминотрансферазата е често при лекуваните с вандетаниб пациенти. В\nповечето случаи повишаването отзвучава при продължаване на лечението, в други отзвучава\n1-2 седмици след прекъсване на лечението.\nПрепоръчва се периодично мониториране на\nИнтерстициална белодробна болест\nПри пациенти, получаващи вандетаниб, е наблюдавана интерстициална белодробна болест\n(ИББ), като някои случаи са били с летален изход. При пациент със симптоми от страна на\nдихателната система като диспнея, кашлица и фебрилитет, лечението с вандетаниб трябва да се\nспре и веднага да се започнат съответните изследвания. Ако се потвърди ИББ, приемът на\nвандетаниб трябва да се спре окончателно и да се започне съответното лечение на пациента.\nЕдновременната употреба на вандетаниб с мощни индуктори на CYP3A4 (като рифампицин,\nжълт кантарион, карбамазепин, фенобарбитал) трябва да се избягва (вж. точка 4.5).\nCTN под 500 pg/ml\nПолзата от лечението с вандетаниб при пациенти със стойности на CTN под 500 pg/ml не е\nустановена, следователно употребата му при пациенти със стойности на CTN < 500 pg/ml\nтрябва да се прецени внимателно поради свързаните с лечението с вандетаниб рискове.\nСигнална карта на пациента\nВсички лекари, предписващи Caprelsa, трябва да са запознати с информацията за лекари\nи ръководството за поведение. Лекарите, предписващи Caprelsa, трябва да обсъдят\nрисковете от лечението с Caprelsa с пациента. При всяко предписване на Caprelsa, на\nпациента ще бъде предоставяна сигнална карта.\nЕфекти на вандетаниб върху други лекарствени продукти\nДанните in vitro предполагат, че вандетаниб е умерен индуктор на CYP3A4. Следователно, тъй\nкато не са провеждани проучвания за взаимодействията, трябва да се подхожда с повишено\nвнимание при комбиниране на вандетаниб със субстрати на CYP3A4, особено\nестропрогестативи, имуносупресори като циклоспорин или такролимус, или антинеопластични\nсредства като доцетаксел или бортезомиб.\nВандетаниб е слаб инхибитор на ефлуксната помпа P-гликопротеин (P-gp). Едновременното\nприложение на вандетаниб с лекарствени продукти, които се екскретират чрез P-gp като\nдабигатран или дигоксин, може да доведе до повишаване на плазмената концентрация на тези\nлекарствени продукти. При пациентите, приемащи дабигатран или дигоксин и вандетаниб,\nможе да е необходимо повишено клинично и биологично наблюдение и, при нужда, съответна\nкорекция на дозата.\nВандетаниб е инхибитор на органичния катионен транспортер-2 (OCT2). Ето защо, вандетаниб\nможе да има потенциала да намали елиминирането на лекарствени продукти, за които е\nизвестно, че се екскретират чрез OCT2 и да повиши експозицията на пациента на тези\nлекарствени продукти. Метформин е субстрат на OCT2 и при пациентите, които приемат\nвандетаниб и метформин (или друг субстрат на OCT2) може да се налага по-чест контрол,\nевентуално и корекция на дозата на метформин.\nЕфектите на инхибиторите на протонната помпа върху стомашно-чревната резорбция на\nвандетаниб не са определени. Вандетаниб показва pH-зависима разтворимост; ето защо,\nедновременното приложение на вандетаниб с инхибитори на протонната помпа може да доведе\nдо намаляване на експозицията на пациента на вандетаниб.\nСледователно, едновременната употреба с този клас лекарства не се препоръчва.\nЕфекти на други лекарствени продукти върху вандетаниб\nВ клинично проучване, проведено при здрави доброволци, едновременното приложение на\nвандетаниб (еднократна доза от 300 mg) и итраконазол (многократно прилагане на 200 mg\nведнъж дневно), мощен инхибитор на CYP3A4, води до повишаване на плазмената експозиция\nна вандетаниб с около 9%. Тъй като дозата на итраконазол е по-ниска от минималната\nпрепоръчителна доза, инхибираща CYP3A4, (т.е. 400 mg еднократно дневно), при\nедновременно приложение на вандетаниб с итраконазол и други мощни инхибитори на\nCYP3A4 (напр. кетоконазол, ритонавир и кларитромицин) трябва да се подхожда с повишено\nВ клинично проучване, в което участват здрави мъже, експозицията на вандетаниб намалява с\n40% при приложението му едновременно с мощния индуктор на CYP3A4 рифампицин.\nСледователно, приложението на вандетаниб с рифампицин или други мощни индуктори на\nCYP3A4 (напр. карбамазепин, фенобарбитал и жълт кантарион) трябва да се избягва (вж.\nЕдиният от пътищата за екскреция на вандетаниб е екскрецията с жлъчката на непроменен\nвандетаниб. Вандетаниб не е субстрат на MRP2, Pgp или BCRP.\nЛекарствени продукти, за които е известно, че удължават QTc-интервала\nИма данни, че вандетаниб удължава QTc-интервала в ЕКГ; има нечести съобщения за torsades\nde pointes. Ето защо, едновременната употреба на вандетаниб с лекарствени продукти, за които\nе известно, че също удължават QTc-интервала и/или индуцират torsades de pointes, или е\nпротивопоказана, или не се препоръчва – в зависимост от наличните алтернативни\nвъзможности за лечение.\n• Противопоказани комбинации (вж. точка 4.3): цизаприд, интравенозен еритромицин,\nторемифен, мизоластин, моксифлоксацин, арсен, антиаритмични средства от клас IA и\n• Комбинации, които не се препоръчват: метадон, халоперидол, амисулприд,\nхлорпромазин, сулпирид, цуклопентиксол, халофантрин, пентамидин и лумефантрин.\nАко няма подходящо алтернативно лечение, към комбинации, които не се препоръчват с\nвандетаниб може да се пристъпва при допълнителен ЕКГ проследяване на QTc-интервала,\nоценка на електролитите и допълнителен контрол при поява или влошаване на диария.\nРезултатите от проучване за фармакодинамични и фармакокинетични взаимодействия говорят,\nче изглежда при здрави пациенти едновременното приложение с ондансетрон оказва малък\nефект върху фармакокинетиката на вандетаниб, но е с малък адитивен ефект върху\nудължаването на QTc-интервала – приблизително с 10 ms. Ето защо, не се препоръчва\nедновременната употреба на ондансетрон и вандетаниб. Ако ондансетрон се прилага заедно с\nвандетаниб, се изисква стриктно проследяване на серумните електролити и ЕКГ и агресивно\nовладяване на всяко отклонение.\nАнтагонисти на витамин К\nПоради повишения риск за тромбози при пациенти с карцином, употребата на антикоагуланти е\nчеста. Като се има предвид голямата интраиндивидуална вариабилност в отговора към\nантикоагуланти, както и възможността за взаимодействие между антагонистите на витамин К и\nхимиотерапевтиците, се препоръчва по-често проследяване на INR (международно\nнормализирано отношение), ако се вземе решение за лечение на пациента с антагонисти на\nЖени с детероден потенциал трябва да използват ефективна контрацепция по време на\nлечението и поне четири месеца след последната доза.\nИма ограничени данни от употребата на вандетаниб по време на бременност. Както се очаква\nот фармакологичното му действие, при женски плъхове вандетаниб показва значими ефекти\nвърху всички етапи на репродукцията (вж. точка 5.3).\nАко вандетаниб се използва по време на бременност или пациентка забременее по време на\nприема на вандетаниб, тя трябва да бъде информирана за възможността за малформации на\nфетуса или за загуба на бременността. При бременни жени лечението следва да бъде\nпродължено само тогава, когато ползата за майката надвишава риска за фетуса.\nЛипсват данни от употребата на вандетаниб при кърмещи жени. Вандетаниб и/или\nметаболитите му се екскретират в млякото при плъхове и след приложението му при кърмещи\nплъхове се откриват в плазмата на малките (вж. точка 5.3).\nКърменето е противопоказано по време на лечението с вандетаниб.\nВандетаниб няма ефект върху фертилитета на мъжки плъхове, но нарушава фертилитета на\nженските плъхове (вж. точка 5.3).\nНе са провеждани проучвания за определяне на ефектите на вандетаниб върху способността за\nшофиране и работа с машини. Все пак, тъй като има съобщения за отпадналост и замъглено\nвиждане, пациентите, при които се развият тези симптоми, трябва да подхождат с внимание\nпри шофиране или работа с машини.\nРезюме на нежеланите лекарствени реакции\nНай-често съобщаваните нежелани лекарствени реакции са диария, обрив, гадене, артериална\nхипертония и главоболие.\nНежелани лекарствени реакции в клиничните проучвания\nДадените по-долу нежелани лекарствени реакции са идентифицирани в клинични проучвания\nпри пациенти, лекувани с вандетаниб за МКЩЖ. Честотите им са представени в Таблица 1 –\nНежелани лекарствени реакции, групирани по честота съгласно Съвет на международните\nорганизации за медицинска наука (Council for International Organizations of Medical Sciences,\nCIOMS III) и изброени по системо-органни класове (СОК) по MedDRA, и на ниво предпочитан\nтермин. Честотите на поява на нежелани реакции се дефинират като: много чести (≥ 1/10);\nчести (> 1/100 до < 1/10); нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100); редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000); много\nредки (< 1/10 000) и с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена\nоценка). Включени са само данни, получени от приключили клинични проучвания, в които\nекспозицията е известна.\nТаблица 1 Нежелани лекарствени реакции и системо-органни класове\nМного чести Чести Нечести\nна горните дихателни\nпътища, инфекции на\nПневмония, сепсис, грип,\nцистит, синузит, ларингит,\nцелулит, абсцес на\nБезсъние, депресия Тревожност\nТремор, летаргия, загуба\nна съзнание, нарушения\nНарушение на зрението,\nхало, фотопсии, глаукома,\nи сърдечния ритъм,\nкамерна аритмия и\nСъдови нарушения Артериална\nБолка в корема,\nобриви и други\nполакиурия, позиви за\nОбщи нарушения и\nИзследвания Удължаване на\nQT-интервала в ЕКГ\nПовишаване на АLAT и\nASAT в серума, загуба на\nтегло, повишаване на\n* 13,4% от пациентите на вандетаниб са с QTc (по Bazett) ≥ 500 ms в сравнение с 1,0% от пациентите на\nплацебо. Удължаването на QTcF е > 20 ms при над 91% от пациентите, > 60 ms при 35%, > 100 ms при\n1,7%. Осем процента от пациентите са с редукция на дозата поради удължаване на QTc.\n** Включително два смъртни случая при пациенти с QTc > 550 ms (един поради сепсис и един поради\nПри пациенти, лекувани с вандетаниб като монотерапия, има случаи на torsades de pointes,\nсиндром на Stevens-Johnson, еритема мултиформе, интерстициална белодробна болест\n(понякога с фатален изход) и PRES (RPLS). Очаква се, те да са нечести нежелани реакции при\nпациенти, приемащи вандетаниб за лечение на МКЩЖ.\nПри пациентите, приемащи вандетаниб за лечение на МКЩЖ, нарушенията от страна на очите,\nкато замъглено виждане, са чести. При планова офталмоскопия на лекувани пациенти е\nустановявано помътняване на роговицата (vortex кератопатия); все пак, при пациентите на\nлечение с вандетаниб не са необходими рутинни изследвания с биомикроскоп.\nПри експозиции с различна продължителност, средната концентрация на хемоглобина при\nлекувани с вандетаниб пациенти се повишава с 5-15 g/l в сравнение с изходната стойност.\nВ случай на предозиране на вандетаниб няма специфично лечение, като възможните симптоми\nна предозирането не са установени. При многократно прилагане на дози от 300 mg и повече\nпри здрави доброволци, както и при пациенти, е наблюдавано повишаване на честотата и\nтежестта на някои нежелани лекарствени реакции като обрив, диария и артериална хипертония.\nОсвен това трябва да се има предвид и възможността за удължаване на QTc-интервала и\nразвитие на torsades de pointes.\nНежеланите реакции, свързани с предозиране, трябва да се лекуват симптоматично; в частност,\nтежката диария трябва да се лекува адекватно. В случай на предозиране трябва да се спре\nпо-нататъшният прием и да се вземат мерки да се установи, дали не се е развила нежелана\nреакция, т.е. в рамките на 24 часа да се направи ЕКГ, за да се определи има ли удължаване на\nQTc. Нежеланите реакции, свързани с предозиране, могат да персистират дълго време поради\nдългия полуживот на вандетаниб (вж. точка 5.2).\nФармакотерапевтична група: антинеопластични средства, инхибитори на протеинкиназата,\nATC код: L01XE12\nВандетаниб е мощен инхибитор на рецептор-2 на съдовия ендотелен растежен фактор\n(VEGFER-2, известен още като съдържащ киназен домейн рецептор [KDR]), рецептора на\nепидермалния растежен фактор (EGFR) и RET тирозинкиназите. Вандетаниб е също така\nсубмикромоларен инхибитор на тирозинкиназата на рецептор-3 на съдовия ендотелен растежен\nВандетаниб инхибира стимулираните от VEGF ендотелна клетъчна миграция, пролиферация,\nпреживяемост и образуване на нови съдове в in vitro модели на ангиогенеза. В допълнение,\nвандетаниб инхибира стимулираната от епидермалния растежен фактор (EGF) EGF-рецепторна\nтирозинкиназа в туморни и ендотелни клетки. Вандетаниб инхибира EGFR-зависимата\nклетъчна пролиферация и клетъчна преживяемост in vitro. Вандетаниб инхибира също така\nкакто дивия тип, така и повечето мутирали, активирани форми на RET, като in vitro\nсигнификантно инхибира пролиферацията на клетъчни линии от МКЩЖ.\nIn vivo приложението на вандетаниб намалява индуцираната от туморни клетки ангиогенеза,\nтуморен съдов пермеабилитет и туморна микросъдова плътност, и инхибира туморния растеж\nпри редица човешки ксенографтни туморни модели при атимични мишки. Вандетаниб също\nтака инхибира растежа на ксенографтни МКЩЖ тумори in vivo.\nТочният механизъм на действие на вандетаниб при локално авансирал или метастатичен\nМКЩЖ не е известен.\nКлинични данни при МКЩЖ\nПроведено е рандомизирано, двойносляпо, плацебо-контролирано проучване (Проучване 58) с\nцел да се сравни безопасността и ефикасността на вандетаниб 300 mg с тази на плацебо. В това\nпроучване участват 331 пациенти с нерезектабилен локално авансирал или метастатичен\nМКЩЖ. Включени са само пациенти с CTN ≥ 500 pg/mL (конвенционални единици) или\n≥ 146,3 pmol/L (международни стандартни единици). От включените в проучването пациенти,\n10 пациенти на вандетаниб и 4 на плацебо (4% от всички пациенти) са били със скор за\nфункционално състояние по СЗО (WHO PS) ≥ 2, а 28 (12,1%) пациенти на вандетаниб и 10\n(10,1%) пациенти на плацебо са били със сърдечно увреждане. Сърдечното увреждане е\nдефинирано като предшестваща сърдечно-съдова аномалия.\nПървичната цел на това проучване е да се демонстрира подобрение по отношение на\nпреживяемост без прогресия (ПБП) с вандетаниб спрямо плацебо. Вторичните крайни точки са\nоценката на обща степен на обективен отговор (СОО), степен на контрол на заболяването\n(СКЗ), дефинирана като частично повлияване (ЧП) или пълно повлияване (ПП), или стабилно\nзаболяване (СЗ) в продължение на поне 24 седмици, продължителност на отговора (ПО), време\nдо влошаване на болката въз основа на скалата за най-силна болка на въпросника за бърза\nоценка на болката (Brief Pain Inventory, BPI) и общата преживяемост (ОП). Първичната крайна\nточка СПП, ООЛ, и КЗ са оценявани въз основа на централизиран, независим заслепен преглед\nна образните данни. Биохимичният отговор на лечението с вандетаниб спрямо плацебо е\nоценен чрез изследване на CTN и CEA като вторични крайни точки.\nПациентите са получавали вандетаниб или плацебо до обективна прогресия на заболяването.\nСлед обективна прогресия на заболяването, въз основа на оценка на изследователя, пациентите\nса спирали сляпото приложение и им се е давала възможност да продължат да приемат\nвандетаниб открито. Двадесет и осем от 231 пациенти (12,1%) на вандетаниб и 3 от\n99 пациенти (3,0%) на плацебо са прекратили лечението поради нежелано събитие.\nЧетиринадесет от 28-те пациенти (50%), които са спрели вандетаниб поради нежелано събитие,\nса прекратили приема без намаляване на дозата. При 5 от 6 пациенти (83%) с умерена бъбречна\nнедостатъчност, които са лекувани с вандетаниб, дозата е намалена до 200 mg поради нежелана\nреакция; при 1 пациент се е наложило дозата да се намали допълнително до 100 mg.\nРезултатите от първичния анализ за СПП показват статистически значимо подобрение на СПП\nпри рандомизираните да получават вандетаниб пациенти в сравнение с пациентите на плацебо\n(коефициент на риск (HR) = 0,46; 95% доверителен интервал (CI) = 0,31-0,69; p=0,0001).\nМедианата на СПП при пациентите, рандомизирани да получават вандетаниб не е достигната;\nобаче, въз основа на статистическото моделиране на данните, наблюдавани до 43-ия\nперсентил, се предвижда медиана на СПП 30,5 месеца с 95% доверителен интервал 25,5 до\n36,5 месеца. Медианата на СПП при рандомизираните да получават плацебо пациенти е\n19,3 месеца. На 12-ия месец, живите пациенти без прогресия са 192 (83%) от рандомизираните\nда получават вандетаниб и 63 (63%) от рандомизираните да получават плацебо. Прогресия се\nотбелязва при общо 73 (32%) от пациентите в рамото на вандетаниб: при 64 (28%) по\nкритериите за оценка на отговора при солидни тумори (response evaluation criteria in solid\ntumours, RECIST) и при 9 (4%) поради настъпване на смърт при липса на прогресия.\nОстаналите 158 пациенти (68%) са изключени от анализа за СПП. В рамото на плацебо общо 51\n(51%) от пациентите са с прогресия: 46 (46%) по RECIST и 5 (5%) поради настъпване на смърт\nпри липса на прогресия. Останалите 49 пациенти (49%) са изключени от анализа за СПП.\nФигура 1. Крива на Kaplan Meier за ПБП\nМесеци 0 6 12 18 24 30 36\nn-вандетаниб 231 196 169 140 40 1 0\nn-плацебо 100 71 57 45 13 0 0\n____ вандетаниб 300 mg, –– плацебо, ордината = СПП, абсциса = време в месеци, n-vandetanib = брой\nрискови пациенти на вандетаниб, n-placebo = брой рискови пациенти на плацебо\nHR=0,46, 95%CI (0,31-0,69), p=0,0001\nСПП N Медиана на\nHR 95% CI p-стойност\nВандетаниб 300 mg 73/231\n0,46 0,31, 0,69 0,0001\nКъм момента на първичния анализ на СПП, 48 (15%) от пациентите са починали, като между\nтерапевтичните групи няма значима разлика в общата преживяемост (HR=0,89; =99,98%\nCI=0,28-2,85; p=0,712). Към момента на този анализ са починали 32 пациенти (14%) в рамото на\nвандетаниб и 16 пациенти (16%) в рамото на плацебо.\nПовечето (95 % от пациентите) са били с метастатично заболяване. Четиринадесет от\nлекуваните с вандетаниб и 3 от лекуваните с плацебо пациенти са били само с нерезектабилно\nлокално авансирало заболяване. Клиничният опит с вандетаниб при пациенти с нерезектабилно\nлокално авансирало заболяване и без метастази е ограничен.\nСтатистически значимо предимство за вандетаниб се установява по вторичните крайни точки\nза степен на отговор, степен на контрол на заболяването и биохимичен отговор.\nТаблица 2: Резюме на други данни за ефикасност от Проучване 58\nN Отговор на\n95% CI p-стойност\nВандетаниб 300 mg 104/231 45%\nПлацебо 13/100 13%\n5,48 2,99, 10,79 < 0,0001\nN Отговор ORb\nВандетаниб 300 mg 200/231 87%\nПлацебо 71/100 71%\n2,64 1,48, 4,69 0,001\nОтговор според CTN N Отговор на\nВандетаниб 300 mg 160/231 69%\nПлацебо 3/100 3%\n72,9 26,2, 303,2 < 0,0001\nОтговор според CEA N Отговор на\nВандетаниб 300 mg 119/231 52%\nПлацебо 2/100 2%\n52,0 16,0, 320,3 < 0,0001\na Общ отговор на лечението=пълно+частично повлияване. Контрол на заболяването=отговор на\nлечението+стабилно на заболяване в продължение на 24 седмици. ITT (intent-to-treat) анализът\nвключва пациенти, получавали вандетаниб открито преди прогресия според централния анализ.\nb OR=Съотношение на шансовете. Стойност > 1 означава предимство за вандетаниб. Анализът е\nнаправен чрез логистичен регресионен модел с единствен фактор терапията.\nN=брой събития/брой рандомизирани пациенти\nПо отношение на вторичната крайна точка – времето до засилване на болката (изведено като\nсъставна крайна точка чрез скалата за най-силна болка на BPI и съобщената от пациентите\nупотреба на опиоидни аналгетици) се установява статистически значимо превъзходство\n(вандетаниб 49%, плацебо 57% HR 0,61, CI 0,43-0,87, p<0,006: 8 срещу 3 месеца). Не са\nнаблюдавани статистически значими различия по отношение на изследователската крайна\nточка „диария” (съобщавана като учестено изхождане).\nRET- мутационен статус в Проучване 58\nВ Проучване 58 RET-мутационният статус беше изследван чрез тест, базиран на полимеразната\nверижна реакция (PCR) – Амплифициране на рефракторната мутационна система\n(Amplification Refractory Mutation System, ARMS) за мутация M918T, както и чрез директно\nсеквениране на ДНК за мутации в екзони 10, 11, 13, 14, 15 и 16 (локус на мутацията M918T)\nпри всички пациенти със спорадичен карцином, от които има налична ДНК (297/298).\nИзследването на RET статуса обаче е невъзможно при голяма част от пациентите (главно\nпоради липса на резултати за директното секвениране на ДНК), като при пациентите с\nнеизвестен RET статус степента на отговор е доста по-ниска, отколкото при положителните за\nRET мутации пациенти: съответно 51,8% и 35,9%. В сляпото сравнение на вандетаниб и\nплацебо само 2-ма пациенти, за които е известно, че са RET отрицателни във всички 6 екзона,\nса получили вандетаниб и при нито един от тях не е установен отговор.\nНаправен е post-hoc подгрупов анализ на RET отрицателния статус, базиран на липсата на\nмутация M918T в основното проучване 58. Приема се, че даден пациент е положителен за RET\nмутация при наличие в туморната тъкан или на мутация M918T, установена чрез ARMS, или на\nRET мутация в който и да е от секвенираните екзони. В действителност са открити\n79 пациенти, при които не се установява мутация M918T или RET мутация в който и да е от\nостаналите 6 изследвани екзона, но при 71 от тези пациенти секвенирането на всичките\n6 екзона е било непълно. Най-честата мутация, наблюдавана при пациентите със спорадичен\nМКЩЖ, е M918T; не може обаче да се изключи, че някои от RET отрицателните за мутация\nM918T пациенти може да са положителни за мутации в други екзони.\nРезултатите според RET статуса (положителни, с неизвестен статус и отрицателни за мутация\nM918T) са представени в таблица 3.\nТаблица 3: Резюме на данните за ефикасност при пациентите в зависимост от RET\nкоито или са\nили не са\nСтепен на обективен\n(рамо на вандетаниб)\nКрайна точка за\nСПП HR (95%)\n0,45 (0,26, 0,78) 0,57 (0,29, 1,13)\nПри повечето пациенти RET мутационният статус е изследван към момента на диагнозата, след което\nможе да са настъпили промени.\nЕвропейската агенция по лекарствата отлага задължението за предоставяне на резултатите от\nпроучванията с вандетаниб в една или повече подгрупи на педиатричната популация при\nнаследствен медуларен карцином на щитовидната жлеза (вж. точка 4.2 за информация относно\nупотреба в педиатрията).\nТози лекарствен продукт е разрешен за употреба по т. нар. схема „разрешаване под условие”.\nТова означава, че за този продукт се очакват допълнителни данни. Европейската агенция по\nлекарствата ще извършва преглед на новата информация за този лекарствен продукт поне\nведнъж годишно и тази КХП съответно ще се актуализира.\nСлед перорално приложение резорбцията на вандетаниб е бавна, като пиковата плазмена\nконцентрация нормално се постига в границите на 4-10 часа след приема, с медиана на\n6-ия час. При многократно прилагане вандетаниб кумулира приблизително 8-кратно, като\nстационарна концентрация се постига след приблизително 2 месеца.\nВандетаниб се свързва с човешкия серумен албумин и алфа-1 киселия гликопротеин, като in\nvitro свързването с протеини е приблизително 90%. В ex vivo проби от плазма от пациенти с\nколоректален карцином с експозиция в стационарно състояние след прием на 300 mg\nеднократно дневно, средното свързване с плазмените протеини е 93,7% (от 92,2 до 95,7%).\nФармакокинетиката на вандетаниб в доза от 300 mg при пациенти с МКЩЖ се характеризира с\nобем на разпределение приблизително 7450 l.\nСлед перорално приложение на маркиран с 14C вандетаниб, непроменен вандетаниб и\nметаболитите вандетаниб-N-оксид и N-дезметил-вандетаниб се откриват в плазмата, урината и\nфецеса. Като второстепенен метаболит само в екскретите се установява и глюкуронид-конюгат.\nN-дезметил-вандетаниб се получава главно чрез CYP3A4, а вандетаниб-N-оксид – чрез\nфлавин-съдържащите монооксигенази FMО1 и FMO3. Концентрациите на\nN-дезметил-вандетаниб и вандетаниб-N-оксид в циркулацията са съответно приблизително\n11% и 1,4% от концентрацията на вандетаниб.\nклирънс приблизително 13,2 l/h и плазмен полуживот приблизително 19 дни. В рамките на\n21-дневен период на отчитане след еднократна доза маркиран с 14C вандетаниб, се открива\nприблизително 69% от приетата доза, като 44% се откриват във фецеса и 25% в урината.\nЕкскрецията на приетата доза е бавна и, като се има предвид плазменият полуживот, се очаква\nекскреция и след 21-ия ден.\nФармакокинетично проучване с еднократна доза при доброволци показва, че в сравнение с\nлица с нормална бъбречна функция, при пациенти с леко, умерено и тежко бъбречно увреждане\nекспозицията на вандетаниб е увеличена (съответно до 1,5, 1,6 и 2 пъти) (вж. точки 4.2, 4.4 и\nФармакокинетично проучване с еднократна доза при доброволци показва, че чернодробното\nувреждане не повлиява експозицията на вандетаниб. Данните при пациенти с чернодробно\nувреждане (серумен билирубин над 1,5 пъти горната граница на нормата) са ограничени (вж.\nточки 4.2 и 4.4).\nЕфект на храната\nЕкспозицията на вандетаниб не се повлиява от храната.\nВандетаниб не е показал мутагенен или кластогенен потенциал.\nВ проучване за токсичност при многократно прилагане с продължителност до 9 месеца,\nефектите включват повръщане, намаляване на телесното тегло и диария при кучета, дисплазия\nна физите при млади кучета и плъхове с отворени растежни плочки. При плъхове се\nустановяват ефекти върху зъбите, бъбреците и кожата. Тези находки се установяват при\nклинично значими плазмени концентрации, като са предимно обратими в рамките на 4 седмици\nслед спиране на приема, и се отдават на инхибирането на рецептора на съдовия ендотелен\nрастежен фактор (VEGFR) или EGFR.\nУстановените в други проучвания ефекти включват инхибиране на hERG потока и удължаване\nна QTc-интервала при кучета. При плъхове и кучета се установява повишаване на систолното и\nдиастолното артериално налягане. При мишки вандетаниб забавя, но не пречи на зарастването\nна раните. Също така, в in vitro тест за цитотоксичност, вандетаниб показва потенциал за\nфототоксичност. В животински модел на зарастване на рани, мишките, на които е прилаган\nвандетаниб, са с намалена здравина на кожата в сравнение с контролите. Това предполага, че\nвандетаниб забавя, но не пречи на зарастването на раните. Подходящият интервал между\nспирането на приема на вандетаниб и извършването на планови операции, необходим за\nизбягване на риска от нарушено зарастване на раните, не е установен. Малък брой от\nучастващите в клиничните проучвания пациенти са оперирани по време на приема на\nвандетаниб, като няма съобщения за усложнения при зарастването на раните.\nВандетаниб не оказва ефект върху фертилитета при мъжки плъхове. В проучване за ефекти\nвърху женския фертилитет се установява тенденция за по-нередовен естрален цикъл, леко\nнамаляване на честотата на забременяване и повишена имплантационна загуба. В проучване за\nтоксичност при многократно приложение при плъхове се установява намаляване на броя на\nжълтите тела в яйчниците на женски плъхове, на които се прилага вандетаниб в продължение\nна 1 месец.\nПри плъхове ембриофеталната токсичност се проявява като загуба на фетуса, забавяне на\nфеталното развитие, аномалии на сърдечните съдове и преждевременна осификация на някои\nчерепни кости. В проучване за влияние върху пре- и постнаталното развитие при плъхове се\nустановява, че при дози, водещи до токсичност при майката по време на гестационния период\nи/или лактацията, приложението на вандетаниб повишава пренаталната загуба на фетуса и води\nдо забавяне на постнаталното развитие на малките. При плъхове вандетаниб се екскретира в\nмлякото и след приложение на кърмещи плъхове се открива в плазмата на малките.\nНе са провеждани проучвания за карциногенен потенциал на вандетаниб.\nЯдро на таблетката\nКалциев хидрогенфосфат дихидрат\nКросповидон (тип А)\nПовидон (K 29-32)\nТитанов диоксид (E171)\nДа не се съхранява над 30°C.\n6.5 Данни за опаковката\nPVC/PVDC/алуминиеви блистери, запечатани с алуминиево фолио, всеки от които съдържа\n30 филмирани таблетки.\nНяма специални изисквания.\n9. ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА\nПодробна информация за този лекарствен продукт е предоставена на уебсайта на Европейската\nагенция по лекарствата http://www.ema.europa.eu\nИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ\nCaprelsa 300 mg филмирани таблетки\nВсяка филмирана таблетка съдържа 300 mg вандетаниб (vandetanib).\nОвални, двойноизпъкнали, бели филмирани таблетки с надпис „Z300” от едната страна.\nПрепоръчителната доза е една таблетка от 300 mg веднъж дневно, приемана със или без храна\nпо приблизително едно и също време всеки ден.\nпо CTCAE (вж. точка 4.4). Дневната доза от 300 mg може да се намали при необходимост до\n200 mg (две таблетки от 100 mg), след което до 100 mg. Пациентът трябва да бъде съответно\n(клирънс под 30 l/min) бъбречно увреждане на изходно ниво (вж. точка 5.2). Клиничните данни\nпредполагат, че при пациенти с леко бъбречно увреждане не е необходима промяна на\nчаша негазирана питейна вода. Не трябва да се използват други течности. Таблетката се пуска\nизпива веднага. Остатъците в чашата се смесват с половин чаша вода и се изпиват. Течността\nпациенти, които наистина се нуждаят от него, т.е. със заболяване със симптоматично-агресивен\nход. Само по себе си, нито симптомното заболяване, нито прогресиращото заболяване е\nдостатъчно, за да налага лечение с вандетаниб. Темпът на промяна на стойностите на\nбиомаркерите като калцитонин (CTN) и/или карциноембрионален антиген (CEA), както и на\nтуморния обем в хода на изчакването под наблюдение, могат да помогнат за идентифицирането\nне само на нуждаещи се от лечение пациенти, но също и на оптималния за започване на\nлечението с вандетаниб момент.\nособено проблемно (вж. точка 4.8). В клинично проучване фаза ІІІ, при прием на доза от\nпри 11% от пациентите. Изглежда, че удължаването на QTc в ЕКГ е дозо-зависимо. Има\nПри пациенти с QTc-интервал в ЕКГ над 480 msec не трябва да се започва лечение с\nТрябва да се прави ЕКГ и да се изследва серумната концентрация на калий, калций, магнезий\nи тиреостимулиращ хормон ( TSH) на изходно ниво, на 1-ва, 3-а, 6-а и 12-а седмица от\nСерумната концентрация на калий, серумната конценрация на магнезий и серумната\nмозък и се наблюдава рядко при лечение с вандетаниб в комбинация с химиотерапия. PRES е\nили промененa психична функция. При всеки пациент с гърчове, объркване или променено\nЕто защо се препоръчва изследване за RET мутации. За установяване на статуса по\n1-2 седмици след прекъсване на лечението. Препоръчва се периодично мониториране на\nдо намаляване на експозицията на пациента на вандетаниб. Следователно, едновременната\nупотреба с този клас лекарства не се препоръчва.\nвандетаниб, се изисква стриктно проследяване на серумните електролити и ЕКГ, и агресивно\n4.9 Нежелани лекарствени реакции\nчести (> 1/100 до < 1/10); нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100); редки (≥ 1/10 000 до < 1/1000); много\n*13,4% от пациентите на вандетаниб са с QTc (по Bazett) ≥ 500 ms в сравнение с 1,0% от пациентите на\n**Включително два смъртни случая при пациенти с QTc > 550 ms (един поради сепсис и един поради\nустановявано потъмняване роговицата (vortex кератопатия); все пак, при пациентите на\n(VEGFER-2, известен още като съдържащ киназен домейн рецептор [ KDR]), рецептора на\nепидермалния растежен фактор (EGFR) и RET тирозинкиназите. Вандетаниб е също така субмикромоларен инхибитор на тирозинкиназата на рецептор-3 на съдовия ендотелен растежен\nПроведено е рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо-контролирано проучване (Проучване 58) с\nфункционално състояние по СЗО (WHO, PS) ≥ 2, a 28 (12,1%) пациенти на вандетаниб и 10\n(10,1%) пациенти на плацебо са били със сърдечнo увреждане. Сърдечното увреждане е\nточка СПП, ООЛ и КЗ са оценявани въз основа на централизиран, независим заслепен преглед\n(коефициент на риск (HR)=0,46; 95% доверителен интервал (CI)=0,31-0,69; p=0,0001).\nобаче, въз основа на статистическото моделиране на данните, наблюдавани до 43-ия персентил,\nсе предвижда медиана на СПП 30,5 месеца с 95% доверителен интервал 25,5 до 36,5 месеца.\nМедианата на СПП при рандомизираните да получават плацебо пациенти е 19,3 месеца. На\n12-ия месец, живите пациенти без прогресия са 192 (83%) от рандомизираните да получават\nвандетаниб и 63 (63%) от рандомизираните да получават плацебо. Прогресия се отбелязва при\nобщо 73 (32%) от пациентите в рамото на вандетаниб: при 64 (28%) по критериите за оценка на\nотговора при солидни тумори (response evaluation criteria in solid tumours, RECIST) и при 9 (4%)\nпоради настъпване на смърт при липса на прогресия. Останалите 158 пациенти (68%) са\nизключени от анализа за СПП. В рамото на плацебо общо 51 (51%) от пациентите са с\nпрогресия: 46 (46%) по RECIST и 5 (5%) поради настъпване на смърт при липса на прогресия.\nОстаналите 49 пациенти (49%) са изключени от анализа за СПП.\n____вандетаниб 300 mg, –– плацебо, ордината = СПП, абсциса = време в месеци, n-vandetanib = брой\nПлацебо 13/100 13% 5,48 2,99, 10,79 < 0,0001\nRET-мутационен статус в Проучване 58\n(Amplification Refractory Mutation System, ARMS) за на мутация M918T, както и чрез директно\nНапревен е post-hoc подгрупов анализ на RET отрицателния статус, базиран на липсата на\nТаблица 3: Резюме на данните за ефикасността при пациентите в зависимост от RET\nN-дезметил-вандетаниб се получва главно чрез CYP3A4, а вандетаниб-N-оксид – чрез\nекспозицията на вандетаниб е увеличена (съответно до 1,5, 1,6 и 2 пъти) (вж.\nточки 4.2, 4.4 и 4.5).\nточка 4.2 и 4.4).\nслед спиране на приема и се отдават на инхибирането на рецептора на съдовия ендотелен\nна раните. Също така, в in vitro тест за цитотоксичност вандетаниб показва потенциал за\nнамаляване на честотата на забременяване и повишена на имплантационна загуба. В проучване\nза токсичност при многократно приложение при плъхове се установява намаляване на броя на\n6.6 Данни за опаковката\nA. ПРОИЗВОДИТЕЛ(И), ОТГОВОРЕН(НИ) ЗА\nОСВОБОЖДАВАНЕ НА ПАРТИДИ\nБ. УСЛОВИЯ ИЛИ ОГРАНИЧЕНИЯ ЗА ДОСТАВКА И\nВ. ДРУГИ УСЛОВИЯ И ИЗИСКВАНИЯ НА\nРАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА\nA. ПРОИЗВОДИТЕЛ, ОТГОВОРЕН ЗА ОСВОБОЖДАВАНЕ НА\nИме и адрес на производителя(ите), отговорен за освобождаване на партидите\nMacclesfield, Cheshire SK10 2NA\nПечатната листовка на лекарствения продукт трябва да съдържа името и адреса на\nпроизводителя, отговорен за освобождаването на съответната партида.\nБ. УСЛОВИЯ ИЛИ ОГРАНИЧЕНИЯ ЗА ДОСТАВКА И УПОТРЕБА\nЛекарственият продукт се отпуска по ограничено лекарско предписание (вж. Приложение I:\nКратка характеристика на продукта, точка 4.2).\nВ. ДРУГИ УСЛОВИЯ И ИЗИСКВАНИЯ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА\nСистема за лекарствена безопасност\nПРУ трябва да гарантира, че системата за лекарствена безопасност, представена в Модул 1.8.1\nна Разрешението за употреба е внедрена и функционира преди и докато лекарственият продукт\nе на пазара.\nПлан за управление на риска (ПУР)\nПРУ трябва да изпълнява дейностите, свързани с лекарствената безопасност, посочени в Плана\nза лекарствена безопасност съгласно ПУР, представен в Модул 1.8.2 на Разрешението за\nупотреба, както и при всяко следващо актуализиране на ПУР, съгласувано с Комитета по\nлекарствените продукти за хуманна употреба (CHMP).\nСъгласно указанията на CHMP относно системи за управление на риска при лекарствени\nпродукти за хуманна употреба, актуализираният ПУР се подава едновременно със следващия\nактуализиран Периодичен доклад за безопасност (ПДБ).\nОсвен това актуализиран ПУР се подава:\n• при получаване на нова информация, която може да повлияе настоящата Спецификация\nза безопасност, Плана за лекарствена безопасност или дейностите за минимизиране на\n• в рамките на 60 дни след съобщаване на важно събитие (във връзка с лекарствената\nбезопасност или минимизиране на риска);\n• при поискване от Европейската агенция по лекарствата.\nЦикълът на ПДБ за лекарствения продукт трябва да следва стандартните изисквания, ако\nСНМР не одобри друго.\n• УСЛОВИЯ И ОГРАНИЧЕНИЯ ЗА БЕЗОПАСНА И ЕФИКАСНА УПОТРЕБА НА\nПреди пускането на пазара, във всяка една държава членка, притежателят на разрешението за\nупотреба трябва да съгласува съдържанието и формата на обучителните материали с\nнационалните компетентни органи.\nПритежателят на разрешението за употреба (ПРУ) трябва да гарантира, че при пускане на\nпазара и след това на всички лекари, от които се очаква да използват и/или предписват\nCaprelsa, ще бъде предоставен обучителен пакет.\nОбучителният пакет трябва да съдържа следното:\n• Кратка характеристика на продукта и листовка за пациента.\n• Обучителен материал за медицински специалисти.\n• Сигнални карти на пациента (текст съгласуван със СHMP).\nОбучителният материал за медицинските специалисти трябва да съдържа следните ключови\n• Вандетаниб удължава QTc-интервала и може да предизвика torsades de pointes и внезапна\n• Лечението с вандетаниб не трябва да се започва при пациенти:\no с QTc-интервал в ЕКГ по-голям от 480 msec;\no със синдром на вроден удължен QTc-интервал;\no с анамнеза за torsades de pointes, освен ако всички рискови фактори, които са\nдопринасяли за това са коригирани.\n• Нуждата от ЕКГ, от определяне на серумните нива на калий, калций и магнезий и\nтиреостимулиращ хормон (TSH), и времето и случаите, в които трябва да бъдат\n• Пациентите, при които се наблюдава еднократна стойност на коригирания QTc-интервал\nв ЕКГ 500 msec и повече, трябва да спрат приема на вандетаниб. Приложението може да\nбъде възобновено с намалена доза след като бъде потвърдено, че QTc-интервалът в ЕКГ\nсе е върнал до стойностите преди лечението и бъде коригиран евентуалният\n• Ако QTc подчертано се удължи, но остане под 500 msec, трябва да се потърси\nконсултация с кардиолог.\n• Описание на лекарствени продукти, с които едновременният прием на вандетаниб или е\nпротивопоказан, или не се препоръчва.\n• Това че вандетаниб може да предизвика синдром на обратима задна енцефалопатия\n(PRES), известен също като синдром на обратима задна левкоенцефалопатия (RPLS).\n• PRES трябва да се има предвид при всеки пациент с гърчове, главоболие, зрителни\nнарушения, объркване или изменена психична функция. ЯМР на мозъка трябва да се\nнаправи при всеки пациент с гърчове, объркване или изменена психична функция.\n• Нуждата да се посъветват пациентите за риска от удължен QTc и PRES и да се\nинформират за какви симптоми и признаци да внимават и за действията, които трябва да\n• Ролята и използването на Сигналната карта на пациента.\n• КОНКРЕТНО ЗАДЪЛЖЕНИЕ ЗА ИЗПЪЛНЕНИЕ НА МЕРКИ СЛЕД\nРАЗРЕШАВАНЕ ЗА УПОТРЕБА\nТова е разрешаване за употреба под условие и съгласно чл. 14(7) на Регламент (ЕО)\nNo 726/2004 в определения срок ПРУ трябва да изпълни следните мерки:\nОткрито проучване за сравнение на отрицателни и положителни за RET\nмутации пациенти със спорадичен медуларен карцином на щитовидната\nжлеза, лекувани с вандетаниб, базирано на протокол, одобрен от CHMP.\nПроучването ще включва приблизително 60% от пациентите в ЕС, които\nВключващи критерии: да покриват критериите въз основа на показанията в\nКХП. В допълнение, ще се допуска включване и проследяване на\nотрицателни за RET мутации пациенти, които не получават вандетаниб\nпоради RET-мутационния си статус или поради наличие на\nИзключващи критерии: ограничени до противопоказанията, изложени в\nточка 4.3 от КХП.\nДанни, които ще се събират в проучването:\n• Анамнеза и статус.\n• RET-мутационен статус.\n• За включването в проучването не се изисква от пациентите да се взима\nтъканна биопсия за определяне на RET-мутационния статус.\nНяма да се изисква преди включването в проучването пациентите да имат\nпрясна биопсия за определяне на RET-мутационния статус. От\nизследователите обаче, ще се иска настойчиво да взимат проби за\nопределяне на RET-мутационния статус колкото се може по-често, дори и\nпри пациенти, които в по-ранен стадий на заболяването са били изследвани.\nЗа предпочитане е определянето на RET-мутационния статус да става\nнепосредствено преди започване на лечението. Ще се събират данни за\nизползваната за изследване тъкан, датата на вземане на тъканната биопсия,\nизползвания тест и дефиницията, въз основа на която RET-мутационният\nстатус се определя като положителен или отрицателен. Ще се допуска\nвключване и проследяване на отрицателни за RET мутации пациенти, които\nне получават вандетаниб поради RET-мутационния си статус или поради\nналичие на противопоказание.\nRET-мутационният статус следва да бъде оценяван според предварително\nуточнен анализ на мутациите, според който типът на използвания тест и\nанализираните екзони ще бъдат предварително уточнени по протокол.\n• Оценка на безопасността при всяка визита, включително данни за\nудължаването на QT-интервала.\n• Обективен туморен отговор/продължителност на прогресията на\n• Оценка в съответствие с обичайната практика на лекаря.\nВ рамките на даден център, пациентите ще бъдат оценявани за\nефикасност по един и същи начин, независимо от RET-мутационния\nси статус и предварително уточнените срокове.\n• Използван за оценката метод (напр. КАТ, ЯМР).\n• Състояние на заболяването при всяка визита за оценка на\nефикасността: степен на обективен отговор, стабилно заболяване или\nпрогресия на заболяването.\n• Окончателният анализ ще бъде направен тогава, когато поне\n40 пациенти, идентифицирани като такива с RET мутации, и поне\n40 пациента, идентифицирани като такива без данни за RET мутации,\nса включени в проучването и получават вандетаниб в продължение на\n14 месеца. Очаква се общата продължителност на проучването да е\n• Проучването ще продължи 2 години и през предварително уточнени\nпериоди (напр. 12 месеца и 24 месеца) ще бъдат събирани и\n• Степен на обективен отговор, прогресия и степен на контрол на\nзаболяването в общата популация, при отрицателните и при\nположителните за RET мутации пациенти.\n• Анализ на безопасността в общата популация, при отрицателните и\nпри положителните за RET мутации пациенти.\nОЗНАЧЕНИЯ ВЪРХУ ОПАКОВКАТА И ЛИСТОВКАТА\nA. ДАННИ ВЪРХУ ОПАКОВКАТА\nДАННИ, КОИТО ТРЯБВА ДА СЪДЪРЖА ВТОРИЧНАТА ОПАКОВКА\nКартонена опаковка на Caprelsa 100 mg\n2. ОБЯВЯВАНЕ НА АКТИВНОТО ВЕЩЕСТВО/АКТИВНИТЕ ВЕЩЕСТВА\nВсяка таблетка съдържа 100 mg вандетаниб.\n3. СПИСЪК НА ПОМОЩНИТЕ ВЕЩЕСТВА\n4. ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА И КОЛИЧЕСТВО В ЕДНА ОПАКОВКА\n30 филмирани таблетки\n5. НАЧИН НА ПРИЛАГАНЕ И ПЪТ/ПЪТИЩА НА ВЪВЕЖДАНЕ\n6. СПЕЦИАЛНО ПРЕДУПРЕЖДЕНИЕ, ЧЕ ЛЕКАРСТВЕНИЯТ ПРОДУКТ ТРЯБВА\nДА СЕ СЪХРАНЯВА НА МЯСТО ДАЛЕЧЕ ОТ ПОГЛЕДА И ДОСЕГА НА ДЕЦА\n7. ДРУГИ СПЕЦИАЛНИ ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ, АКО Е НЕОБХОДИМО\n8. ДАТА НА ИЗТИЧАНЕ НА СРОКА НА ГОДНОСТ\n9. СПЕЦИАЛНИ УСЛОВИЯ НА СЪХРАНЕНИЕ\nДа се съхранява под 30°C.\n10. СПЕЦИАЛНИ ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ПРИ ИЗХВЪРЛЯНЕ НА НЕИЗПОЛЗВАНА\nЧАСТ ОТ ЛЕКАРСТВЕНИТЕ ПРОДУКТИ ИЛИ ОТПАДЪЧНИ МАТЕРИАЛИ ОТ\nТЯХ, АКО СЕ ИЗИСКВАТ ТАКИВА\n11. ИМЕ И АДРЕС НА ПРИТЕЖАТЕЛЯ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА\n12. НОМЕР(А) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА\n13. ПАРТИДЕН НОМЕР\n14. НАЧИН НА ОТПУСКАНЕ\nЛекарственият продукт се отпуска по лекарско предписание.\n15. УКАЗАНИЯ ЗА УПОТРЕБА\n16. ИНФОРМАЦИЯ НА БРАЙЛОВА АЗБУКА\nМИНИМУМ ДАННИ, КОИТО ТРЯБВА ДА СЪДЪРЖАТ БЛИСТЕРИТЕ И ЛЕНТИТЕ\nБлистер Caprelsa 100 mg\nCaprelsa 100 mg таблетки\n2. ИМЕ НА ПРИТЕЖАТЕЛЯ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА\n3. ДАТА НА ИЗТИЧАНЕ НА СРОКА НА ГОДНОСТ\n4. ПАРТИДЕН НОМЕР\nКартонена опаковка на Caprelsa 300 mg\nВсяка таблетка съдържа 300 mg вандетаниб.\nCaprelsa 300 mg\nБлистер Caprelsa 300 mg\nCaprelsa 300 mg таблетки\n– Запазете тази листовка и сигналната карта на пациента. Може да се наложи да ги\n– Важно е по време на лечението да носите сигналната карта на пациента в себе си.\n– Ако имате някакви допълнителни въпроси, попитайте Вашия лекар или фармацевт.\n– Това лекарство е предписано лично на Вас. Не го преотстъпвайте на други хора. То може\nда им навреди, независимо от това, че техните симптоми са същите като Вашите.\n– Ако някоя от нежеланите лекарствени реакции стане сериозна или забележите други,\nнеописани в тази листовка нежелани реакции, моля уведомете Вашия лекар или\n1. Какво представлява Caprelsa и за какво се използва\n2. Преди да приемете Caprelsa\n3. Как да приемате Caprelsa\n5. Как да съхранявате Caprelsa\nCaprelsa се използва за лечение на медуларен карцином на щитовидната жлеза, неподлежащ на\nхирургично отстраняване или разпространен в други части на тялото.\nCaprelsa действа като забавя растежа на нови кръвоносни съдове в туморите (карциномите).\nТака се прекъсва снабдяването на тумора с хранителни вещества и кислород. Caprelsa може\nсъщо така да действа директно върху раковите клетки, като ги убива или забавя растежа им.\nНе приемайте Caprelsa\n• ако сте алергични (свръхчувствителни) към вандетаниб или към някоя от останалите\nсъставки на Caprelsa (изброени в точка 6).\n• ако имате сърдечно заболяване, с което сте родени и което се нарича „синдром на вроден\nудължен QTc-интервал”. Това заболяване се вижда в ЕКГ (електрокардиограма).\n• ако кърмите.\n• ако приемате някой от следните лекарствени продукти: арсен, цизаприд (използва се за\nлечение на киселини), интравенозен еритромицин и моксифлоксацин (използват се за\nлечение на инфекции), торемифен (използва се за лечение на рак на гърдата), мизоластин\n(използва се за лечение на алергии), антиаритмични средства от клас IA и клас III\n(използват се за контролиране на сърдечния ритъм).\nВ допълнение към тази листовка ще Ви бъде дадена и сигнална карта на пациента, която\nсъдържа важна информация относно безопасността, с която трябва да се запознаете преди\nзапочване на лечението с Caprelsa и която трябва да Ви е известна по време на лечението с\nНе приемайте Caprelsa, ако някое от изброените се отнася за Вас. Ако не сте сигурни, говорете\nс лекаря си.\nОбърнете специално внимание при употребата на Caprelsa\n• Чувствителност към слънцето\nНякои от хората, приемащи Caprelsa, стават по-чувствителни към слънцето. Това може да\nдоведе до слънчево изгаряне. Докато приемате Caprelsa, при излизане навън се\nзащитавайте от слънчевата светлина, като използвате слънцезащитен крем и носите\nдрехи, предпазващи Ви от слънцето.\n• Проследяване на кръвните показатели и сърцето Ви\nВашият лекар или медицинска сестра ще Ви назначи изследвания, за да провери нивата\nна калий, калций, магнезий и тиреостимулиращия хормон (TSH) в кръвта Ви, както и\nелектрическата активност на сърцето Ви чрез електрокардиография (ЕКГ). Тези\nизследвания трябва да Ви се правят:\no Преди започване на лечението с Caprelsa.\no Редовно по време на лечението с Caprelsa.\no 1, 3 и 6 седмици след започване на лечението с Caprelsa.\no 12 седмици след започване на лечението с Caprelsa.\no След това веднъж на всеки 3 месеца.\no Ако Вашият лекар или фармацевт промени дозата Ви.\no Ако започнете да приемате лекарствени продукти, повлияващи сърцето.\no В зависимост от указанията на Вашия лекар или фармацевт.\nМоля информирайте Вашия лекар или фармацевт, ако приемате или наскоро сте приемали\nдруги лекарства, включително и такива, отпускани без рецепта, както и билкови продукти.\nПричината за това е, че Caprelsa може да окаже влияние върху действието на някои\nлекарствени продукти, както и някои лекарствени продукти могат да окажат влияние върху\nдействието на Caprelsa.\nУведомете лекаря или фармацевта си, ако приемате някой от следните лекарствени продукти:\n• итраконазол, кетоконазол, ритонавир, кларитромицин, рифампицин и моксифлоксацин\n(лекарствени продукти за лечение на инфекции);\n• карбамазепин и фенобарбитал (използват се за контрол на гърчове);\n• ондансетрон (използва се за лечение на гадене и повръщане);\n• цизаприд (използва се за лечение на киселини), пимозид (използва се за лечение на\nнеконтролируеми повтарящи се движения на тялото и говорни изблици) и халофантрин и\nлумефантрин (използват се за лечение на малария);\n• метадон (използва се за лечение на зависимости), халоперидол, хлорпромазин, сулпирид,\nамисулпирид и цуклопентиксол (използват се за лечение на психични заболявания);\n• пентамидин (използва се за лечение на инфекции);\n• aнтагонисти на витамин К и дабигатран, наричани често „противосъсирващи”;\n• циклоспорин и такролимус (използват се за предотвратяване на отхвърлянето на\nтрансплантат), дигоксин (използва се за лечение на неправилна сърдечна честота) и\nметформин (използва се за контрол на кръвната захар);\n• инхибитори на протонната помпа (използват се за лечение на киселини).\nЩе намерите тази информация в сигналната карта на пациента, която Ви е дадена от Вашия\nлекар. Важно е да запазите тази сигнална карта на пациента и да я покажете на своя партньор\nПосъветвайте се с лекаря си преди започване на приема на Caprelsa, ако сте бременна или се\nопитвате да забременеете. Причината за това е, че Caprelsa може да навреди на плода. Вашият\nлекар ще обсъди с Вас ползите и рисковете от приема на Caprelsa през този период.\n• Ако има вероятност да забременеете, трябва да използвате ефикасен метод за\nконтрацепция, докато приемате Caprelsa, както и в продължение на поне четири месеца\nслед приема на последната доза Caprelsa.\nЗаради безопасността на бебето Ви, по време на лечението с Caprelsa не трябва да кърмите.\nПри шофиране или работа с машини подхождайте с внимание. Не забравяйте, че при прием на\nCaprelsa може да чувствате отпадналост, слабост или да имате замъглено виждане.\nВинаги приемайте Caprelsa точно както Ви е казал Вашият лекар. Ако не сте сигурни в нещо,\n• Обичайната доза е 300 mg всеки ден.\n• Приемайте Caprelsa приблизително по едно и също време всеки ден.\n• Caprelsa може да бъде приеман със или без храна.\nАко имате затруднения с преглъщането на таблетката\nАко имате затруднения с преглъщането на таблетката, можете да я разтворите във вода по\n• Вземете половин чаша негазирана вода. Използвайте само вода – не използвайте никакви\n• Поставете таблетката във водата.\n• Разбърквайте, докато таблетката се разтвори във водата. Това може да отнеме около\n• Веднага я изпийте.\nЗа да сте сигурни, че част от лекарството не е останала в чашата, напълнете я отново до\nполовината с вода и я изпийте.\nАко получите нежелани реакции\nАко получите нежелани реакции, винаги уведомявайте лекаря си. Вашият лекар може да Ви\nкаже да започнете да приемате Caprelsa в по-ниска доза (например две таблетки от 100 mg или\nедна таблетка от 100 mg). Вашият лекар може също така да Ви предпише други лекарства,\nкоито да помогнат за овладяването на нежеланите реакции. Нежеланите реакции на Caprelsa са\nизброени в точка 4.\nАко сте приели повече от необходимата доза Caprelsa\nАко сте приели повече от необходимата доза Caprelsa, говорете с лекар или незабавно отидете\nАко сте пропуснали да приемете Caprelsa\nКакво трябва да правите, ако сте пропуснали да приемете таблетка Caprelsa, зависи от това\nколко време остава до приема на следващата Ви доза.\n• Ако до следващата Ви доза остават 12 или повече часа: Приемете пропуснатата\nтаблетка веднага, щом си спомните. Следващата си доза приемете в обичайното време.\n• Ако до следващата Ви доза остават по-малко от 12 часа: Пропуснете забравената доза.\nСледващата си доза приемете в обичайното време.\nНе вземайте двойна доза (две дози едновременно), за да компенсирате пропуснатата доза.\nАко имате някакви допълнителни въпроси, свързани с употребата на този лекарствен продукт,\nмоля попитайте Вашия лекар или фармацевт.\nКакто всички лекарства, Caprelsa може да предизвика нежелани реакции, въпреки че не всеки\nги получава. Ако развиете нежелани реакции, Вашият лекар може да Ви каже да започнете да\nприемате Caprelsa в по-ниска доза. Вашият лекар може също така да Ви предпише други\nлекарства, които да помогнат за овладяването на нежеланите реакции.\nНезабавно уведомете лекаря си, ако забележите някоя от следните нежелани реакции –\nможе да се нуждаете от спешно лечение:\n• Прилошаване, световъртеж или промени в сърдечния ритъм. Това може да са белези на\nнарушения на електрическата активност на сърцето Ви. Такива се наблюдават при 8% от\nхората, приемащи Caprelsa за лечение на медуларен карцином на щитовидната жлеза.\nВашият лекар може да Ви препоръча да започнете да приемате Caprelsa в по-ниска доза\nили да спрете приема на Caprelsa. В нечести случаи приемът на Caprelsa е свързан с\nживотозастрашаващи нарушения на сърдечния ритъм.\n• Тежки кожни реакции, които засягат големи участъци от тялото Ви. Признаците могат да\nвключват зачервяване, болка, образуване на язви, мехури и излющване на кожата.\nУстните, носът, очите и гениталиите може също да са засегнати. Тези реакции може да са\nчести (засягат по-малко от 1 на 10 души) или нечести (засягат по-малко от 1 на 100 души)\nв зависимост от вида кожна реакция.\n• Тежка диария.\n• Тежък задух или внезапно влошаване на задух, евентуално с кашлица или висока\nтемпература (треска). Това може да означава, че имате възпаление на белите дробове,\nнаречено „интерстициална белодробна болест”. То е нечесто (засяга по-малко от 1 на\n100 души), но може да е животозастрашаващо.\n• Гърчове, главоболие, обърканост или затруднена концентрация. Това може да са белези\nна състояние, наречено синдром на обратима задна левкоенцефалопатия. Обикновено\nпри спиране на приема на Caprelsa те отзвучават. Синдромът на обратима задна\nлевкоенцефалопатия е нечеста нежелана реакция (засяга по-малко от 1 на 100 души).\nНезабавно уведомете лекаря си, ако забележите някоя от изброените по-горе реакции.\nДругите нежелани реакции включват:\nМного чести (засягат повече от 1 на 10 души):\n• Диария. За лечението й Вашият лекар може да Ви предпише лекарство. Незабавно\nуведомете лекаря си, ако стане тежка\n• Кожен обрив или акне\n• Нарушение на храносмилането (диспепсия)\n• Нарушения на ноктите\n• Безапетитие (анорексия)\n• Слабост (астения)\n• Високо кръвно налягане. Вашият лекар може да Ви предпише лекарство за лечението му\n• Безсъние (инсомния)\n• Възпаление на носните ходове\n• Възпаление на големите дихателни пътища, водещи към белите дробове\n• Инфекции на горните дихателни пътища\n• Инфекции на пикочните пътища\n• Изтръпване или мравучкане по кожата\n• Променена кожна сетивност\n• Подуване, дължащо се на задържане на течности (оток)\n• Камъни или калциеви отлагания в пикочните пътища (нефролитиаза)\n• Замъглено виждане, включително леки промени в очите, които могат да причинят\nзамъглено виждане (помътнявяне на роговицата)\n• Чувствителност на кожата към слънчева светлина. Докато приемате Caprelsa, при\nизлизане навън се защитавайте, като използвате слънцезащитен крем и носите дрехи,\nпредпазващи Ви от слънцето.\nЧести (засягят по-малко от 1 на 10 души)\n• Изключително високо кръвно налягане\n• Инсулт или други състояния, при които мозъкът може да не получава достатъчно кръв\n• Вид обрив, който засяга дланите и стъпалата (синдром „ръка-крак“)\n• Възпаление на устата (стоматит)\n• Токсини в кръвта като усложнение на инфекция\n• Възпаление на пикочния мехур\n• Възпаление на синусите\n• Възпаление на ларинкса\n• Възпаление на фоликул, по-специално на космен фоликул\n• Гъбична инфекция\n• Бъбречна инфекция\n• Загуба на телесни течности (обезводняване)\n• Чувство на нестабилност\n• Повишаване на налягането в очите (глаукома)\n• Кашляне на кръв\n• Възпаление не белодробната тъкан\n• Затруднено преглъщане\n• Възпаление на стомашната лигавица (гастрит)\n• Стомашно-чревен кръвоизлив\n• Камъни в жлъчния мехур (холелитиаза)\n• Болезнено уриниране\n• Бъбречна недостатъчност\n• Учестено уриниране\n• Позиви за уриниране\n• Повишена температура\n• Кървене от носа (епистаксис)\n• Сухота в окото\n• Дразнене на очите (конюнктивит)\n• Нарушение на зрението\n• Виждане на ореол (хало) около предметите\n• Виждане на проблясвания на светлина (фотопсии)\n• Нарушение на роговицата на окото (кератопатия)\n• Вид диария (колит)\n• Опадане на космите по главата или тялото (алопеция)\n• Промяна във вкуса на храните (дисгеузия)\nНечести (засягат по-малко от 1 на 100 души)\n• Сърдечна недостатъчност\n• Възпаление на апендикса (апендицит)\n• Бактериална инфекция\n• Възпаление на дивертикули (малки торбовидни изпъкналости, които могат да се\nобразуват в храносмилателната система)\n• Бактериална кожна инфекция\n• Абсцес на коремната стена\n• Неволеви мускулни съкращения (конвулсии)\n• Бързо сменящи се съкращаване и отпускане на мускули (клонуси)\n• Мозъчен оток\n• Помътняване на очната леща\n• Нарушения на сърдечната честота и сърдечния ритъм\n• Спиране на сърцето\n• Невъзможност на белите дробове да функционират правилно\n• Пневмония, каквато се развива при попадане на чуждо тяло в белия дроб\n• Запушване на червата\n• Пробиване на чревната стена\n• Невъзможност за контрол на изхожданията\n• Промяна на цвета на урината\n• Спиране на отделянето на урина\n• Нарушаване на правилното оздравяване\n• Възпаление на панкреаса (панкреатит)\n• Образуване на мехури по кожата (булозен дерматит)\nИзброените по-долу нежелани реакции се откриват чрез изследванията, които Вашият\nлекар може да Ви назначава:\n• Белтък или кръв в урината Ви (установява се при изследване на урина).\n• Промени в сърдечния ритъм (установяват се чрез ЕКГ). Вашият лекар може да Ви каже\nда спрете приема на Caprelsa или да започнете да го приемате в по-ниска доза.\n• Нарушения на черния дроб или панкреаса (установяват се при кръвни изследвания). Те\nобикновено протичат без симптоми, но Вашият лекар може да поиска да ги проследи.\n• Понижени нива на калций в кръвта Ви. Може да се наложи Вашият лекар да Ви\nпредпише или да промени лечението Ви с хормони на щитовидната жлеза.\n• Понижени нива на калий в кръвта Ви.\n• Повишени нива на калций в кръвта Ви.\n• Повишени нива на кръвната Ви захар.\n• Понижени нива на натрий в кръвта Ви.\n• Намалена функция на щитовидната жлеза.\n• Повишаване на броя на червените Ви кръвни клетки.\nАко някоя от нежеланите лекарствени реакции стане сериозна или забележите други,\nнеописани в тази листовка нежелани реакции, моля незабавно уведомете Вашия лекар или\nНе използвайте Caprelsa след срока на годност, отбелязан върху блистера и картонената\nопаковка след надписа „Годен до:”. Срокът на годност отговаря на последния ден от посочения\nЛекарствата не трябва да се изхвърлят в канализацията или в контейнера за домашни отпадъци.\nПопитайте Вашия фармацевт как да унищожите ненужните Ви лекарства. Тези мерки ще\nспомогнат за опазване на околната среда.\nКакво съдържа Caprelsa\n• Активното вещество е вандетаниб. Всяка таблетка съдържа 100 mg вандетаниб.\n• Другите съставки са: калциев хидрогенфосфат дихидрат, микрокристална целулоза,\nкросповидон (тип А), повидон (K29-32), магнезиев стеарат, хипромелоза и титанов\nКак изглежда Caprelsa и какво съдържа опаковката\nCaprelsa 100 mg са бели, кръгли, филмирани таблетки с надпис „Z100” от едната страна.\nCaprelsa се предлага в блистери по 30 таблетки.\nAstraZeneca AB, S-151 85 Södertälje, Швеция\nAstraZeneca UK Limited, Macclesfield, Cheshire, SK10 2NA, Великобритания\nЗа допълнителна информация относно това лекарствo, моля, свържете се с локалния\nNV AstraZeneca SA\nТел.: +359 2 971 25 33\nTlf: +45 43 66 64 62 Tel: +31 79 363 2222\nΤηλ: +30 2 106871500\nTel.: +48 22 874 35 00\nAstraZeneca AB o.z.\nSIA AstraZeneca Latvijā\nТова лекарство е разрешено за употреба по т. нар. схема „разрешаване под условие“.\nТова означава, че за лекарството се очакват допълнителни данни.\nЕвропейската агенция по лекарствата ще извършва преглед на новата информация за\nлекарството поне веднъж годишно и тази листовка съответно ще се актуализира.\nПодробна информация за това лекарствo е предоставена на уебсайта на Европейската агенция\nпо лекарствата http://www.ema.europa.eu.\n• антагонисти на витамин К и дабигатран, наричани често „противосъсирващи”;\n• Обичайната доза е една таблетка от 300 mg всеки ден.\nлевкоенцефалопатия е нечеста нежелана реакция (засягат по-малко от 1 на 100 души).\nзамъглено виждане (потъмняване на роговицата)\nЧести (засягат по-малко от 1 на 10 души)\n• Активното вещество е вандетаниб. Всяка таблетка съдържа 300 mg вандетаниб.\nкросповидон (тип А), повидон (K 29-32), магнезиев стеарат, хипромелоза, макрогол и\nтитанов диоксид (E171).\nCaprelsa 300 mg са бели, овални филмирани таблетки с надпис „Z300” от едната страна.\nЗаключения, представени от Европейската агенция по лекарствата относно разрешаване\nза употреба под условие\nЗаключения, представени от Европеската агенция по лекарствата относно:\n• Разрешаване за употреба под условие\nКато взе предвид заявлението, CHMP счита, че съотношението полза/риск е благоприятно, за\nда се препоръча разрешаване за употерба под условие, както допълнително е пояснено в\nЕвропейския публичен оценъчен доклад.\nМеждународен прогностичен индекс (IPI) за Неходжкинов лимфом\nКакво представлява Торисел?


За такъв прост акт, измиването на косата със сигурност може да бъде объркващо. Между разбирането колко често да измивате и следите на новите тенденции на продуктите, шампоанирането може да накара дори най-опитомения красавец да издраска главата си.\nШампоанската борба е реална, а ДНЕС Стилът е тук, за да ви помогне да получите възможно най-добрите резултати. Ето защо се консултирахме с екип от експерти, които да отговорят на всичките ви основни въпроси и да помогнат да се разкрият алтернативите за шампоани там – като движението “no poo” и съвместното измиване. Обърнете внимание на проблемите, свързани с душовете ви.\nТрябва ли да си миете косата всеки ден?\nИма само нещо освежаващо за това странен, чист, пост-шампоан усещане, така че не е изненадващо, че много жени си мият косата всеки ден. Но е ежедневен шампоан наистина необходим и е дори добра идея? Това зависи от вашите лични предпочитания и начин на живот, но експертите са склонни да се съгласят, че шампоани всеки ден не винаги е най-добре.\n“Препоръчвам да се измива косата само когато наистина трябва да се измие (не само защото се къпете). Природните масла са толкова добри за косата, а ако косата се измива твърде често, това може да доведе до дисбаланс “, каза космическият артист Kérastase, Matt Fugate.\nПомислете за измиване на косата като измиване на лицето: Това е необходима част от вашата рутинна процедура, но преувеличаването може неволно да разстрои естествения баланс на тялото на здравите масла, които помагат за овлажняването.\nШампоането твърде често може също да причини действително увреждане на косата. “Измиването на косата прекалено често може да направи косата суха и крехка и да доведе до дразнене на скалпа”, каза д-р Джошуа Зийхнер, директор по козметични и клинични изследвания в департамента по дерматология на болница “Синай”.\nКогато косата е мокра, тя се надува, което я прави по-уязвима, смята Пери Романовски, козметичен химик, който съосновател на уебсайта The Beauty Brains: “Процесът на преместване на шампоан или балсам във вашата коса може да повреди кожната котка външния слой). Когато косата изсъхне, тя не лежи напълно равна, така че косата изглежда глупава, прави по-трудно гребена и увеличава шансовете за получаване на разделена коса.\nЖените с чувствителни скалпове трябва да бъдат особено внимателни. “Излагането на детергенти може да предизвика дразнене на скалпа ви,” каза Романовски. “За някои хора измиването на косата твърде често може да доведе до обриви и сърбеж.”\n“Препоръчвам да се измива косата само когато наистина трябва да се измие (не само защото се къпете)”.\nВ същото време, вие също искате да сте сигурни, че измивате косата си достатъчно защото прескачането на няколко измивания може да раздразни скалпа ви. “Ако не си измивате често косата, маслото от скалпа има тенденция да се натрупва. Това причинява мазна коса и може да насърчи пърхота “, каза Зийхнер.\nМоралът на историята? Всеки е различен и много жени измиват косата си ежедневно, без отрицателни странични ефекти. Наистина е да знаете Вашият косата и скалпа, както и намирането на програма за шампоани, която работи най-добре за вас!\nНе прескачайте кондиционер! “Ако не използвате балсам, косата ще бъде по-трудна за гребене и това може да доведе до повече щети”, каза Ромоновски. “Кондиционерът ще направи косата ви да изглежда и да се чувства по-добре. Това е начин да се предотвратят повече щети.”Гети изображения\nКак да измиете косата си по тип коса\nВ зависимост от вида на косата – дебел, тънък, мазен, сух, естествен, къдрав, цветен и т.н. – вашите ключалки ще имат собствен набор от нужди.\n“Намирането на правилния баланс на измиването на косата за вашия вид коса изисква известен опит и грешка, но всяка глава на косата има това перфектно балансиране. Обърнете внимание на появата на скалпа и косата на сигналите, защото над или подсушаването има признаци (сухота и масло), “Каролин Аронсън, главен изпълнителен директор и основател на” Това е 10 грижа за косата “.\nДамите с фина, тънка коса също трябва да се опитат да избегнат шампоани, съдържащи определени съставки.\nЗа начало, жените с мазна коса обикновено усещат необходимостта от по-често измиване на косата, но това може да е контрапродуктивно. “Това може да накара скалпа да мисли, че трябва да замени маслата и да доведе до свръхпроизводство”, каза Аронсън. За да отпуснете този гаден цикъл в пъпката, потърсете шампоан без сулфат, който предлага дълбоко почистване без изсушаващ ефект.\nСухата, повредена коса също отговаря добре на по-рядкото измиване, според Romanowski, така че може да искате да изпробвате вашите ключалки всеки ден. Цветната коса също трябва да се мие по-рядко – с овлажняваща формула, без съдържание на сулфат – ако искате да получите най-много бон за вашия долар. В края на краищата, цветът избледнява малко с всеки шампоан, така че можете да удължите живота на вашето боядисване, като измивате само през ден или на всеки три дни.\n“Намирането на правилния баланс на измиването на косата за вашия тип коса изисква известен опит и грешка, но всяка глава на косата има това перфектно балансиране”.Shutterstock\nНякои видове коса изискват по-често измиване, като по-тънки ключалки. За да избегнете плоска коса, жените с по-тънка коса обикновено се нуждаят от по-често почистване. Дамите с фина, тънка коса също трябва да се опитат да избегнат шампоани, съдържащи определени съставки. “Диметикон може да изгради и да претегли косата ти. Циклометиконът е добър избор за този тип коса, защото се изпарява с течение на времето “, каза Ромоновски.\nАко имате достатъчно късмет, за да имате гъста коса, все пак не е нужно да миете толкова често. “По-дебелите текстури се нуждаят от масла, така че да могат да се мият по-рядко”, каза Фугат.\nНормалните до груби типове коса трябва да търсят шампоан с диметикон, чудесен инградиент за опитомяване на къдрици и палмови косми, според Романовски. И обикновените типове коса обикновено издържат на ежедневно измиване.\nКак да шампоавам косата си за най-добри резултати?\nКрасивата коса започва в душ, така че правилното миене на косата е критична част от рутинната ви грижа за косата. Може да звучи проста, но има начин да се получи възможно най-добрият шампоан и всичко започва с много влажна коса и само една купичка шампоан (около размера и обема на една малина). Запомнете: по-малко е повече!\n“Косата няма да стане” използвана “за шампоан, така че да не работи повече”, каза Ромоновски.\n“Някои шампоани са силно концентрирани / клинични, така че не ви трябват много,” каза Fugate. “Номерът е да очиствате енергично скалпа с масажиращо движение, след което добавете още вода и повторете. Водата ще помогне да се надуе шампоанът и да се помогне да се разпространят чисти масла до края. “\nИ не забравяйте да изплакнете добре. Всеки остатък или натрупване на продукти, които оставяте, може да предизвика дразнене на скалпа. “Хладното изплакване след шампоанирането и подготовката прави голяма разлика. Охлаждащите изплаквания запечатват кутикула, така че молекулите на цвета не изплакват и остават в косата “, каза Аронсън.\nВ случай, че се чудите, няма нужда да превключвате шампоана си от време на време, защото косата всъщност оценява последователността. “Косата няма да стане” използвана “за шампоан, така че да не работи повече”, каза Ромоновски.\nВ същото време, овлажняващите балсами, по-специално, понякога могат да създадат натрупване на продукт, което прави косата ви да изглежда плоска. В този сценарий може да опитате избистрящ шампоан, за да премахнете натрупването и да възстановите обема.\nИ говорейки за балсами, винаги трябва да използвате един след шампоан! “Ако не използвате балсам, косата ще бъде по-трудна за гребене и това може да доведе до повече щети”, каза Ромоновски. “Кондиционерът ще направи косата ви да изглежда и да се чувства по-добре. Това е начин да се предотвратят повече щети.”\nИмайте предвид, че климатиците са много по-мощни от шампоаните като цяло, така че си заслужава да обърнете повече внимание на качествения кондиционер, отколкото шампоана. “Всеки ефект, който ще видите от шампоана, ще бъде претоварен от ефекта, който ще получите от кондиционера”, каза Романовски.\n“Хладното изплакване след шампоанирането и подготовката прави голяма разлика. Охлаждащите изплаквания запечатват кутикула, така че молекулите на цвета не изплакват и остават в косата “, каза Аронсън.Shutterstock\nКакво по дяволите е движението “не-поо”?\nВероятно сте чували за този термин в миналото, но какво точно е и е добре за косата ви? “No-poo се отнася до не шампоан в душ или по-скоро, измиване на косата само с вода или шампоан алтернативи като оцет ябълков сайдер и сода за хляб”, каза Zeichner.\nВ зависимост от това колко екстремно искате да отидете, не можете да миете с миене с балсам или други шампоани, като например царевично нишесте или сода за хляб. Движението “no-poo” достигна своята височина преди няколко години, но това не е нова концепция. Подобно на повечето тенденции в областта на красотата, движението “не-поо” не е за всеки.\n“Не са възможни алтернативи и за днешните активни хора, които работят.Това никога не трябва да замени почистването, но може да удължи измиването на косата с един ден или два, макс.”\n“Ако имате мазен скалп, пърхот или псориазис в скалпа, може да се наложи да използвате шампоани, за да премахнете ефективно маслото и люспите, – каза Зейхнер.\nАлтернативите на шампоан като сода за хляб са чудесни за премахване на мръсотия и масло, а ябълковият оцет има антимикробни свойства, но Zeichner предупреди да не ги употребявате твърде често. Содата за хляб е изключително алкална и оцетният ябълков оцет е много кисел, така че и двете съставки могат да причинят дразнене. “Смесването на двата вида може да бъде в състояние да осигури продукт с неутрално рН, но все пак може да бъде по-суров по скалпа и косата, отколкото традиционно формулираните шампоани”, каза той.\nАко не успеете, може да намалите щетите, причинени от честото измиване на шампоани, но не и от много, според Ромоновски: “Това е така, защото не са препаратите, които причиняват по-голямата част от щетите, а експозицията на водата. , толкова повече ще пострадате. “\nПремахването на шампоана от рутината си за красота също може да означава, че пропускате и други ползи. “Това, което не получавате, е много научни предимства: SPF, цветни брави, аминокиселини и защитни полимери, които правят косата по-силна и по-ярка”, каза Фугат.\nВ същото време, няма да се поо от време на време могат да работят за някои жени въз основа на техния начин на живот. “Мисля, че това е чудесна възможност за хора, които имат суха или химически обработена коса и трябва да поддържат възможно най-много влага в нея”, каза Аронсън. “Не са възможни алтернативи и за днешните активни хора, които работят.Това никога не трябва да замени почистването, но може да удължи измиването на косата с един ден или два, макс.”\nПомислете за измиване на косата като измиване на лицето: Това е необходима част от вашата рутинна процедура, но преувеличаването може неволно да разстрои естествения баланс на тялото на здравите масла, които помагат за овлажняването.Shutterstock\nКакво ще кажете за съвместното миене и обратния шампоан?\nАко не сте в алтернативи за шампоани, като например сода за хляб, винаги има метод за съвместно миене, чиито къдрави коси и естествени експерти по косата отдавна се заклеват.\nПри съвместно измиване в основата си вие изпускате шампоан и измивате с балсам, а овлажняващият метод ви дава възможност да извлечете всички хранителни ползи от балсам, без да имате остри ефекти на някои шампоани, които стрижат косата на естествените му масла.\nЕстествено, много жени няма да пропуснат това усещане, което идва с шампоани, така че съвместното миене не е за всеки. Това обаче може да ви спести време в банята. “Съвместното измиване е чудесно за онези, които са в бързане”, каза Фугат.\nВинаги можете да се измивате от време на време, за да дадете на косата временна почивка, особено през зимните месеци, когато косата е в най-деликатното си състояние. – Колкото по-малко отстраняваме влажната коса, толкова по-добре – каза Аронсън. Съществува и методът на обратния шампоан, който води до подготовка на косата първо и след това на шампоан. Fugate каза, че този метод може да направи чудеса за тези, които имат нужда от малко повече звуци.\nАко просто не можете да се ангажирате с шампоан алтернатива, но все пак искате да подхранвате косата си или да удължите живота на шампоана, винаги има сух шампоан. “Сухите шампоани са невероятни алтернативи на измиването. Те намаляват маслата и придават нов аромат на косата. Напръскайте ги, след което ги използвайте със сушилня, за да надуете стила си – каза Аронсън.\nАко работите често и се измивате ежедневно, можете да запазите косата си здрава. “Препоръчвам ви да използвате много лек кондиционер, който шампоани те, ако те са ежедневно след тренировка шапки”, каза Fugate.\nТърсите следващата си мания за шампоан? Изпробвайте една от тези одобрени от експертите опции!\nPantene Pro-V Radiant Shine Шампоан за цвят, $ 21, Amazon\nPantene Pro-V излъчващ цвят шампоан за блясък\nОтнасяйте цветната си коса до някаква тънкослойна хроника с насочен шампоан от марката Romanowski каза, че винаги има добри резултати.\nDove DermaCare Scalp Pure Daily Care 2 в 1 Шампоан и Балсам\nДръжте скалпа здравословно и щастливо с целеви шампоан / балсам от две в едно, който намалява нивата на мая, причиняващи пърхот по скалпа. Зийхнер обича този от “Гълъбово”, който съдържа цинков пиритион.\nNeutrogena T / гел терапевтичен шампоан за допълнителна сила\nВъглищен катран в този интензивен шампоан, който Zeichner препоръчва, помага за намаляване на възпалението, сърбеж и лющене и е безопасно за ежедневна употреба.\nБилкови есенции био: Renew подмладява Bourbon Manuka меден шампоан\nТази формула без парабени се влива с мед от Бърбън manuka, алое и други основни антиоксиданти, които помагат за запазването на цвета и възстановяването на влага и блясък.\n1 Колко продукт за коса трябва да приложите?\n2 Трябва ли да си миете косата всеки ден?\n3 Как да измиете косата си по тип коса\n4 Как един стилист помогна на жена, която се бореше с изтъняване на косата\n5 Как да шампоавам косата си за най-добри резултати?\n6 Какво по дяволите е движението “не-поо”?\n7 Какво ще кажете за съвместното миене и обратния шампоан?\n8 Pantene Pro-V излъчващ цвят шампоан за блясък\n9 Dove DermaCare Scalp Pure Daily Care 2 в 1 Шампоан и Балсам\n10 Neutrogena T / гел терапевтичен шампоан за допълнителна сила\n11 Билкови есенции био: Renew подмладява Bourbon Manuka меден шампоан


Nike представи нови баскетболни маратонки Nike Adapt BB - Блог на SportModa\nThis entry was posted on 16/01/2019 by Sportmoda.bg.\nСлед първата част от слуховете се появи необичана закачка за новост, която бе придружена от надписа, че на 15 януари ще видим нещо съвсем ново. .\nNike официално представи новите маратонки, наречени Nike Adapt BB с вградени автоматични връзки и контрол от телефона.\nДа, тези баскетболни маратонки с право носят статута на нови артикули. Инженерите са работили доста добре по този нов продукт и са усъвършенствали абсолютно всички елементи. Основното нещо, което са подобрили, е механизмът за автоматично завръзване: сега не е толкова примитивен, той работи много по-уверено и вече не се нуждае от силен натиск.\nБутоните за фиксиране на крака са поставени отстрани на маратонките, като са добавили и функция за управление от телефон. Екипът на Nike е направил така, че обувките вече могат да се управляват дистанционно от телефона, освен това можете да контролирате нивото на затягане във всяка обувка поотделно.\nЧрез ръчно докосване или чрез приложението Nike Adapt на смартфон, играчите могат да въвеждат различни настройки, в зависимост от различните моменти от играта. Например, по време на изчакване, играчът може да разхлаби обувката, преди да я затегне, докато отново влезе в игра. Освен това, играчите могат да изберат актуализациите на фърмуера за технологията FitAdapt.\nЕстествено, за да се случи това е нужна енергията. Моделът се зарежда със специална поставка, наподобяваща стойка за маратонки: поставяте чифт и той автоматично започва да се зарежда.\nДжейсън Татум, който тества модела и скоро ще проведе първия официален мач в НБА, се превърна в лицето на иновацията. Такава чест му бе дадена веднага след като той имаше голям дебютен сезон в лигата. Известно е, че ще можем да купим чифт маратонки само на 17 февруари. Хубаво е, че цената за един чифт е $ 350, което преди това изглеждаше абсолютно невъзможно.\nThis entry was posted in Мода и Спорт on 16/01/2019 by Sportmoda.bg.\t← Previous Post Next Post →


Празник на уикенда: Дръмлин Фарм Линкълн, Масачузетс - уелнес - 2019\nПразник на уикенда: Дръмлин Фарм Линкълн, Масачузетс\nВинаги сме имали тайна и вероятно доста идеализирана фантазия на един ден, работещ във ферма. Докато дойде този ден, можем да получим малък вкус за това, което може да е като в Дръмлин Фарм, работещ фермер и убежище за дивата природа, ръководена от Масачузетс Аудубън извън града в Линкълн. Отидохме там няколко почивни дни, за да проверим ...\nДокато Drumlin Farm със сигурност е работеща ферма, която произвежда и продава месо от отглежданите там животни, пространството и хората, които работят в Drumlin Farm, също са посветени на обучението на посетителите за това как се отглеждат нашите храни, как се отглеждат животните и общо, как работят фермите.\nДокато се скитахме през хамбарите и градините, открихме интерактивни дисплеи, описващи това, което виждахме и бяха насърчени да докосват, миришат и слушат. Фермата също има няколко природни разходки и провежда ежедневни образователни дейности с членове на персонала.\n• 1, 2 и 3. Когато бяхме там преди няколко седмици, овцете, козите и прасетата бяха все още голяма атракция! Макар че всъщност не бяхме позволени да любиме или взаимодействаме с животните, можехме да се доближим много и да видим как животните се хранят, спят и играят заедно.\n• 4. График за хранене на прасетата.\n• 5. Къщата за пилета ни кара да искаме собствените си пилета в задния двор повече от всякога. Тези пилешки копита бяха като дизайнерски джунгли за птици! Drumlin Farm съхранява няколко разновидности и всяка писалка е украсена с плака, обясняващ темперамента на породата, капацитета за снасяне и други подробности.\n• 6. Яйцата се събират и продават на стадиона. (Проверете знака "Flew the Coop" за излизане на пилета на открито!)\n• 7. Оранжерия, заобиколена от "учебна градина", където хората могат да се разхождат сред леглата и дори да поставят встрани, ако искат.\n• 8. Компостната купчина е изложена на видно място в градината.\n9. Завършихме обиколката си с разходка до полетата. Още в началото на сезона все още не е имало много неща, освен няколко парцела от това растение - ни се струва като праз или лук?\n• 10. Замразеното месо от животни, отглеждани във фермата, също се продава в стопанството. Ако ви интересува, имаше и много карантия за продажба! Видяхме агнешки бъбреци, агнешки сърца, кози сърца и др.\nDrumlin Farm е отворен всеки вторник през неделя през цялата година, а допускането е $ 6 за възрастни и $ 4 за деца (безплатно за членовете). Това е около час път от Бостън, така че прави едно перфектно дневно пътуване.\n• Проверете техния уебсайт за повече информация относно Drumlin Farm и Wildlife Sanctuary\nВинаги ли си фантазираш за работа в една ферма ?!\nСвързани: Среща срещу хранене: Как се чувствате за срещи със селскостопански животни?\n(Снимки: Ема Кристенсен за Китч)\nПървоначално публикувано от: TheKitchn\nЗеленото чисто преобразяване: входа\nЗелен стил: вътрешен пикник пейка\nСфера против залитане от Хосе де ла О\n5 Екологични решения за офиса\nСъбитие: Сиатъл Грийн Фестивал\nВземете LEAP: Екологични алпийски пайове\nРециклиран плот от бутилка\n22 Нови приложения за стари компактдискове\nБюро за бижутерия "Боанан" от Тревър О'Нийл\nМоят бавен дом: Малко пространство с умен съхранение и природосъобразни практики\nBlogging на Изток Bay Express: Убий вашите водопровод\nВятърни турбини за Skystream\nЗелен стил: Ателие 688 на Торонто\nИндустриална реликва: реколта лампи за работници, телени каси и часовници\nТаблица с обрат: таблицата с манекена "на закрито"\nBlogging Real Simple: Нови приложения за ежедневни неща\nВреме за стара книга\nВиж! Вино се съхранява херпес зостер от дървени каси\nЛуд Страхотен таван с корк\nМъдростта в рамките на: Най-добрите коментари в седмицата\nbg.healthbeautyproduct24.com | Юни 2019 © Снимки, Идеи И Възможности За Дома, Както И Всяка От Стаите Му: уелнес


Марица победи с 2:1 Оборище в последната си контрола - DC news\nБМВ помете три момичета на тротоар в Стара Загора - преди 3 мин\nМарица победи с 2:1 Оборище в последната си контрола\nВалери Домовчийски и Станислав Маламов донесоха успеха на кършиякалии\nМарица (Пловдив) постигна успех с 2:1 над Оборище (Панагюрище) в последната си контрола от лятната подготовка. Възпитаниците на треньора Николай Димитров създадоха доста повече голови положения, като реализираха две от тях. Гостите бяха добре групирани в отбрана и разчитаха на контраатаки.\nВ 36-та минута Мариян Тонев изведе отлично Валери Домовчийски, който с добре насочен удар откри резултата.\nДве минути по-късно панагюрци изравниха с красив гол. Техен състезател стреля с външен фалц в сглобката на вратата от ждроб.\nВ 41-та минута Веселин Марчев центрира остро на първа греда и Станислав Маламов засече с глава за 2:1.


Dancehall Arena - Концерти - Дневник\n10:49, 05 яну 12 , 1900\n© Клуб Mixtape5\nПървото събитие на Jamaica Air Force за 2012 г. ще ни представи на една сцена най-доброто от местната реге и денсхол сцена. Признати имена в областта от чужбина допълнително ще покачат градуса на настроението в иначе студения януари.\nOriginal Uman и Selecta Killa ще са гостите от чужбина, които ще видим на сцената на клуб *Mixtape 5* на 20-и януари. DRS и Jammi Youth (Roots Rocket Sound) пък са местните артисти, които ще се представят с лайв изпълнения по време на първата Dancehall Arena.\nПозитивните вибрации ще се леят и от сетовете на Brmbaras (Zionionz Sound System), SAVA (Camp Sessions) и Lazy Face (Jamaica Air Force). Очакват ни общо над 7 часа денсхол, хип-хоп бийтове и реге.\nБилетите за Dancehall Arena вече са достъпни в мрежата на Ticketstream.bg (Orange, M-tel, TBI Credit, Техномаркет, Multirama, Office 1 Superstore, На Тъмно) на цена от 10 лева на предварителна продажба. На място и в деня на събитието цената на входа ще е 12 лв.


Друсат се с райски газ в заведенията по морето - Труд\nЧетвъртък 22.10.20 / 17:50\nЧетвъртък / 22.10.2020 / 17:50\nРекламират го като помощно средство за бързо изтрезняване\nПродавачите на лекия наркотик вече го предлагат и в нощните клубове в морските курорти\nБалони с райски газ, който предизвиква халюцинации и неудържим смях, са хит в нощните заведения по морските курорти, установи проверка на “Труд”. “Веселите балони” струват между 5 и 10 лева. Балоните са самоделни, най-обикновени и се купуват от магазини със стоки за рождени дни. Тайната на лекия наркотик са капсулите.\nТе съдържат диазотен оксид, известен като “райски газ”. Това е химично съединение с формула N2O, което при вдишване предизвиква чувство за еуфория. Това е причина и за името “райски газ”. Заради анестетичен ефект се използва в хирургията и денталната медицина. Използва се и при двигателите с вътрешно горене - добавен към горивото, увеличава мощността им. При нормални условия представлява безцветен незапалим газ с приятна сладникава миризма и вкус. Друго негово приложение е в хранителната индустрия като пропелент във флакони с бита сметана.\nЗапознати източници на “Труд” обясниха, че преди години капсули се закупували от “Метро”, където 10 броя стрували 14 лева. Впоследствие търговците потърсили по-евтин вариант - с доставки от Китай, Австрия и Германия. Капсулите, които се използват в България са от Австрия, а поръчка от 12 000 броя излиза на цена между 0,14 ст. и 0,40 ст. за брой.\n“Laughing gas” (б.а. - газ на смеха в превод от английски език) стана модерен за туристите по морето още преди години, но рядко се предлагаше в заведенията. В Слънчев бряг е пълно с продавачи на райски газ. Туристите, предимно младоци, с удоволствие го купуват, за да се развеселят. От тази година търговците продават не само по алеята в Слънчев бряг, но предлагат лекия наркотик и в нощните клубове по Черноморието. Момичета и момчета обикалят баровете в морските курорти и продават “весел газ”. Продавачите на “весел газ” се договаряли със заведенията за процент и продавали по цели нощи необезпокоявани.\nСтоката често върви в комплект с дрога\n“Весели балони” се продават навсякъде по алеите на Слънчев бряг, алармират туристите. Всеки желаещ може да си купи и да вдиша. Преди търговци предлагаха балоните на така наречените “подвижни улички” - съставени от няколко каравани, които при сигнал, че идва полиция, веднага изчезваха и променяха местонахождението си. Този сезон, балоните се продават от търговци, които са предимно млади момчета. Те държат по десетина балона и предлагат предимно на чужденци.\nВодят до халюцинации и временна парализа\nКаквато и да е реакцията на човек след доза райски газ, той не стига до болница, установи проверка на “Труд”. Токсиколозите и лекарите от Спешна помощ са наясно с новата мода, но не им се е налагало да свестяват нито един пациент, опитал от газа, който всъщност е диазотен оксид. Причината е, че за разлика от класическите наркотици, действието му е краткотрайно. Медиците обаче предупреждават, че в съчетание с дрога или много алкохол, райският газ може да доведе до частична временна парализа и халюцинации. В интернет се продават машинки за райски газ. Според големината те струват от 35 до 120 лв. Има оферти и за пълнители по 1-1,20 лв., съдържащи доза от 8 грама чист диазотен оксид. Докато стигне до крайните клиенти в дискотеките цената є скача няколко пъти. Въпреки че употребата на “весели” балони във Варна е факт, сигнали за това до момента не са подавани в нито една контролна институция в града.


почиства порите, премахва ефективно петна, бръчки, пъпки\nНачало › ЗДРАВЕ И КРАСОТА › ФРИМАТОР-УЛТРАЗВУКОВ ПИЛИНГ › професионален Фримратор HB-402\nпрофесионален Фримратор HB-402\nУлтразвуковият фриматор е може би най-известния уред сред използваните от козметиците по цял свят.\nДългосрочните изпитания на апрата показват изключително благоприятния ефект при грижата за кожата.\nТо превръща електрическите вибрации от по 28 000 в секунди, във механични вибрации от по 28 000 в секунда. Ефектът на проникване ултразвуковите вълни почиства кожата, както я и масажира. Междувременно клетките в дълбочина биват възбудени. Ефективно премахва петна, бръчки, пъпки, грубия слой на кожата, остатъчни вещества в порите, като по-този наичин прави кожата ви по-чиста, млада и еластична.\nТретиране на пъпки