Victoza: Scheda Tecnica e Prescrivibilità\nHome Schede Farmaci Victoza: Scheda Tecnica e Prescrivibilità\nVictoza: ultimo aggiornamento pagina: (Fonte: A.I.FA.)\nSe sei un paziente, consulta anche il Foglietto Illustrativo (Bugiardino) di Vicks medinait\nVictoza 6 mg/ml soluzione iniettabile in penna preriempita\n* analogo del peptide-1 simil-glucagone (GLP-1) umano prodotto con tecnologia del DNA ricombinante da Saccharomyces cerevisiae.\nSoluzione isotonica, limpida ed incolore o quasi incolore; pH=8,15.\nVictoza è indicato per il trattamento di adulti, adolescenti e bambini di età pari o superiore a 10 anni affetti da diabete mellito tipo 2 non adeguatamente controllato in aggiunta alla dieta e all’esercizio fisico\nPer migliorare la tollerabilità gastrointestinale, la dose iniziale è di 0,6 mg di liraglutide al giorno. Dopo almeno una settimana, la dose deve essere aumentata a 1,2 mg. Ci si attende che alcuni pazienti traggano beneficio aumentando la dose da 1,2 mg a 1,8 mg e, in base alla risposta clinica, dopo almeno una settimana, la dose può essere aumentata a 1,8 mg per migliorare ulteriormente il controllo.\nQuando Victoza viene aggiunto ad una sulfanilurea o all’insulina, è necessario considerare una riduzione della dose di sulfanilurea o di insulina per ridurre il rischio di ipoglicemia (vedere paragrafo 4.4). La combinazione terapeutica con sulfanilurea è valida solo per pazienti adulti.\nNon è necessario automonitorare la glicemia per aggiustare la dose di Victoza. L’automonitoraggio della glicemia è necessario per correggere la dose di sulfanilurea o di insulina, in particolare quando si inizia il trattamento con Victoza e l’insulina viene ridotta. Si raccomanda un approccio graduale per la riduzione della dose di insulina.\nNon è richiesta la correzione della dose in base all’età (vedere paragrafo 5.2).\nNon è richiesta correzione della dose per i pazienti con lieve, moderata o severa compromissione della funzionalità renale. Non vi è nessuna esperienza terapeutica in pazienti con uno stadio finale della funzionalità renale e Victoza perciò non è raccomandato per l’uso in questi pazienti (vedere paragrafì 5.1 e 5.2).\nComprossione della funzionalità epatica\nNon è raccomandata alcuna correzione della dose nei pazienti con lieve o moderata compromissione della funzionalità epatica. Victoza non è raccomandato per l’uso in pazienti con grave compromissione della funzionalità epatica (vedere paragrafo 5.2).\nNon è richiesto alcuna modifica della dose per adolescenti e bambini di età pari o superiore a 10 anni. Non sono disponibili dati nei bambini di età inferiore a 10 anni (vedere paragrafì 5.1 e 5.2.).\nVictoza si somministra una volta al giorno in qualsiasi momento, indipendentemente dai pasti, e può essere iniettato per via sottocutanea nell’addome, nella coscia o nella parte superiore del braccio. Gli orari e il sito dell’iniezione possono essere variati senza necessità di correzione della dose. Tuttavia, una volta scelto l’orario del giorno più conveniente, è preferibile iniettare Victoza all’incirca alla stessa ora. Per ulteriori istruzioni sulla somministrazione, vedere paragrafo 6.6.\nLiraglutide non deve essere usato nei pazienti affetti da diabete mellito tipo 1 o per il trattamento della chetoacidosi diabetica.\nLiraglutide non è un sostituto dell’insulina. È stata segnalata l’insorgenza di chetoacidosi diabetica in pazienti insulino-dipendenti a seguito di rapida interruzione o di riduzione della dose di insulina (vedere paragrafo 4.2).\nNon vi è nessuna esperienza terapeutica nei pazienti affetti da insufficienza cardiaca congestizia di classe IV secondo la NYHA (New York Heart Association) e, pertanto, liraglutide non è raccomandato per l’uso in questi pazienti.\nL’esperienza clinica nei pazienti affetti da malattia infiammatoria intestinale e gastroparesi diabetica è limitata. L’uso di liraglutide non è raccomandato in questi pazienti poichè è associato a reazioni avverse gastrointestinali transitorie, tra cui nausea, vomito e diarrea.\nPancreatite acuta è stata osservata durante l’uso di recettori agonisti del GLP-1. I pazienti devono essere informati del sintomo caratteristico della pancreatite acuta. In caso di sospetto di pancreatite, liraglutide deve essere interrotta: se la pancreatite acuta è confermata, liraglutide non deve essere ripreso (vedere paragrafì 4.8 e 5.1).\nNegli studi clinici sono stati riportati eventi avversi tiroidei, come il gozzo, in particolare nei pazienti\ncon patologie tiroidee preesistenti. Liraglutide pertanto deve essere usata con attenzione in questi pazienti.\nI pazienti trattati con liraglutide in combinazione con una sulfanilurea o con insulina potrebbero essere soggetti a un rischio maggiore di ipoglicemia (vedere paragrafo 4.8). Il rischio di ipoglicemia può essere ridotto diminuendo la dose di sulfanilurea o di insulina.\nSegni e sintomi di disidratazione, compresi compromissione renale e insufficienza renale acuta, sono stati riportati nei pazienti trattati con liraglutide. I pazienti trattati con liraglutide devono essere informati del potenziale rischio di disidratazione in caso di effetti indesiderati gastrointestinali e prendere precauzioni per evitare deplezione dei fluidi.\nVictoza contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per dose, quindi il medicinale è essenzialmente ‘senza sodio’.\nIn vitro, liraglutide ha mostrato un potenziale molto basso di coinvolgimento in interazioni farmacocinetiche con altre sostanze attive correlate al citocromo P450 e al legame delle proteine plasmatiche.\nIl lieve ritardo dello svuotamento gastrico indotto da liraglutide può influire sull’assorbimento di prodotti medicinali orali assunti in concomitanza. Gli studi di interazione non hanno mostrato alcun ritardo clinicamente rilevante nell’assorbimento e quindi nessun aggiustamento della dose è richiesto. Pochi pazienti trattati con liraglutide hanno riferito almeno un episodio di diarrea grave. La diarrea può influire sull’assorbimento di prodotti medicinali orali assunti in concomitanza.\nNon sono stati effettuati studi di interazione. Non è possibile escludere un’interazione clinicamente rilevante con sostanze attive a bassa solubilità o limitato indice terapeutico, quali il warfarin. All’inizio della terapia con liraglutide in pazienti trattati con warfarin o altri derivati cumarinici si raccomanda un monitoraggio più frequente dell’INR (Rapporto Internazionale Normalizzato).\nLiraglutide non ha modificato l’esposizione totale di paracetamolo dopo una dose singola di 1000 mg. La Cmax del paracetamolo è diminuita del 31% e il tmax mediano è stato ritardato fino a 15 min. Non è richiesta una correzione della dose per l’uso concomitante di paracetamolo.\nLiraglutide non ha modificato l’esposizione totale di atorvastatina in maniera clinicamente rilevante dopo la somministrazione di una dose singola di atorvastatina da 40 mg. Pertanto, non è richiesta la correzione della dose di atorvastatina quando somministrata con liraglutide. La Cmax dell’atorvastatina è diminuita del 38% e il tmax mediano è stato ritardato da 1 ora a 3 ore con liraglutide.\nLiraglutide non ha modificato l’esposizione totale di griseofulvina dopo la somministrazione di una dose singola di griseofulvina da 500 mg. La Cmax della griseofulvina è aumentata del 37%, mentre il\ntmax mediano non è cambiato. Non è richiesta la correzione della dose di griseofulvina e di altri composti con bassa solubilità ed elevata permeabilità.\nLa somministrazione di una dose singola di digossina da 1 mg insieme a liraglutide ha portato a una riduzione dell’AUC della digossina del 16%; la Cmax è diminuita del 31%. Il tmax mediano della digossina è stato ritardato da 1 ora a 1,5 ore. Sulla base di questi risultati, non è richiesta la correzione della dose della digossina.\nLa somministrazione di una dose singola di lisinopril da 20 mg insieme a liraglutide ha portato a una riduzione dell’AUC di lisinopril del 15%; la Cmax è diminuita del 27%. Il tmax mediano di lisinopril è stato ritardato da 6 ora a 8 ore con liraglutide. Sulla base di questi risultati, non è richiesta la correzione della dose di lisinopril.\nLiraglutide ha ridotto la Cmax di etinilestradiolo e levonorgestrel rispettivamente del 12% e del 13%, successivamente alla somministrazione di una dose singola di un contraccettivo orale. Il Tmax è stato ritardato di 1,5 ore con liraglutide per entrambi i composti. Non si sono osservati effetti clinicamente rilevanti sull’esposizione generale di etinilestradiolo o levonorgestrel. Si prevede pertanto che l’effetto contraccettivo non venga alterato in caso di somministrazione concomitante con liraglutide.\nNessuna interazione farmacocinetica o farmacodinamica è stata osservata tra liraglutide e insulina detemir quando è stata somministrata una singola dose da 0,5 U/kg di insulina detemir e 1,8 mg di liraglutide allo steady state in pazienti con diabete tipo 2.\nNon sono stati effettuati studi di interazione negli adulti.\nNon vi sono dati adeguati riguardanti l’uso di liraglutide in donne in gravidanza. Gli studi su animali hanno evidenziato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto.\nLiraglutide non deve essere usato durante la gravidanza; si raccomanda invece l’uso di insulina. Se una paziente desidera iniziare una gravidanza o se si verifica una gravidanza, il trattamento con Victoza deve essere interrotto.\nNon è noto se liraglutide viene escreto nel latte materno. Gli studi condotti su animali hanno mostrato che il trasferimento nel latte di liraglutide e dei metaboliti con relazione strutturale simile è basso. Gli studi non-clinici hanno mostrato una riduzione della crescita neonatale correlata al trattamento in ratti lattanti (vedere paragrafo 5.3). Poichè non vi è esperienza, Victoza non deve essere usato durante l’allattamento al seno.\nVictoza ha un’influenza nulla o trascurabile sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. Ai pazienti occorre raccomandare di adottare le necessarie precauzioni per evitare la comparsa di ipoglicemia durante la guida o l’uso di macchinari, in particolare quando Victoza viene usato in combinazione con una sulfanilurea o con insulina.\nIn cinque studi clinici di fase 3a condotti su larga scala e a lungo termine, oltre 2.500 pazienti adulti sono stati trattati con Victoza in monoterapia o in associazione a metformina, a una sulfanilurea (con o senza metformina) o a metformina più rosiglitazone.\nLe reazioni avverse segnalate con maggiore frequenza durante gli studi clinici riguardavano patologie gastrointestinali: nausea e diarrea sono state molto comuni, mentre vomito, stipsi, dolore addominale e dispepsia sono stati comuni. All’inizio della terapia, queste reazioni avverse gastrointestinali possono manifestarsi con maggiore frequenza e in genere si attenuano nell’arco di alcuni giorni o settimane di trattamento continuato. Anche mal di testa e rinofaringite sono stati comuni. Inoltre, l’ipoglicemia è stata comune, e molto comune quando liraglutide veniva usato in associazione con una sulfanilurea.\nL’ipoglicemia grave è stata osservata principalmente in associazione a una sulfanilurea. Tabella delle reazioni avverse\nNella tabella 1 sono elencate le reazioni avverse individuate in studi controllati di fase 3a a lungo termine, studio LEADER (studio clinico a lungo termine con esito cardiovascolare) e a seguito di segnalazioni spontanee (post-marketing). Le frequenze di tutti gli eventi sono state calcolate sulla base della loro incidenza in studi clinici di fase 3a. Le frequenze sono definite come: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).\nTabella 1 Reazioni avverse da studi controllati di fase 3a, studio clinico a lungo termine su esiti cardiovascolari (LEADER) e segnalazioni spontanee (post-marketing)\nInfezioni ed infestazioni Nasofaringite Bronchite\nDisturbi del sistema immunitario Reazioni anafilattich e\nDisturbi del metabolismo e della nutrizione Ipoglicemia Anoressia Appetito ridotto Disidratazione\nPatologie del sistema nervoso Mal di testa Capogiro\nPatologie cardiache Frequenza cardiaca aumentata\ngastrointestinali Diarrea Dispepsia svuotamento intestinale (incluso\nDolore addominale gastrico pancreatite\nPatologie epatobiliari Colelitiasi Colecistite\nPatologie della cute e del tessuto sottocutaneo Eruzioni cutanee Orticaria Prurito\nPatologie renali e Compromissi\nurinarie one renale\nPatologie Stanchezza Malessere\ngenerali e Reazioni in sede di\nEsami diagnostici Lipasi aumentata* Amilasi aumentata*\n*Solo da studi clinici controllati di fase 3b e 4 dove sono state misurate.\nIn uno studio clinico con liraglutide in monoterapia, i tassi di ipoglicemia segnalati con liraglutide erano inferiori a quelli segnalati per i pazienti trattati con il principio attivo di confronto (glimepiride). Le reazioni avverse riportate con maggiore frequenza erano le patologie gastrointestinali, le infezioni, le infestazioni.\nLa maggior parte degli episodi di ipoglicemia confermati negli studi clinici è stata di lieve entità. Non è stato osservato nessun episodio di ipoglicemia grave nello studio con liraglutide in monoterapia.\nL’ipoglicemia grave può verificarsi con frequenza non comune ed è stata principalmente osservata con liraglutide in associazione a sulfanilurea (0,02 eventi/paziente/anno). Con la somministrazione di liraglutide in associazione ad antidiabetici orali diversi dalle sulfaniluree si sono osservati pochissimi episodi (0,001 eventi/paziente/anno). Il rischio di ipoglicemia è basso con l’uso combinato di insulina basale e liraglutide (1,0 eventi per paziente all’anno,vedere paragrafo 5.1). Nello studio clinico LEADER, episodi di ipoglicemia grave sono stati riportati ad un tasso più basso con liraglutide rispetto al placebo (1,0 eventi contro 1,5 eventi ogni 100 pazienti/anno; tasso di incidenza stimato 0,69 [0,51 a 0,93]) (vedere paragrafo 5.1). Per i pazienti trattati con insulina premiscelata al basale e almeno per le successive 26 settimane, il tasso di ipoglicemia grave sia per liraglutide che per il placebo è stato di 2,2 eventi ogni 100 pazienti/anno.\nCon liraglutide in associazione a metformina, il 20,7% dei pazienti ha segnalato almeno un episodio di nausea e il 12,6% ha segnalato almeno un episodio di diarrea. Con liraglutide in associazione a una sulfanilurea, il 9,1% dei pazienti ha segnalato almeno un episodio di nausea e il 7,9% ha segnalato almeno un episodio di diarrea. La maggior parte degli episodi sono stati di entità da lieve a moderata e si sono manifestati in modo dose-dipendente. Con la continuazione della terapia, la frequenza e la\ngravità sono diminuite nella maggior parte dei pazienti che avevano inizialmente manifestato nausea.\nI pazienti di età >70 anni possono manifestare più effetti gastrointestinali quando vengono trattati con liraglutide.\nI pazienti con lieve o moderata compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina 60–90 ml/min e 30–59 ml/min, rispettivamente) possono andare incontro a effetti gastrointestinali durante il trattamento con liraglutide.\nColelitiasi e colecistiti\nAlcuni casi di colelitiasi (0,4%) e colecistite (0,1%) sono stati segnalati durante gli studi clinici controllati a lungo termine di fase 3a condotti con liraglutide. Nello studio LEADER, la frequenza di colelitiasi e di colecistiti è stata rispettivamente dell’1,5% e dell’1,1% per il trattamento con liraglutide e dell’1,1% e dello 0,7% per il trattamento con il placebo (vedere paragrafo 5.1).\nRitiro dallo studio\nNegli studi controllati a lungo termine (26 settimane o più), l’incidenza di ritiri dallo studio dovuti a reazioni avverse è stata del 7,8% per i pazienti trattati con liraglutide e del 3,4% per i pazienti trattati con il prodotto di confronto. Le reazioni avverse più frequenti che hanno indotto al ritiro dallo studio per i pazienti trattati con liraglutide sono state nausea (2,8% dei pazienti) e vomito (1,5%).\nNegli studi controllati a lungo termine (26 settimane o più), sono state segnalate reazioni a livello del sito di iniezione in circa il 2% dei pazienti trattati con Victoza. Queste reazioni sono state in genere di lieve entità.\nDurante gli studi clinici controllati a lungo termine di fase 3a condotti su Victoza, sono stati segnalati pochi casi (<0,2%) di pancreatite acuta. Sono state segnalate pancreatiti anche successivamente alla commercializzazione. Nello studio LEADER, la frequenza di pancreatite acuta è stata confermata, ed è stata rispettivamente dello 0,4% per il trattamento con liraglutide e dello 0,5% per il trattamento con il placebo (vedere paragrafì 4.4 e 5.1).\nSuccessivamente alla commercializzazione di Victoza sono state riportate reazioni allergiche incluse orticaria, eruzioni cutanee e prurito.\nPochi casi di reazioni anafilattiche con sintomi addizionali come ipotensione, palpitazioni, dispnea e edema sono state riportate successivamente alla commercializzazione di Victoza. Durante tutti gli studi clinici a lungo termine condotti con Victoza, sono stati segnalati alcuni casi (0,05%) di angioedema.\nComplessivamente, negli adolescenti e nei bambini di età pari o superiore a 10 anni, la frequenza, il tipo e la gravità delle reazioni avverse sono state comparabili con quelle osservate nella popolazione adulta. Il tasso di episodi ipoglicemici confermati è stato più alto con liraglutide (0,58 eventi/paziente per anno), quando comparato con il placebo (0,29 eventi/anno paziente). Nei pazienti trattati con insulina prima di un episodio ipoglicemico confermato il tasso è stato più alto con liraglutide (1,82 eventi/paziente per anno) quando comparato con il placebo (0,91 eventi/paziente per anno). Non si sono verificati episodi ipoglicemici gravi in gruppo di trattamento con liraglutide.\nSovradosaggi fino a 40 volte le dosi di mantenimento raccomandate (72 mg), sono stati riportati in studi clinici e successivamente alla commercializzazione. Generalmente, i pazienti hanno riportato grave nausea,vomito e diarrea. Nessuno dei pazienti ha riportato ipoglicemia grave. Tutti i pazienti si sono ripresi senza complicazioni.\nIn caso di sovradosaggio, deve essere iniziato un appropriato trattamento di supporto a seconda dei sintomi e dei segni clinici manifestati dal paziente.\nCategoria farmacoterapeutica: farmaci usati nel diabete, analoghi del peptide-1 simil-glucagone (GLP- 1). Codice ATC: A10BJ02\nLiraglutide è un analogo del GLP-1, con un’omologia di sequenza del 97% rispetto al GLP-1 umano, che si lega al recettore del GLP-1 attivandolo. Il recettore del GLP-1 è il bersaglio del GLP-1 nativo, un ormone endogeno incretinico che potenzia la secrezione di insulina glucosio-dipendente dalle cellule beta del pancreas. A differenza del GLP-1 nativo, liraglutide ha nell’uomo un profilo farmacocinetico e farmacodinamico adatto alla monosomministrazione giornaliera. A seguito di somministrazione per via sottocutanea, il profilo d’azione prolungato si basa su tre meccanismi: l’auto-associazione, che induce un assorbimento lento; il legame con l’albumina; e la maggiore stabilità enzimatica verso gli enzimi dipeptidil-peptidasi-4 (DPP-4) ed endopeptidasi neutra (NEP), che ha come conseguenza una lunga emivita plasmatica.\nL’azione di liraglutide è mediata da un’interazione specifica con i recettori del GLP-1, che porta a un aumento dell’adenosina monofosfato ciclico (cAMP). Liraglutide stimola la secrezione di insulina in modo glucosio-dipendente. Contemporaneamente, liraglutide riduce la secrezione inappropriatamente elevata di glucagone, anche in questo caso in modo glucosio-dipendente. Quindi, quando la glicemia è elevata, la secrezione di insulina viene stimolata mentre viene inibita quella di glucagone. Per contro, durante l’ipoglicemia, liraglutide riduce la secrezione di insulina e non ostacola quella di glucagone. Il meccanismo ipoglicemizzante comporta anche un lieve ritardo nello svuotamento gastrico. Liraglutide riduce il peso corporeo e la massa grassa mediante meccanismi che comportano la diminuzione dell’appetito e il ridotto introito calorico, il GLP-1 è un regolatore fisiologico dell’appetito e dell’assunzione di cibo, ma l’esatto meccanismo d’azione non è completamente chiaro.\nNegli studi su animali, la somministrazione periferica di liraglutide ne ha permesso l’assorbimento in specifiche regioni cerebrali deputate alla regolazione dell’appetito, dove liraglutide, attraverso un’attivazione specifica del recettore del GLP-1(GLP-1R), ha aumentato i principali segnali chiave della sazietà e diminuito quelli della fame, inducendo, quindi, una riduzione del peso corporeo.\nI recettori del GLP-1 sono anche espressi in sedi specifiche del cuore, del sistema vascolare, del sistema immunitario e dei reni. Nei modelli aterosclerotici di topo, liraglutide previene la progressione della placca aortica e riduce l’infiammazione nella placca. Inoltre, liraglutide, ha effetti benefici sui lipidi plasmatici. Liraglutide non riduce le dimensioni di placche aterosclerotiche già formate.\nLiraglutide ha una durata d’azione di 24 ore e migliora il controllo glicemico riducendo la glicemia a digiuno e postprandiale nei pazienti affetti da diabete mellito tipo 2.\nSia il miglioramento del controllo glicemico che la riduzione della morbidità e della mortalità cardiovascolare sono parte integrante del trattamento del diabete di tipo 2.\nSono stati condotti cinque studi clinici controllati di fase 3a, randomizzati, in pazienti adulti, in doppio cieco per valutare gli effetti di liraglutide sul controllo glicemico (Tabella 2). Il trattamento con liraglutide ha prodotto miglioramenti clinicamente e statisticamente significativi dell’emoglobina glicosilata A1c (HbA1c), della glicemia plasmatica a digiuno e della glicemia postprandiale rispetto al placebo.\nQuesti studi hanno incluso 3.978 pazienti esposti affetti da diabete mellito di tipo 2 (2.501 pazienti trattati con liraglutide), per il 53,7% uomini e per il 46,3% donne; 797 pazienti (508 trattati con liraglutide) erano di età ≥65 anni e 113 pazienti (66 trattati con liraglutide) erano di età ≥75 anni.\nAltri studi clinici sono stati condotti con liraglutide con il coinvolgimento di 1.901 pazienti in quattro studi in aperto, randomizzati e controllati (464, 658, 323 e 117 pazienti per studio clinico) e in uno studio clinico in doppio-cieco, randomizzato e controllato in pazienti con diabete mellito di tipo 2 e moderata compromissione della funzionalità renale (279 pazienti).\nUn ampio studio sugli esiti cardiovascolare (lo studio LEADER) è stato condotto con liraglutide in\n9.340 pazienti con diabete mellito di tipo 2 ad elevato rischio cardiovascolare.\nLiraglutide somministrato per 52 settimane in monoterapia ha portato a riduzioni statisticamente significative (p<0,0001) e prolungate del valore di HbA1c rispetto ai pazienti precedentemente trattati con glimepiride 8 mg (-0,84% per 1,2 mg, -1,14% per 1,8 mg vs -0,51% per i farmaci di confronto) con dieta ed esercizio fisico o AOD in monoterapia con non più di metà del dosaggio massimo (Tabella 2).\nAssociazione con ipoglicemizzanti orali\nLiraglutide somministrato per 26 settimane in associazione a metformina, a glimepiride o a metformina e rosiglitazone o SGLT2i ± metformina ha portato a riduzioni statisticamente significative e prolungate del valore di HbA1c rispetto ai pazienti trattati con placebo (Tabella 2).\nTabella 2 Studi clinici di fase 3 con liraglutide in monoterapia (52 settimane) e in associazione con antidiabetici orali (26 settimane)\nValore medio di HbA1c al basale (%)\nVariazione media di HbA1c\ndal basale (%)\nPazienti (%) che hanno raggiunto HbA1c<7%\nPeso corporeo medio al\nVariazione media del peso corporeo\ndal basale (kg)\nLiraglutide 1.2 mg 251 8,18 -0,84* 42,81, 58,33 92,1 -2,05**\nLiraglutide 1.8 mg 246 8,19 -1,14** 50,91, 62,03 92,6 -2,45**\nGlimepiride 8 mg/day 248 8,23 -0,51 27,81, 30,83 93,3 1,12\nTerapia in aggiunta a metformina (2.000 mg/giorno)\nLiraglutide 1.2 mg 240 8,3 -0,97† 35,31, 52,82 88,5 -2,58**\nLiraglutide 1.8 mg 242 8,4 -1,00† 42,41, 66,32 88,0 -2,79**\nGlimepiride 4 242 8,4 -0,98 36,31, 56,02 89,0 0,95\nTerapia in aggiunta a glimepiride (4 mg/giorno)\nLiraglutide 1.2 mg 228 8,5 -1.08** 34.51, 57.42 80.0 0.32**\nLiraglutide 1.8 mg 234 8,5 -1.13** 41.61, 55.92 83.0 -0.23**\nRosiglitazone 4 mg/day\nTerapia in aggiunta a metformina (2.000 mg/giorno) + rosiglitazone (4 mg due volte al giorno)\nLiraglutide 1.2 mg 177 8.48 -1.48 57.51 95.3 -1.02\nLiraglutide 1.8 mg 178 8.56 -1.48 53.71 94.9 -2.02\nPlacebo 175 8.42 -0.54 28.11 98.5 0.60\nTerapia in aggiunta a metformina (2.000 mg/giorno) + glimepiride (4 mg/giorno)\nLiraglutide 1.8 mg 230 8.3 -1.33* 53.11 85.8 -1.81**\nPlacebo 114 8.3 -0.24 15.31 85.4 -0.42\nInsulina glargine4 232 8.1 -1.09 45.81 85.2 1.62\nTerapia aggiuntiva a SGLT2i5 ± metformina (≥1500 mg/giorno)\nLiraglutide 1.8 mg 203 8.00 -1.02*** 54.8*** 91.0 -2.92\nPlacebo 100 7.96 -0.28 13.9 91.4 -2.06\n*Superiorità (p<0,01) vs principio attivo di confronto; **Superiorità (p<0,0001) vs principio attivo di confronto;\n***Superiorità (p<0.001) vs principio attivo di confronto, †Non-inferiorità (p<0,0001) vs principio attivo di confronto\n1tutti i pazienti; 2precedenti AOD in monoterapia; 3precedenti pazienti trattati con dieta\n4Il dosaggio di insulina glargine era in aperto ed è stato applicato secondo le linea guida per la titolazione di insulina glargine. La titolazione della dose di insulina glargine è stata gestita dal paziente secondo le istruzioni dello sperimentatore\n5Victoza in terapia aggiunta a SGLT2i è stato studiato con tutti i dosaggi approvati di SGLT2i\nLinea guida per la titolazione dell’insulina glargine\nAuto-controllo della glicemia a digiuno (FPG)\nAumento della dose di insulina glargine (UI)\n≤5,5 mmol/l (≤100 mg/dl) Target Nessun aggiustamento\n>5,5 e <6,7 mmol/l (>100 e <120 mg/dl) 0–2 UIa\n≥6,7 mmol/l (≥120 mg/dl) 2 UI\na In base a quanto raccomandato a livello individuale dallo sperimentatore nella visita precedente, ad esempio considerando se il paziente ha avuto episodi di ipoglicemia.\nIn uno studio clinico di 104 settimane, il 57% dei pazienti con diabete di tipo 2 trattati con insulina degludec in combinazione con metformina ha raggiunto un target di HbA1c < 7,0%, mentre alla parte restante dei pazienti, che ha continuato in uno studio clinico aperto di 26 settimane, è stata aggiunta liraglutide o una singola dose di insulina aspart (al pasto principale). Nel braccio con insulina degludec\n+ liraglutide, la dose di insulina è stata ridotta del 20% in modo da minimizzare il rischio di ipoglicemia. L’aggiunta di liraglutide ha portato ad una maggiore e significativa riduzione statistica di HbA1c (-0,73% per liraglutide contro -0,40% per i farmaci di confronto) e del peso corporeo (-3,03 contro 0,72 kg). Il tasso di episodi ipoglicemici (per pazienti su anno di esposizione) è statisticamente e significativamente più basso quando aggiunta liraglutide, rispetto all’aggiunta di una singola dose di insulina aspart (1,0 contro 8,15; rapporto: 0,13; 95% IC: 0,08 – 0,21).\nIn uno studio clinico di 52 settimane, l’aggiunta di insulina detemir a liraglutide 1,8 mg e metformina in pazienti che non hanno raggiunto i target glicemici con solo liraglutide e metformina, ha comportato una diminuzione di HbA1c\ndal valore basale di 0,54% confrontato con 0,20% del gruppo di controllo con liraglutide 1,8 mg e metformina. La perdita di peso è stata confermata. E’stato osservato un leggero aumento del tasso degli episodi ipoglicemici notturni (0,23 contro 0,03 eventi per paziente all’anno).\nNello studio LEADER, (vedere la sessìone dì valutazìone cardìovascolare), 873 pazienti sono stati trattati con insulina premiscelata (con o senza antidiabetici orali) al basale e almeno per le successive 26 settimane. Il valore medio di HbA1c al basale è stato di 8,7% per liraglutide e per il placebo. Alla settimana 26, la variazione media di HbA1c è stata rispettivamente di -1,4% per liraglutide e di -0,5% per il placebo, con una differenza stimata di trattamento di -0.9 [-1.00; -0.70]95% CI. Il profilo di sicurezza di liraglutide in associazione con l’insulina premiscelata è stato complessivamente\ncomparabile a quello osservato per il placebo in associazione con l’insulina premiscelata (vedere paragrafo 4.8).\nIn uno studio clinico in doppio-cieco per la valutazione dell’efficacia e della sicurezza di liraglutide\n1.8 mg verso placebo in aggiunta all’insulina e/o ad antidiabetici orali in pazienti con diabete di tipo 2 e moderata compromissione della funzionalità renale, liraglutide è risultata superiore rispetto al trattamento con il placebo nella riduzione di HbA1c\ndopo 26 settimane (-1.05% vs -0.38%).\nIn modo significativo più pazienti hanno raggiunto valori di HbA1c\ninferiori al 7% con liraglutide rispetto al placebo (52.8% contro 19.5%). In entrambi i gruppi è stata osservata una riduzione del peso corporeo: -2,4 kg per liraglutide verso -1,09 kg per il placebo. Vi è stato un equivalente rischio di sviluppo di episodi ipoglicemici nei due gruppi trattati. Il profilo di sicurezza di liraglutide è stato generalmente simile a quello osservato negli altri studi con liraglutide.\nPercentuale di pazienti che hanno ottenuto riduzioni del valore di HbA1c\nCon liraglutide in monoterapia si sono raggiunti, a 52 settimane, valori di HbA1c ≤6,5% in una percentuale di pazienti maggiore e statisticamente significativa rispetto ai pazienti trattati con glimepiride (37,6% per 1,8 mg e 28,0% per 1,2 mg vs 16,2% per i farmaci di confronto).\nCon liraglutide in associazione con metformina, a glimepiride o a metformina e rosiglitazone o SGLT2i ± metformina, dopo 26 settimane, si sono raggiunti a valori di HbA1c ≤6,5% in una maggiore percentuale di pazienti maggiore, statisticamente significativa, rispetto ai pazienti trattati con gli stessi farmaci, ma senza liraglutide.\nIl trattamento con liraglutide in monoterapia e in combinazione con uno o due antidiabetici orali ha portato a una riduzione della glicemia plasmatica a digiuno di 13-43,5 mg/dl (0,72–2,42 mmol/L). Questa riduzione si è osservata entro le prime due settimane di trattamento.\nLiraglutide ha ridotto la glicemia postprandiale di 31-49 mg/dl (1,68–2,71 mmol/L) dopo tutti e tre i pasti giornalieri.\nFunzionalità delle cellule beta\nStudi clinici condotti su liraglutide mostrano un miglioramento della funzionalità delle cellule beta misurata mediante il modello di valutazione dell’omeostasi per la funzionalità delle cellule beta (HOMA-B) e mediante il rapporto tra proinsulina e insulina. In un sottogruppo di pazienti con diabete tipo 2 (n=29) è stato dimostrato un miglioramento della prima e della seconda fase di secrezione insulinica dopo 52 settimane di trattamento con liraglutide.\nIl trattamento con liraglutide in combinazione con metformina, metformina e glimepiride, metformina e rosiglitazone o SGLT2i con o senza metformina era associato a un calo ponderale compreso nell’intervallo tra 0,86 kg e 2,62 kg quando confrontato con il placebo.\nSi sono osservati cali ponderali maggiori in pazienti che alla valutazione basale presentavano un indice di massa corporea (Body Mass Index, BMI) maggiore.\nSuccessive analisi degli eventi avversi cardiovascolari gravi (morte cardiovascolare, infarto miocardico, ictus) provenienti da tutti gli studi clinici di fase 2 e 3 a medio e lungo termine (da 26 a 100 settimane di durata) che hanno coinvolto 5607 pazienti (3651 esposti a liraglutide),non hanno mostrato nessun incremento nel rischio cardiovascolare (tasso di incidenza dello 0,75 (95% IC 0,35; 1,63) per liraglutide verso i farmaci di confronto.\nLo studio LEADER (Liraglutide Effect and Action in Diabetes Evaluation of Cardiovascular Outcomes Results) è uno studio clinico multicentrico, placebo-controllato, doppio cieco. Ha coinvolto\n9.340 pazienti che sono stati randomizzati al trattamento con liraglutide (4.688) o placebo (4.672), entrambi in aggiunta agli standard di cura riguardo l’HbA1c\ne i fattori di rischio cardiovascolari (CV). L’obiettivo primario o lo stato di salute al termine dello studio clinico è stato disponibile per il 99,7% e per il 99,6% dei partecipanti randomizzati rispettivamente a liraglutide e placebo. La durata dell’osservazione compresa fra un minimo di 3,5 anni fino ad un massimo di 5 anni. La popolazione dello studio comprendeva pazienti con età ≥ 65 anni (n=4.329) e ≥ 75 anni (n=836) e pazienti con compromissione della funzionalità renale lieve (n=3.907), moderata (n=1.934) o grave (n=224). L’età media era di 64 anni e il BMI medio di 32,5 kg/m². La durata media del diabete era 12,8 anni.\nL’endpoint primario è stato la stima del tempo intercorso tra la randomizzazione fino alla comparsa del primo degli eventi avversi cardiovascolari maggiori (MACE): morte cardiovascolare, infarto miocardico non fatale, ictus non fatale. Liraglutide è stata superiore nella prevenzione dei MACE rispetto al placebo (Figura 1). Il tasso di rischio stimato è stato consistentemente inferiore ad 1 in tutti e 3 i componenti MACE.\nPatients with an event (%)\nLiraglutide ha anche ridotto significativamente il rischio di MACE estesi (MACE primari, angina pectoris instabile tale da determinare ospedalizzazione, rivascolarizzazione coronarica, ospedalizzazione dovuta a scompenso cardiaco) e altri endpoints secondari (Figura 2).\nPlacebo 4672 4587\nVictoza 4668 4593\nFAS: full analysis set. 4496 4400 4280 4172 4072 3982 1562 424\nFigura 1: Grafico Kaplan Meier del tempo sulla comparsa del primo MACE -FAS popolazione\n0.87 608 694\n(0.78-0.97) (13.0) (14.9)\n(0.66-0.93) (4.7) (6.0)\n0.89 159 177\n(0.72-1.11) (3.4) (3.8)\n0.88 281 317\n(0.75-1.03) (6.0) (6.8)\n0.88 948 1062\n(0.81-0.96) (20.3) (22.7)\n0.98 122 124\n(0.76-1.26) (2.6) (2.7)\n0.91 405 441\n(0.80-1.04) (8.7) (9.4)\n0.87 218 248\n(0.73-1.05) (4.7) (5.3)\n0.85 381 447\n(0.74-0.97) (8.2) (9.6)\n(0.77-1.18) (3.5) (3.6)\nFigura 2: Rappresentazione grafica (forest plot) del tempo sulla comparsa del primo MACE – FAS popolazione\nE’ stata osservata una riduzione significativa e prolungata di HbA1c dal basale fino a 36 mesi con liraglutide rispetto al placebo, in aggiunta agli standard di cura (-1,16% vs -0.77%; differenza stimata trattamento [ETD] -0.40% [-0.45; -0.34]). Il bisogno di intensificare il trattamento con insulina è stato ridotto del 48% con liraglutide rispetto al placebo nei pazienti insulina naïve al basale (HR 0,52 [0,48; 0,57]).\nIn base alla durata degli studi clinici di fase 3a, liraglutide riduce la pressione sistolica in media da 2,3 a 6,7 mmHg dal basale e da 1,9 a 4,5 mmHg confrontata con i comparatori attivi.\nUn incremento medio del battito cardiaco dal basale da 2 a 3 battiti al minuto è stato osservato con liraglutide negli studi clinici a lungo termine incluso il LEADER. Nello studio LEADER, non è stato osservato nessun impatto a lungo termine dell’aumento del battito cardiaco sul rischio di eventi cardiovascolari.\nNello studio LEADER, gli eventi microvascolari comprendono nefropatia e retinopatia. L’analisi del tempo fino alla comparsa del primo evento microvascolare con liraglutide rispetto al placebo ha mostrato un HR di 0,84 [0,73, 0,97]. L’HR per liraglutide rispetto al placebo è stata di 0,78 [0,67, 0,92] per la comparsa del primo evento di una nefropatia e 1,15 [0,87, 1,52] per la comparsa del primo evento di retinopatia.\nPazienti con un elevato rischio cardiovascolare sono stati esclusi dagli studi clinici e il tasso di incidenza relativo ad eventi cardiovascolari gravi è stato basso (6,02 per 1000 pazienti-anno e 10,45 in tutti i pazienti trattati con i farmaci di confronto) precludendo conclusioni sicure.\nIn linea con le potenziali proprietà immunogene delle specialità medicinali contenenti proteine o peptidi, i pazienti possono sviluppare anticorpi anti-liraglutide a seguito del trattamento con liraglutide. In media, l’8,6% dei pazienti ha sviluppato anticorpi. La formazione di anticorpi non è stata associata ad una riduzione dell’efficacia di liraglutide.\nIn uno studio condotto in doppio cieco in adolescenti e bambini di età pari o superiore a 10 anni, con diabete di tipo 2, si è confrontata l’efficacia e la sicurezza di Victoza 1,8 mg rispetto al placebo in aggiunta a metformina ± insulina , Dopo 26 settimane, Victoza si è dimostrato superiore al trattamento con placebo nel ridurre l’HbA1c\n(-1,06, [-1,65, 0,46]). Dopo ulteriori 26 settimane di estensione, in aperto, dello studio, la differenza di trattamento in HbA1c\nera dell’ 1,3% dopo ulteriori 26 settimane di estensione dello studio in aperto, confermando il prolungato controllo glicemico con Victoza.\nL’efficacia e il profilo di sicurezza di Victoza sono risultati compatibili con quelli osservati nella popolazione adulta trattata con Victoza. Sulla base di un adeguato controllo glicemico o di tollerabilità, il 30% dei soggetti dello studio è rimasto con la dose di 0,6 mg, il 17% l’ha aumentato a 1,2 mg e il 53% l’ha aumentata a 1,8 mg.\nIn uno studio in aperto di confronto su efficacia e sicurezza di liraglutide (1,2 mg e 1,8 mg) e sitagliptin (un inibitore del DPP-4, 100 mg) in pazienti inadeguatamente controllati con terapia metformina (HbA1c media 8,5%), liraglutide nelle due dosi è stato statisticamente superiore al trattamento con sitagliptin nella riduzione di HbA1c dopo 26 settimane (-1,24%, -1,50% vs -0,90%, p<0.0001). I pazienti trattati con liraglutide hanno avuto una significativa perdita del peso corporeo in confronto con i pazienti trattati con sitagliptin (-2,9 kg e -3,4 kg vs -1,0 kg, p<0.0001). Una maggiore percentuale di pazienti trattati con liraglutide ha avvertito nausea transitoria rispetto ai pazienti trattati con sitagliptin (20,8% e 27,1% per liraglutide vs 4,6% per sitagliptin. La riduzione di HbA1c e la superiorità rispetto a sitagliptin dopo 26 settimane di trattamento con liraglutide (1,2 mg e 1,8 mg) sono rimaste costanti dopo 52 settimane di trattamento (-1,29% e -1,51% vs -0,88%, p<0.0001). Il trasferimento dei pazienti da sitagliptin a liraglutide dopo 52 settimane di trattamento ha mostrato un’ulteriore e statisticamente significativa riduzione di HbA1c (-0,24% e -0,45%, IC 95%: da -0,41 a – 0,07 e da -0,67 a -0,23) alla settimana 78, ma non è disponibile un formale gruppo di controllo.\nIn uno studio in aperto di confronto su efficacia e sicurezza di liraglutide 1,8 mg somministrato una volta al giorno ed exenatide 10 mcg somministrato due volte al giorno in pazienti inadeguatamente controllati con terapia metformina e/o sulfanilurea (HbA1c media 8,3%), liraglutide è stato statisticamente superiore al trattamento con exenatide nella riduzione di HbA1c dopo 26 settimane\n(-1,12% vs -0,79%; differenza stimata di trattamento: -0,33; IC 95% -0,47 – -0,18).\nIn modo significativo più pazienti hanno raggiunto HbA1c sotto il 7% con liraglutide rispetto a exenatide (54,2% vs 43,4%, p=0,0015). Entrambi i trattamenti hanno portato ad una perdita media di peso di circa 3 kg. Il passaggio dei pazienti da exenatide a liraglutide dopo 26 settimane di trattamento ha portato ad un’ulteriore e statisticamente significativa riduzione di HbA1c (-0,32%, IC 95%: -0.41 –\n-0,24) alla settimana 40, ma non è disponibile un formale gruppo di controllo. Durante le 26 settimane, si sono verificati 12 eventi avversi seri in 235 pazienti (5,1%) trattati con liraglutide, mentre si sono verificati 6 eventi avversi seri in 232 pazienti (2,6%) trattati con exenatide. Non c’è stato nessun campione consistente di eventi rispetto alla classe di frequenza.\nIn uno studio in aperto di confronto su efficacia e sicurezza di liraglutide 1,8 mg con lixisenatide 20 mcg in 404 pazienti inadeguatamente controllati con metformina (HbA1c media 8,4%), liraglutide è stato superiore al trattamento con lixisenatide nella riduzione di HbA1c dopo 26 settimane di trattamento (-1,83% vs -1,21%, p<0,0001). In modo significativo più pazienti hanno raggiunto HbA1c sotto 7% con liraglutide rispetto a lixisenatide (74,2% vs 45,5%, p=0,0015), oltre a HbA1c inferiore o uguale a 6,5% (54,6% vs 26,2%, p<0,0001). In entrambi i bracci di trattamento è stata osservata una perdita di peso (-4,3 kg con liraglutide e -3,7 kg con lixisenatide). Reazioni avverse gastrointestinali sono state riportate con frequenza maggiore nel trattamento con liraglutide (43,6% vs. 37,1%).\nL’assorbimento di liraglutide dopo l’iniezione sottocutanea è lento e la concentrazione massima si raggiunge 8–12 ore dopo la somministrazione. La concentrazione massima stimata di liraglutide è di\n9,4 nmol/L (peso corporeo medio circa 73 kg) per una dose singola per via sottocutanea di liraglutide da 0,6 mg. Con la dose da 1,8 mg, la concentrazione media allo steady state di liraglutide (AUCτ/24\n) era approssimativamente di 34 nmol/L (peso corporeo medio circa 76 kg). L’esposizione a liraglutide diminuisce con l’aumentare del peso corporeo. L’esposizione a liraglutide aumentava in proporzione alla dose. Il coefficiente di variazione intra-individuale per l’AUC di liraglutide era dell’11% dopo la somministrazione di una singola dose.\nLa biodisponibilità assoluta di liraglutide dopo la somministrazione per via sottocutanea è di circa il 55%.\nIl volume di distribuzione apparente dopo la somministrazione per via sottocutanea è di 11–17 L. Il volume di distribuzione medio dopo la somministrazione per via endovenosa di liraglutide è di 0,07 l/kg. Liraglutide si lega ampiamente alle proteine plasmatiche (>98%).\nDurante le 24 ore successive alla somministrazione a soggetti sani di una singola dose di liraglutide radiomarcato [3H], il componente principale nel plasma era costituito da liraglutide intatto. Sono stati individuati due metaboliti plasmatici minori (≤9% e ≤5% dell’esposizione a radioattività plasmatica totale). Liraglutide viene metabolizzato in modo simile alle proteine di grandi dimensioni senza che sia stato individuato un organo specifico come principale via di eliminazione.\nDopo una dose di liraglutide [3H], non è stato rilevato liraglutide intatto nelle urine o nelle feci. Solo una parte minore della radioattività somministrata è stata escreta sotto forma di metaboliti correlati a liraglutide nelle urine o nelle feci (rispettivamente 6% e 5%). La radioattività è stata escreta nelle urine e nelle feci principalmente nei primi 6–8 giorni e corrispondeva rispettivamente a tre metaboliti minori.\nLa clearance media successiva alla somministrazione per via sottocutanea di una singola dose di liraglutide è approssimativamente di 1,2 L/ora con un’emivita di eliminazione di circa 13 ore.\nL’età non ha mostrato di avere effetti clinicamente rilevanti sulla farmacocinetica di liraglutide sulla base dei risultati di uno studio di farmacocinetica condotto su soggetti sani e dell’analisi dei dati di farmacocinetica di popolazione in pazienti di età compresa tra 18 e 80 anni.\nIl sesso non ha mostrato di avere effetti clinicamente significativi sulla farmacocinetica di liraglutide sulla base dei risultati dell’analisi dei dati di farmacocinetica di popolazione in pazienti di sesso maschile e femminile e di uno studio di farmacocinetica condotto su soggetti sani.\nL’origine etnica non ha mostrato di avere effetti clinicamente rilevanti sulla farmacocinetica di liraglutide sulla base dei risultati dell’analisi dei dati di farmacocinetica di popolazione in pazienti che includevano pazienti caucasici, neri, asiatici e ispanici.\nL’analisi di farmacocinetica di popolazione suggerisce che l’indice di massa corporea (Body Mass Index, BMI) non ha effetto significativo sulla farmacocinetica di liraglutide.\nCompromissionedella funzionalità epatica\nLa farmacocinetica di liraglutide è stata valutata in pazienti con diversi gradi di compromissione\nepatica in uno studio condotto con una dose singola. L’esposizione a liraglutide era ridotta del 13–23% nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica da lieve a moderata rispetto ai soggetti sani.\nL’esposizione era significativamente inferiore (44%) nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica grave (punteggio di Child Pugh >9).\nL’esposizione a liraglutide era ridotta nei pazienti con compromissione della funzionalità renale rispetto a quelli con funzionalità renale normale. L’esposizione di liraglutide era ridotta rispettivamente del 33%, 14%, 27% e 26% nei pazienti con compromissione della funzionalità renale lieve (clearance della creatinina, CrCl 50–80 ml/min), moderata (CrCl 30–50 ml/min) e grave (CrCl\n<30 ml/min) e nei pazienti con malattia renale all’ultimo stadio con esigenza di dialisi.\nAnalogamente, in uno studio clinico della durata di 26 settimane, condotto su pazienti con diabete di tipo 2 e moderata insufficenza renale (CrCl 30–59 ml/min, vedere paragrafo 5.1) l’esposizione a liraglutide è stata del 26% più bassa in confronto con un diverso studio clinico condotto su pazienti con diabete di tipo 2 con normali funzioni renali o lieve compromissione della funzionalità renale.\nIn studi clinici nella popolazione pediatrica con diabete di tipo 2, di età pari o superiore a 10 anni, sono state studiate le proprietà farmacocinetiche. Negli adolescenti e nei bambini, l’esposizione a liraglutide è stata comparabile con quella osservata nella popolazione adulta.\nNegli studi di carcinogenicità a 2 anni condotti su ratti e topi sono stati osservati tumori benigni delle cellule C tiroidee. Nei ratti non è stata rilevata una dose senza evento avverso osservabile (No Observed Adverse Effect Level, NOAEL). Questi tumori non sono stati osservati nelle scimmie trattate per 20 mesi. Tali risultati nei roditori sono causati da un meccanismo non genotossico, mediato dal recettore specifico del GLP-1, a cui i roditori sono particolarmente sensibili. La rilevanza per gli esseri umani è verosimilmente bassa ma non può essere completamente esclusa. Non si sono osservati altri tumori correlati al trattamento.\nGli studi condotti su animali non hanno indicato effetti dannosi diretti relativamente alla fertilità, ma si è osservato un lieve aumento dei decessi precoci degli embrioni alle dosi più elevate. La somministrazione di Victoza durante il periodo centrale della gravidanza ha causato una riduzione del peso della madre e della crescita del feto con effetti equivoci sulle coste nei ratti e variazioni scheletriche nei conigli. La crescita neonatale risultata ridotta nei ratti durante l’esposizione a Victoza, persisteva nel periodo post-svezzamento nel gruppo trattato con la dose elevata. Non è noto se la riduzione della crescita neonatale sia causata dalla riduzione del consumo di latte dovuta a un effetto diretto del GLP-1 o dalla riduzione della produzione di latte materno dovuta alla diminuzione dell’apporto calorico.\nSodio fosfato dibasico diidrato Glicole propilenico\nLe sostanze aggiunte a Victoza possono causare una degradazione di liraglutide. In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri prodotti.\nDopo il primo utilizzo: 1 mese.\nConservare in frigorifero (2°C – 8°C). Non congelare. Conservare lontano dal comparto congelatore.\nDopo il primo utilizzo: conservare a temperatura inferiore a 30°C o conservare in frigorifero (2°C – 8°C). Non congelare.\nConservare il cappuccio sulla penna per proteggere il prodotto dalla luce.\nSoluzione da 3 ml in cartuccia (vetro tipo 1), con stantuffo (bromobutile) e una placca laminata in gomma (bromobutile/poli-isoprene) in una penna multidose preriempita monouso realizzata in poliolefina e poliacetale.\nOgni penna contiene 3 ml di soluzione, che corrispondono a 30 dosi da 0,6 mg, 15 dosi da 1,2 mg o 10 dosi da 1,8 mg.\nConfezioni da 1, 2, 3, 5 o 10 penne preriempite.\nVictoza non deve essere usato se non appare limpido e incolore o quasi incolore. Victoza non deve essere usato se è stato congelato.\nVictoza può essere somministrato con aghi lunghi fino a 8 mm e sottili fino a 32G. La penna è progettata per essere utilizzata con aghi monouso NovoFine o NovoTwist.\nGli aghi non sono inclusi.\nSi deve raccomandare al paziente di eliminare l’ago dopo ogni iniezione secondo le normative locali e di conservare la penna senza ago inserito per evitare contaminazioni, infezioni e perdite. Il rispetto di tali istruzioni assicura inoltre l’accuratezza della dose.\nDK-2880 Bagsvaerd Danimarca\nEU/1/09/529/002 EU/1/09/529/003 EU/1/09/529/004 EU/1/09/529/005\nData della prima autorizzazione: 30 giugno 2009 Data dell’ultimo rinnovo: 11 aprile 2014\nVictoza – Sc 2 Pen 3 ml 6 mg/ml (Liraglutide)\nClasse A: Rimborsabile dal SSN (gratuito o con ticket per il paziente) Nota AIFA: Nessuna Ricetta: Ricetta Ripetibile Limitativa Tipo: Etico Info: Prescrivibile SSN solo per indicazioni di cui al Piano Terapeutico dedicato, Obbligatoria la compilazione di scheda di monitoraggio AIFA per le prescrizioni SSN, R5, Continuita terapeutica Ospedale-Territorio (Det. AIFA 29/10/2004 All. 2), Distribuzione Prontuario Ospedale-Territorio (PHT) per conto delle ASL, BT ATC: A10BJ02 AIC: 039365010 Prezzo: 138,76 Ditta: Novo Nordisk Spa\nSaxenda – Sc 1 Pen 3 ml 6 mg/ml\nSaxenda – Sc 5 Pen 3 ml 6 mg/ml\nVictoza – Sc 2 Pen 3 ml 6 mg/ml


Rinnovamento Solidarietà Sviluppo: Pillole del programma - PARTECIPAZIONE CIVICA\nPillole del programma - PARTECIPAZIONE CIVICA\nI cintesi non sono solo portatori di bisogni e di interessi, ma anche e soprattutto di capacità specifiche. La nostra volontà è quella di costruire un rapporto diretto fra la Cittadinanza e l'Amministrazione, introducendo nuovi strumenti di partecipazione, di controllo e di condivisione dei progetti e delle soluzioni.\nLe commissioni civiche sono gruppi di lavoro settoriali formati da nostri cittadini che possono offrire determinate competenze. Le Commissioni civiche approfondiscono numerose materie e insieme agli organismi comunali parteciperanno alla vita amministrativa di Cinto Caomaggiore fornendo preziosi suggerimenti e pareri.\nIntrodurremo gradualmente strumenti di democrazia diretta: referendum abrogativi, propositivi e consultivi e non ultimo il bilancio partecipativo, strumento adottato in diverse realtà sia piccole che grandi che permette alla cittadinanza di intervenire direttamente sulla stesura del bilancio del Comune.\nIntrodurremo uno strumento che permette ai cittadini volenterosi di collaborare con l’Amministrazione in tutta sicurezza per la fornitura di servizi legati ai più svariati settori: socio-assistenziale, tutela dei diritti, ricreativo, sportivo, protezione civile, difesa e valorizzazione del patrimonio ambientale e naturale, trasporto degli infermi, trasporto e assistenza agli anziani e alle persone diversamente abili.\nSi tratta di attività di interesse generale previste dalla Costituzione Italiana che noi vogliamo affrontare nell'ottica di una sana e responsabile sussidiarietà così come auspicato anche dalla Dottrina Sociale della Chiesa.\nMetteremo a disposizione nelle aree centrali del paese una connettività gratuita ad internet mediante sistema wi-fi, convinti che l’accesso alle informazioni ed ai dati disponibili nella rete mondiale siano un mezzo di democrazia altamente qualificato.\nRegistrazione Audio Video dei Consigli comunali\nCinto Caomaggiore è uno dei pochissimi Comuni dove non è ancora permessa la Registrazione Audio Video dei Consigli comunali. In questi cinque anni abbiamo chiesto più volte di rendere possibile la visione in streaming, direttamente da casa, delle sedute del Consiglio comunale.\nVogliamo rendere partecipe la cittadinanza dei lavori degli Amministratori locali in modo trasparente e ci impegniamo quindi ad approvare un apposito regolamento che preveda la registrazione Audio Video dei Consigli comunali.\nPubblicato da FP a 22:18


Acqua/Emergenza idrica, avviata in Parlamento un’indagine conoscitiva – Confservizi Emilia-Romagna\n(Audizione del Direttore generale Anbi Massimo Gargano alla Commissione Ambiente Camera)\nROMA – La Commissione Ambiente della Camera ha deliberato il 18 luglio l’avvio di un’indagine conoscitiva sull’emergenza idrica e sulle misure necessarie per affrontarla.\nLa crisi idrica in atto (che ha portato, tra le altre cose, alla dichiarazione dello stato di emergenza nelle province di Parma e Piacenza) non rappresenta più un fenomeno isolato né recente, dal momento che si è venuta a delineare in Italia una situazione meteoclimatica caratterizzata da una generalizzata diminuzione delle piogge.\nA ciò si aggiunge, come cita la delibera della commissione, la” criticità rappresentata dalla vetustà delle reti e degli acquedotti, che causa elevate perdite”, come peraltro riportato nella relazione 2016 dell’AEEGSI.\nL’indagine sarà dunque finalizzata ad acquisire elementi di informazione e dati sullo stato dell’emergenza idrica, a valutare l’efficacia delle misure adottate e a individuarne di nuove e ad acquisire elementi di informazione sul quadro degli investimenti programmati, realizzati e in corso di realizzazione per il miglioramento delle reti.\nNella giornata di martedì 18 luglio, sono stati ascoltati i rappresentanti dell’Associazione Nazionale delle Bonifiche, delle Irrigazioni e dei miglioramenti fondiari (ANBI). (GUARDA IL VIDEO – 45′).\nModificato 23.08.2017 Pubblicato in AcquaEtichettato Acqua


Da via Madre Teresa Napoli l’appello al Comune di Roma perché intervenga\nAnna Grazia Concilio Giornalista RomaToday 12 gennaio 2022 10:45\nManca ancora l'attivazione dell’ascensore in una delle palazzine di via Madre Teresa Napoli a Castelverde B4. Tra questi appartamenti del piano di zona della periferia Est di Roma vive Francesco, un giovane uomo malato di sclerosi multipla che fatica a salire le scale. Da mesi chiede all’amministrazione comunale - e di recente anche a quella regionale - di intervenire affinché la sua storia trovi un lieto fine. Nonostante un recente sopralluogo da parte di tecnici degli uffici del Simu (diparimento lavori pubblici), competente per l’installazione degli ascensori, non è cambiato nulla.\nI primi appelli dalle pagine del nostro giornale Francesco li ha lanciati lo scorso aprile e nonostante un silenzio assordante, lui – che come tutti gli altri abitanti di zona è vittima di una vicenda giudiziaria ancora in attesa di giustizia – non si arrende. Si perché nonostante Francesco e tutti gli altri abbiano pagato la casa in cui vivono, non gli è consentito rogitare e fino a quel momento l’unico proprietario delle case è il Comune a cui lui e gli altri si rivolgono.\n“Nonostante le istanze e i solleciti non ho ricevuto nessuna risposta. Sto cercando di divulgare il più possibile la mia storia affinché qualcuno possa intervenire. Ho difficoltà a camminare e dell’ascensore ho bisogno” ha commentato Francesco al nostro giornale.\nAl suo appello si è unito quello di Giusy Rotunno, residente di via Madre Teresa Napoli: “Confidiamo nella nuova Amministrazione Comunale e Locale affinché venga conclusa nel minor tempo possibile la pratica per l'attivazione dell'ascensore visto che ormai sono trascorsi 18 mesi dal primo sopralluogo”. Ha aggiunto: “Mi auspico altresì che le autorità preposte portino a compimento le opere per la messa in sicurezza dello stabile e proceda alla definizione degli atti consecutivi come stabilito dalla Delibera n.33 del 21.06.2017 per porre fine a quest'annosa vicenda che si protrae ormai da quasi 20 anni”.


CATANZARO. Festival d'Autunno, tutto il meglio di Vinicio Capossela nel concerto del Politeama\nPubblicato: 13 Novembre 2017 17:00\nA Catanzaro, il 17 novembre, farà tappa il nuovo tour “Ombre nell'inverno”\nNon sarà il concerto di un disco solo ma abbraccerà l’intera opera di Vinicio Capossela “Ombre nell'inverno”, il tour che, in esclusiva regionale, farà tappa al Teatro Politeama di Catanzaro il prossimo venerdì 17 novembre nell'ambito del Festival d'Autunno. Il concerto seguirà il filo conduttore dello spettro che si ripresenta nell’inverno: dai brani umbratili dell’album Canzoni della Cupa alle ballate sparse in tutta la produzione.\n«L’inverno è la stagione del racconto, della solitudine condivisa – spiega lo stesso Capossela - e chi è solo se ne accorge a Natale. E’ la stagione in cui la terra nasconde le cose perché generino frutto. È la stagione dei morti. Le Ombre si fanno più lunghe nella selva e gli incontri più radi. E’ la stagione dell’immaginario popolare e delle creature della cupa, che si fanno vedere da uno solo alla volta per non essere credute. Lo spettacolo si svolge attorno a un bidone che assieme al fuoco genera ombre».\nE, infatti, a prendere vita sul palcoscenico, ingombranti e discrete assieme, le ombre di Anusc Castiglioni, la cui arte è riconosciuta fuori dai confini nazionali. «Sono un’artista indipendente che abita a Milano. Mi occupo di messa in scena poetica dello spazio – racconta - con lo scopo di aiutare chi lo osserva, lo vive, lo attraversa a fare un’esperienza creativa in prima persona. Che si tratti di una scenografia teatrale, dell’allestimento di una mostra, di una performance di teatro d’ombra, di un laboratorio, di un’istallazione, di un evento per un’azienda provo ad attraversare e a far attraversare al pubblico o ai partecipanti la soglia d’ombra. Di là – conclude - ritroviamo una dimensione d’intimità, di memoria, di gioco, di riflessione, di contatto con la nostra creatività, con la nostra origine, con un immaginario onirico e mitico, con la dimensione poetica».\nE sarà senza dubbio suggestivo ascoltare le più note canzoni dell’intera produzione di Vinicio Capossela lasciandosi rapire dalle ombre che prenderanno vita alle spalle della band. Uno spettacolo nello spettacolo che ha riscosso uno straordinario successo di critica già nella prima uscita, quella della data “zero” di sabato scorso a Carpi. E' da lì che partirà la nuova tournée che sconfinerà anche in Europa visto che il suo ultimo album è stato pubblicato in varie città europee. «È bello portare la musica a spasso oltre confine – rivela Capossela – perché la si può accompagnare come imbonitori da circo o venditori di pozioni miracolosi. Funziona, credeteci. Ascoltate questa canzone e vi passerà il mal di schiena. Tornerete giovani per sempre. Si diventa ciarlatani o sciamani o profeti. Tutto sulla fiducia».\nPrevious Article REGGIO. Fondi strutturali e nuovo codice antimafia protagonisti della prima giornata del workshop sui beni confiscati del Comune\nNext Article VULCANI. Scoperti 7 sommersi tra sud di Salerno fin 30 km a est di Sangineto. Fanno parte delle Eolie emerse


9 recensioni e 23 foto per Waterfront Fun Pet Friendly Vacation Rental Camp - Aggiornato al 2019 | TripAdvisor - Gorham case vacanze\nCase vacanza a Gorham, Maine\n1 di 23Adorable camp rental on the water in Maine. Swim, boat and relax in Maine.\nLungomare camp nel Maine per settimanale affitto che offre pace, relax e divertimento per una famiglia o un piccolo gruppo. Il campeggio si trova sul fiume Presumpscot in Gorham, Maine. Così unica e offre fino a 5 a dormire comodamente in qualsiasi delle 2 camere da letto e un divano a L in salotto.\nUn letto queen size nella camera principale con letto full-size sotto la cuccetta di un letto matrimoniale fornito nella seconda camera da letto. Nuoto, canoa, escursioni esperienza la vacanza da sogno nei boschi del Maine, ma abbastanza vicino al negozio dell'Outlet di Freeport e Kittery, Maine e il Maine Mall.\nQuesta curatissima casa affitto ha 2 ponti laterali, 1 su ogni livello con soggiorno, 2 portici lungo anteriore con vista sul fiume dalla camera da letto principale e tutti i ponti. Una canoa con giubbotti salvagente sono forni... Leggi tutto\nQuesta curatissima casa affitto ha 2 ponti laterali, 1 su ogni livello con soggiorno, 2 portici lungo anteriore con vista sul fiume dalla camera da letto principale e tutti i ponti. Una canoa con giubbotti salvagente sono forniti così come una griglia, cottura esigenze e biancheria. La zona soggiorno offre una vista spettacolare dell'acqua in ogni sguardo.\nVostri animali domestici sono i Benvenuti! Amiamo gli animali quanto voi e noi capire che fanno parte della vostra famiglia!\nMinuti dalle splendide spiagge del Maine, Old Orchard Beach, Casco Bay, il vecchio porto di Portland con strade acciottolate e ristoranti per soddisfare e pallet tra cui frutti di mare, astice e vongole al vapore.\nNote: cauzione di $200: tenute a detenere noleggio campo dovrebbe verificarsi alcun danno. All'atto dell'ispezione il deposito è rimborsabile al 100% se non si è verificato alcun danno o proprietà mancanti...\n$200 pet deposito cauzionale: richiesto prima del noleggio. 100% rimborsabile se non si è verificato nessun danno dell'animale domestico.\nIl canone di noleggio completo settimanale è necessaria all'inizio del noleggio campo.\nVengono fornite lenzuola, utensili da cucina, grill e una canoa con giubbotto! Pozzo del fuoco bello sedersi!\nLetti: 1 letto Queen size, 1 letto matrimoniale, 1 letto matrimoniale\nUn viaggiatore di Vacation Home Rentals Uncasville, Connecticut\nMostra tutte le 1 case vacanza a Gorham\nCerchi dove soggiornare a Gorham?


Hotel Mal Abrigo – Trova e Confronta Alberghi a Mal Abrigo\nHotel a Mal Abrigo\nTi serve uno spunto su dove alloggiare? I migliori hotel economici a Mal Abrigo includono Apartamentos Balneario Los Pinos, Hosteria del Parque e Posada Ciudad Jardín sulla base delle recensioni dei nostri utenti. Hotel di Skyscanner è una soluzione veloce, gratuita e semplice per organizzare il tuo soggiorno. In pochi clic, puoi cercare e confrontare il tuo alloggio a Mal Abrigo e poi prenotarlo cliccando direttamente sul sito dell'hotel o dell'agente di viaggio. Nessun costo aggiuntivo quando prenoti con noi. Per iniziare, aggiungi le date del tuo viaggio nella casella di ricerca. Ti proporremo le offerte più convenienti per gli hotel. In alternativa, seleziona una delle opzioni qui sopra.\nI migliori hotel di Mal Abrigo\nNoleggio auto a Mal Abrigo\nInformazioni su Mal Abrigo\nHotel più frequentati a Mal Abrigo


Spor Lucera, ancora una sconfitta in trasferta\nSPORT Calcio Pubblicata il 20/11/2017\nNon ce l'ha fatta, lo Sport Lucera, a tornare da Manfredonia con in tasca un risultato positivo, come era successo nella trasferta di Palo del Colle.\nLa partita con la Salvemini è stata muscolare, e in centri frangenti anche scorretta. I biancocelesti hanno tentato di fare il loro gioco; ma, sono stati i padroni di casa, molto determinati, ad andare in vantaggio, al 28', del primo tempo. Gli uomini di Mendolicchio, subito il goal, non sono stati a guardare e, pur con qualche difficoltà, nei minuti successivi, sono pervenuti al pareggio, solo, però, grazie a un'autorete dei sipontini, al 40'.\nNella ripresa, il tenore del confronto non è cambiato; la Salvemini, infatti, è ritornata in vantaggio, all'11', riuscendo, poi, a bloccare, in un modo o in un altro, le iniziative ospiti. L'arbitro ha distribuito ammonizioni a piene mani; e Russolillo e Nicola Pellegrino sono stati espulsi, così come un giocatore di casa. Ad uscire anzitempo dal campo, anche Paolo Pellegrino a causa di un problema ad un piede.\nQuesta seconda battuta d'arresto dello Sport Lucera, visti i risultati odierni, permette alle immediate inseguitrici, Salvemini Manfredonia, Gioventù Calcio Cerignola e Foggia Incedit, di ridurre a soli due punti il loro distacco in classifica.\nDomenica, 26 novembre, al Comunale, arriva il San Giovanni Rotondo.\nCampionato di Seconda Categoria, girone A, VII giornata\nAcademy Sannicandro – Puglia Sport Altamura 2-0\nCarpino Calcio – Real Foggia 0-0\nFoggia Incedit – Real Sannicandro 1-0


Più giovani ma meno istruiti, ecco il nuovo Parlamento - Centro di Studi ed Iniziative Culturali Pio La Torre onlus\nPiù giovani ma meno istruiti, ecco il nuovo Parlamento\nRispetto al passato, si può osservare come la nuova legge elettorale abbia mantenuto elevata la quota di elette alla Camera: era solo del 17 per cento nella XV legislatura, del 22 per cento nella XVI e del 31 per cento nella XVII. Tuttavia, non è stato raggiunto l’obiettivo di quota 40 per cento, sia per le note imperfezioni dell’attuale legge sia, naturalmente, per la tradizionale difficoltà del genere femminile a candidarsi o a essere eletta. L’età media è scesa a 44 anni, sempre per merito della Lega e questa volta anche del Movimento 5 stelle. Rispetto alla scorsa legislatura, entrano in Parlamento giovani con meno di 30 anni (non ce n’era nessuno cinque anni fa). Il ringiovanimento del Parlamento è certamente una buona notizia: oltre ad essere notoriamente squilibrato demograficamente, infatti, il nostro sistema bicamerale tende a favorire le classi di popolazione più anziane (il senato, composto da over 40, ha potere di veto su tutte le leggi). È quindi positivo che l’età media del legislatore sia diminuita. Tuttavia, questo vuole anche dire che una quota elevata di deputati è al primo mandato: ciò potrebbe inizialmente rendere più lenta l’attività parlamentare. Paradossalmente, la Lega si conferma partito più tradizionale di tutti, vale a dire mezzo di selezione della classe dirigente attraverso la formazione di personale politico nelle amministrazioni locali. In flessione, la percentuale dei laureati, nelle ultime tre legislature sempre intorno al 70 per cento e ora scesa al 65 per cento. (info.lavoce)\nCodice antispam EAU7T


Appassimento, così la Valpolicella getta le basi della candidatura all'Unesco - Foodyes\nAppassimento, così la Valpolicella getta le basi della candidatura all’Unesco\n1 Mag 2022 | In evidenza, Produzione Etica\n(di Elisabetta Tosi) Esiste in provincia di Verona una fase della produzione vinicola che ogni anno potrebbe dar lavoro a circa 8000 persone. E’ l’appassimento, il tradizionale metodo di lavorazione delle uve presente nelle nostre aree viticole fin dai tempi dei Romani. La Valpolicella in particolare ha acquisito nel tempo una fama a livello mondiale proprio grazie ai suoi vini da uve appassite, primo tra tutti l’Amarone. “Una tecnica che non é esclusiva di questa zona, ma che qui ha trovato uno sviluppo importante, che si traduce in 6 milioni di cassette di uva raccolta, 120 mila giornate di lavoro e 8 mila persone impegnate nella cernita e nella gestione delle uve” ha detto il presidente del Consorzio della Valpolicella, Christian Marchesini in apertura del convegno “La tecnica di appassimento della Valpolicella verso l’Unesco. Un patrimonio da condividere e salvaguardare”, tenutosi in questi giorni a villa Lebrecht (San Pietro in Cariano).\n“L’idea di candidare questa tecnica a patrimonio immateriale dell’UNESCO nasce nel lontano 2016 – ha continuato Marchesini – Sappiamo che il percorso è ancora lungo, ma siamo convinti che riusciremo a portarlo a termine”. Per quanto l’appassimento delle uve sia una pratica presente da secoli in altre regioni d’Italia e in alcuni Paesi mediterranei come Spagna e Francia, quello della Valpolicella presenta delle caratteristiche peculiari, ha spiegato il prof. Maurizio Ugliano, docente di Enologia nel dipartimento di Biotecnologie dell’Università di Verona: “La tradizione di appassire le uve c’é a Jerez in Spagna, nella regione di Jura della Francia, e poi in Sicilia, a Pantelleria. Nel Nord la troviamo in Valtellina e qui in Valpolicella. I vini che si ottengono però sono completamente diversi; quelli della Valpolicella e della Valtellina sono vini rossi, secchi, mentre gli altri sono vini bianchi, dolci e d’ossidazione”. L’appassimento non è solo disidratazione degli acini e relativa concentrazione di sostanze, ha ricordato il docente e ricercatore: “Appassire in Valpolicella non è come fare uva passa. All’interno dell’acino durante l’appassimento continua una intensa attività metabolica che cambia radicalmente la composizione dell’uva. E’ vero, anche nella zona del Soave si appassiscono le uve per fare il Recioto. Ma appassire la Corvina non è la stessa cosa che appassire la Garganega, perchè anche l’ambiente esterno ha un forte impatto sul risultato finale”.\nIn Valpolicella insomma l’appassimento non è semplicemente un metodo di lavorazione delle uve nel quale i contadini, col tempo hanno imparato a primeggiare: è un pezzo imprescindibile di cultura in cui si riconoscono le comunità dell’area: “Spesso quando si parla di patrimonio si parte dal prodotto, ma se si parla di heritage, eredità, si parte dal saper-fare, dalla tecnica: è questo il vero valore” ha commentato Andrea Lonardi, vicepresidente del Consorzio della Valpolicella e direttore operativo di Bertani (del gruppo Angelini Wines & Estates). “Ciò che definisce l’heritage è l’artigianalità, sviluppata nel tempo per il bisogno di differenziarsi. Inizialmente le arele (i tradizionali graticci di canna su cui si mettono i grappoli ad appassire, ndr.) servivano per l’allevamento del baco da seta, un’economia che richiedeva un’ attenzione costante. In seguito, quella stessa cura dedicata ai bachi venne trasferita alle uve da appassire”. Fu così che i fruttai, da luoghi di allevamento dei bachi, si trasformarono anche in locali per l’appassimento; “vivai” o “scuole” in cui si trasferiva di padre in figlio la conoscenza di questo metodo, al punto che ogni famiglia di contadini finiva per svilupparne una propria.\nFino a che punto l’appassimento appartenga all’identità collettiva della Valpolicella sarà oggetto della documentazione che i vari gruppi promotori della candidatura UNESCO – il Consorzio di Tutela della Valpolicella, il Comitato Palio del Recioto di Negrar, La Strada del Vino della Valpolicella, la Fondazione ValpoliBella e lo SNODAR – si sono impegnati a raccogliere. Un lavoro che intende coinvolgere tutti i 19 Comuni della Denominazione e tutti i cittadini, perchè il processo per arrivare al riconoscimento UNESCO come “patrimonio immateriale dell’Umanità” è lungo e complesso: “Il tema é culturale – ha insistito il prof. Pierluigi Petrillo, direttore della cattedra Unesco sui Patrimoni culturali all’Università di Roma Unitelma Sapienza – L’UNESCO vuol capire se questa tecnica ha un effetto identitario sulla comunità”. Alla fine, ottenere questo riconoscimento non significa solo accendere i riflettori del mondo sulla Valpolicella, con tutti i risvolti anche economico-sociali che ne possono derivare in termini di ricadute sul turismo e il suo indotto. Significa soprattutto incoraggiare una presa di coscienza collettiva, una riflessione sul valore e l’attualità di una eredità che ci arriva dal passato più lontano, e sulla quale a distanza di un paio di millenni continua a ruotare gran parte dell’economia vitivinicola veronese, e non solo.\nPrecedenteCibus. Presentata a Parma la nuova edizione 2022, una delle più importanti della sua storia.\nSuccessivoA Cibus il grande Salone della Birra Artigianale Italiana. Luca Grandi: “La prossima frontiera è la ristorazione di qualità”.\nParmigiano Reggiano alla conquista del mercato inglese\nMediterraneo Express. Lo Chef Saimir Xhaxhaj riapre La Canonica a Verona. Eclettismo e talento di ritorno da un viaggio lungo una vita.


Regioni in etichetta: Trentino-Alto Adige al top\nUn prodotto alimentare su dieci venduto in supermercati e ipermercati segnala in etichetta la regione di cui è espressione. La più presente sulle confezioni resta il Trentino-Alto Adige. Ma è la Puglia ad aver aumentato di più le vendite\nProtezione made in Italy, accordo con Singapore\nIl piccolo, ma ricchissimo, stato tutelerà 36 produzioni a denominazione italiane. Un risultato che fa ben sperare.\nelementi da 1 a 6 di 217 totali


Varzo Serramenti taglia il Costo per sostituzione Infissi in pvc o alluminio. Fai il preventivo nel negozio Online e scopri i prezzi Fabbrica.\nVuoi conoscere il costo per la sostituzione di serramenti, infissi o finestre a Varzo? Nessun problema, abbiamo ideato un negozio online, raggiungibile anche da Varzo, dove basta inserire le misure, scegliere il colore, il materiale con cui vuoi realizzare i tuoi serramenti, infissi o finestre, ad esempio legno, alluminio, pvc o misto alluminio e pvc ed otterrai velocemente tutti i prezzi che desideri conoscere.\nDiverrai il geometra di Varzo ! E' semplicissimo, sarai assistito da una guida online e se vorrai, potrai contattarci telefonicamente e richiedere assistenza gratuita. Potrai stampare autonomamente tutti i preventivi che ti serviranno!\nVuoi Aprire un negozio di Serramenti o rinnovare la tua attività a Varzo?\nEntra nel Progetto Windows City, risolverai tutti i tuoi problemi relativi alle forniture di serramenti, finestre ed infissi e dovrai occuparti soltanto di fare il tuo lavoro a Varzo!\nLe più avanzate soluzioni tecnologiche adottate in Europa nella costruzione degli infissi, potrai portarle nel tuo negozio a Varzo, acquistando da Noi con prezzi all'ingrosso esclusivi a te riservati. Riceverai un mandato di esclusiva per tutto il comune di Varzo nel quale eserciterai la tua attività di agente o serramentista.\nTorino Finestre lancia Windows City, apri il tuo punto vendita Serramenti e Infissi in Pvc. Entra nel ns. progetto e rilancia la tua attività a Varzo.\nAprire il tuo punto vendita Windows City a Varzo e diventare il negozio di riferimento della tua città, per la vendita di serramenti ed infissi in pvc è semplicissimo, contattaci e potrai usuffruire del know out, perfezionato con Torino Finestre, ed essere inserito nel nostro progetto.\n1) Realizziamo il progetto del tuo sito web, VarzoFinestre. Prendi ad esempio www.torinofinestre.it con il nome della tua città Varzo abbinato all'estensione Finestre.\n2) Provvediamo all'indicizzazione SEO di VarzoFinestre ed amplieremo notevolmente il tuo portafoglio clienti, prova ad effettuare alcune ricerche web inserendo le parole chiave: Torino Finestre, Serramenti pvc Torino, Infissi Pvc Torino, Prezzi Serramento Pvc Torino e vedrai con i tuoi occhi che Torino Finestre .it è sempre ai vertici delle classifiche di google.\n3) Ti affidiamo il sistema di calcolo Online per eseguire direttamente dal tuo negozio di Varzo, i preventivi da consegnare al cliente, facendoti risparmiare tempo e denaro. Se vuoi maggiori dettagli contattaci o Clicca Qui!\ntags: Varzo, Serramenti, Preventivo, Costo, Prezzi, Online, pvc, allumininio, fabbrica, negozio, aprire un negozio di serramenti, aprire un negozio di finestre, aprire un negozio di infissi, costo serramenti Varzo, costo costo finestre Varzo, costo infissi Varzo, negozio serramenti Varzo, negozio finestre Varzo, negozio infissi Varzo, Preventivo serramenti Varzo, Preventivo finestre Varzo, Preventivo infissi Varzo, Prezzi serramenti Varzo, Prezzi finestre Varzo, Prezzi infissi Varzo, serramenti Online, finestre Online, infissi Online, serramenti pvc, finestre pvc, infissi pvc, serramenti allumininio, finestre allumininio, infissi allumininio, fabbrica serramenti, fabbrica finestre, fabbrica infissi, fabbrica serramenti pvc, fabbrica finestre pvc, fabbrica infissi pvc, fabbrica serramenti allumininio, fabbrica finestre allumininio, fabbrica infissi allumininio, costo fabbrica, prezzi preventivo, serramenti pvc online, allumininio fabbrica negozio, pvc allumininio fabbrica, preventivi serramenti pvc, finestre serramenti pvc, prezzi online pvc, fabbrica negozio aprire, online pvc allumininio, aprire un negozio


Roma Appia Run XVII edizione, domenica 19 aprile - SenzaBarcode, info e cultura\n16 Aprile 2015 SenzaBarcode Redazione 0 commenti Alcohol Prevention Race, Appia Antica, Fulmine dell’Appia, Roberto De Benedittis, Roma Appia Run\nRoma Appia Run XVII edizione. Domenica 19 aprile – partenza ore 9.30. Stadio delle Terme di Caracalla. Sabato 18 aprile, “Fulmine dell’Appia”\nLa Roma Appia Run, raddoppia. Giunta alla sua XVII edizione, la celebre gara che si disputa sull’Appia Antica, in programma quest’anno domenica 19 aprile 2015, con partenza alle 9.30, sulle distanze classiche dei 13 e 4 km, vivrà una giornata di vigilia particolarmente emozionante. Sabato 18 aprile, lo Stadio delle Terme di Caracalla, all’interno del quale già dalle ore 10.00 sarà allestito un villaggio aperto ai giovani, meno giovani e giovanissimi con gonfiabili, biliardini e tante attrazioni, ospiterà dalle ore 15.00 una serie di prove di velocità aperte ai ragazzi, una kermesse straordinaria che avrà il titolo significativo di “Fulmine dell’Appia”.\nIdeata da Roberto De Benedittis ed organizzata dall’ACSI Nazionale con il supporto tecnico dell’ACSI Italia Atletica e dell’ACSI Campidoglio Palatino, con il patrocinio di Roma Capitale, della Regione Lazio, e sotto l’egida della Fidal, la Roma Appia Run, ormai storica corsa podistica della Capitale, giunge all’edizione numero 17. Un traguardo importante per una gara che quest’anno, oltre alla sua valenza sportiva di innegabile spessore, porterà avanti – in collaborazione con il Ministero della Salute e l’Istituto Superiore di Sanità – un altro messaggio importante, diventando Alcohol Prevention Race, una campagna di prevenzione sui rischi legati al consumo di bevande alcoliche tra i giovani. Il claim della corsa sarà “Brillo? Sì ma solo nello sport”. A 55 anni dalla vittoria olimpica nella maratona di Roma ’60, si rinnova il mito di Abebe Bikila, sulla strada più antica del mondo.\nLa Roma Appia Run 2015 sarà composta da quattro prove:\n– Agonistica Km.13: riservata ai tesserati FIDAL, Enti di Promozione Sportiva riconosciuti\ndal CONI e possessori di RUN CARD, purché in regola con le norme sulla tutela sanitaria\ndell’attività sportiva e che alla data del 19 aprile 2015 abbiano compiuto il 18° anno d’età;\n– Non competitiva Km. 13: aperta a tutti;\n– Non competitiva Km. 4: aperta a tutti;\n– Fulmine dell’Appia: prove di velocità il 18 aprile alle ore 15,00\nPercorso di 13 km per la Roma Appia Run XVII edizione\nLa gara che prenderà il via dallo Stadio delle Terme di Caracalla si snoderà attraverso Via delle Terme di Caracalla, Via di Porta Ardeatina, Via Appia Antica, Via di Cecilia Metella, Via Appia Pignatelli, Vicolo S. Urbano, Via della Caffarella, Via Appia Antica, Via di Porta Ardeatina, Via C. Colombo, Via Cilicia, Via Marco Polo, Via Odoardo Beccari, Largo Giovanni Chiarini, Via Guerrieri, Viale Giotto, Viale Guido Baccelli Largo Vittime del terrorismo, Stadio delle Terme di Caracalla.\nPercorso di 4km per la Roma Appia Run XVII edizione\nVia delle Terme di Caracalla, Via C. Colombo, Via Cilicia, Via Marco Polo, Via Odoardo Beccari,Largo Giovanni Chiarini, Via Guerrieri, Viale Giotto, Viale Guido Baccelli, Largo Vittime del terrorismo, Stadio delle Terme di Caracalla\nRitrovo: Ore 8.00 del 19 aprile 2015 presso lo Stadio delle Terme di Caracalla a Roma. La partenza delle prova competitiva e non competitiva di Km. 13 sarà data alle ore 9,30, quella non competitiva di Km. 4 sarà data alle 9,35.\nIscrizioni: la quota d’iscrizione è fissata in € 12,00 per la gara Competitiva, € 12,00 per quella non competitiva Km. 13 e € 10,00 per la Non competitiva Km. 4.\nPacco Gara: Agli atleti sarà consegnato una sacca gara Mizuno comprendente:\n– Maglia ricordo\n– Borraccia Nissan\n– Pettorale con chip My Sdam\nConsegna pacco gara: Potrà essere ritirato sabato 18 aprile dalle ore 10,00 alle ore 18,00 presso lo Stadio delle Terme di Caracalla. In via eccezionale, e solo per le società provenienti da fuori Roma potrà essere ritirato dalle ore 8,00 alle ore 9,00 del 19 aprile al Villaggio Appia Run.\nCrociera – Grazie alla partnership con il Corriere dello Sport, tra tutti i partecipanti, sarà estratto a sorte un nominativo che vincerà una crociera sulla prestigiosa Allure of Seas, la nave più grande del mondo, con partenza il 27 agosto da Civitavecchia.\n← NCD, campagna #MarinoMaleMaleMale contro PGTU\nRadio Radio alla ROMA APPIA RUN 2015 →\n4 Febbraio 2019 6 Febbraio 2019 SenzaBarcode Redazione 0


ricordi | Il giardino del destino\n26 dicembre 2013 Aremarweb\t3 commenti\nAscolto l’eco assordante di lontani ricordi dall’orecchio della memoria.\nOsservo le luci del presente per cercare le ombre del passato.\nMa del tempo che fu, ora non mi curo più.\nLascio sia l’oggi a far da battitore, di nuove vie d’umana incertezza.\n28 aprile 2012 Aremarweb\t2 commenti\nStrade del passato ripercorse dopo molti anni, l’eco muto e silente di voci lontane assorda la mente.\nFrammenti di discorsi s’accavallano senza tempo. Arresto il passo mentre con lo sguardo colgo l’orma di un piede ormai sfumato.\nMi soffermo qualche istante prima di riprender il divenire.\nCiò che fu non lo sarà più. Ma di quell’attimo ne resterò sempre custode.


Il Miglior Trattamento A Phoenix - First Class Reflexology & Massage (Phoenix, Arizona) - Foto e indirizzo\nIl miglior trattamento a phoenix. Essentials Day Spa (Phoenix): AGGIORNATO - tutto quello che c'è da sapere - TripAdvisor\nTAVOLINO PHOENIX | Baxter\nPhoenix di Klingbach - cane da terapia e il migliore amico, un vero compagno fedele e leale\nI migliori 10 hotel con piscina a Phoenix nel (con prezzi) - TripAdvisor\nI migliori alberghi con piscina a Phoenix, Arizona\nSei libero di fornirci o meno i tuoi dati per tali finalità, ma in mancanza dello stesso non sarà possibile per Phoenix Shop, svolgere le attività di marketing, sondaggi di opinione e ricerche di mercato, e di analisi delle tue abitudini. Gli diceva: Anche con la zappa Christian aveva quasi sradicato la piantina.\nPer fortuna che Phoenix è stato sempra accettato senza guinzaglio sulla spiaggia da tanta gente ragionevole, anche se noi preferivamo essere completamente liberi su una spiaggia solitaria, una spiaggia speciale nelle vicinanze, nel mezzo dell paradiso terestre, a valle.\nA volte le teneva tra le sue zampe e le sbucciava, a volte le mangiava intere. In poco tempo saltava di nuovo allegramente come un canguro e scavava buche come una talpa.\nIl tuo profilo In occasione della creazione del tuo profilo, ti offriamo la possibilità di usufruire dei seguenti servizi: Phoenix aveva regalato a Christian un'ultima passeggiata fino alla vista del mare. 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La sera del giorno della sua morte La informiamo che il conferimento dei dati è per alcuni campi facoltativo e per altri segnalati da un asterisco obbligatorio e il loro eventuale mancato conferimento comporta la mancata esecuzione servizio richiesto. La tua privacy in breve Benvenuto sul nostro sito web www.\nInfatti la sua condizione era peggiorata nel corso dei successivi due giorni, tanto che il medico era intenzionato a fargli l'iniezione letale il terzo giorno. Sapeva esattamente quello che aveva scelto.\nIl trattamento dei Suoi dati, raccolti ed archiviati in relazione alla compilazione del presente form, ha come base giuridica il suo consenso ed è effettuato per le seguenti finalità: Facendo delle analisi si è scoperto che aveva il cancro ai polmoni ed il medico gli aveva dato solo altri tre giorni di vita.\nI tuoi dati personali saranno inoltre trasmessi a soggetti terzi di cui ci avvaliamo per fornire i nostri servizi; tali soggetti sono stati adeguatamente selezionati e offrono idonea garanzia del rispetto delle norme in materia di trattamento di dati personali. Ti invitiamo, pertanto, a verificarne periodicamente i contenuti: Nessuna responsabilità potrà essere imputata a la Phoenix Shop.\nDi seguito trovi le principali informazioni sul trattamento da parte di Phoenix Shop dei tuoi dati personali in relazione alla tua navigazione di www. Come utilizziamo i dati personali raccolti? 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Il periodo di conservazione è diverso a seconda della finalità del trattamento: I tuoi diritti In qualunque momento puoi esercitare i diritti con riferimento agli specifici trattamenti dei tuoi dati personali da parte di Phoenix Shop.\nChristian stesso con dolore nel cuore e crampi allo stomaco mangiava solo pezzi di pane duro. Phoenix ascoltava stanco, ma allo stesso tempo con attenzione. Fino alla fine ha mostrato il suo amore per gli altri. La ferita andava sempre peggio, diventando più grande, Phoenix aveva anche la febbre.\nPhoenix ha sempre voluto aiutarlo: Phoenix era anche un buon modello da seguire per molti cani, un grande Fratello e amava quasi come un Padre.\nPochi mesi fa Phoenix era ancora pieno di energia positiva e motivato a fare del bene per gli altri. 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Soltanto previo tuo espresso consenso invece, trattiamo i tuoi dati personali per: Previo tuo consenso espresso Phoenix Shop potrà personalizzare in base ai tuoi interessi la tua esperienza e i contenuti delle comunicazioni commerciali e le offerte che visualizzerai quando navigherai su www.\nCome se Phoenix fosse un neonato. Per avere indicazioni dettagliate su come gestiamo i tuoi dati personali ti invitiamo a leggere la nostra Informativa Privacy. Per garantire che i dati dei nostri utenti non subiscano violazioni o utilizzi illegittimi da parte di terzi, prima di accogliere una tua richiesta di esercizio di uno dei diritti indicati, ti chiederemo alcune informazioni per essere certi della tua identità.\nSe lo desideri, ti forniremo una copia dei tuoi dati in nostro possesso.\nArrivederci", riferendosi all'iniezione letale. Quando Christian aveva degli incarichi importanti, come andare in farmacia, aveva a che fare con Phoenix che lo guardava tristemente dietro di lui. 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Alla fine lui stesso non era altro che pelle e elenco delle cause a breve termine di ww1.\nDi conseguenza questa informativa privacy potrà subire modifiche e integrazioni nel corso del tempo, le quali potrebbero anche essere necessarie in riferimento a nuovi interventi normativi in materia di protezione dei dati personali. La ferita andava sempre peggio, diventando più grande, Phoenix aveva anche la febbre.\nTAVOLINO PHOENIX | Baxter In relazione a tutte le attività sopra indicate, tratteremo i tuoi dati personali prevalentemente attraverso strumenti informatici ed elettronici; gli strumenti di cui ci avvaliamo garantiscono elevati standard di sicurezza, nel pieno rispetto della normativa vigente in materia. Svolgeremo i seguenti trattamenti esclusivamente nel caso in cui tu ci abbia prestato il tuo consenso espresso:\nIn caso di distribuzione Worldwide non è garantita la presenza della lingua italiana, comunque applicabile in post accensione. La sua dedizione e l'impegno non conoscevano limiti.\nTutti gli amici e buon conoscenti di loro avevano mandato tanti saluti e auguri a Phoenix da tutta l'Europa, Christian allineva i saluti a Phoenix e raccontava pure a lui per ricordo delle avventure insieme, di quanto era bello esserci l'uno per l'altro e di quanto lo amasse.\nOgni volta, quando Christian ritornava, erano entrambi contenti di vedersi di nuovo. 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