Ipilimumab je plně lidská monoklonální protilátka anti-ctla-4 (IgG1κ) produkovaná ovariálními buňkami čínského křečka rekombinantní DNA technologií. - PDF\nDownload "Ipilimumab je plně lidská monoklonální protilátka anti-ctla-4 (IgG1κ) produkovaná ovariálními buňkami čínského křečka rekombinantní DNA technologií."\n1 Tento léčivý přípravek poléhá alšímu sleování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Žááme zravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli poezření na nežáoucí účinky. Porobnosti o hlášení nežáoucích účinků viz. bo NÁZEV PŘÍPRAVKU YERVOY 5 mg/ml koncentrát pro přípravu infuzního roztoku 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Jeen ml koncentrátu obsahuje 5 mg ipilimumabum. Jena 10 ml lahvička obsahuje 50 mg ipilimumabum. Jena 40 ml lahvička obsahuje 200 mg ipilimumabum. Ipilimumab je plně liská monoklonální protilátka anti-ctla-4 (IgG1κ) proukovaná ovariálními buňkami čínského křečka rekombinantní DNA technologií. Pomocné látky se známým účinkem: Jeen mililitr koncentrátu obsahuje 0,1 mmol soíku, což je 2,30 mg soíku. Úplný seznam pomocných látek viz bo LÉKOVÁ FORMA Koncentrát pro přípravu infuzního roztoku (sterilní koncentrát). Čirá až lehce zkalená, bezbarvá až světle žlutá tekutina, která může obsahovat lehké částice (několik) a má ph 7,0 a osmolalitu mosm/kg. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické inikace Přípravek YERVOY je inikován při léčbě pokročilého (neresekovatelného nebo metastazujícího) melanomu u ospělých. 4.2 Dávkování a způsob poání Léčbu musí zahájit a kontrolovat lékař se zkušenostmi s léčbou rakoviny. Dávkování Dospělí Doporučený inukční režim poávání přípravku YERVOY je 3 mg/kg poávané intravenózně po obu 90 minut kažé 3 týny, celkem 4 ávky. Pacienti by měli ostat celý inukční režim (4 ávky) le tolerance, bez ohleu na vzhle nových lézí nebo růst existujících lézí. Honocení opověi náoru by se mělo provést pouze po okončení inukční terapie. Jaterní testy a testy funkce štítné žlázy musí být vyhonoceny pře zahájením poávání a pře kažou ávkou přípravku YERVOY. Během léčby přípravkem YERVOY je třeba vyhonocovat jakékoliv 1\n2 známky a příznaky imunitně pomíněných nežáoucích účinků, včetně průjmu a kolitiy (viz tabulka 1A, 1B a bo 4.4). Trvalé přerušení léčby nebo vysazení ávek Léčba imunitně pomíněných nežáoucích účinků může vyžaovat vysazení ávky nebo trvalé ukončení léčby přípravkem YERVOY a zahájení vysokých ávek systémových kortikosteroiů. V některých přípaech lze zvážit přiání jiné imunosupresivní terapie (viz bo 4.4). Snížení ávky se neoporučuje. Pokyny pro permanentní ukončení nebo vysazení ávek jsou popsány v tabulkách 1A a 1B. Porobné pokyny pro léčbu imunitně pomíněných nežáoucích účinků jsou uveeny v boě 4.4. Tabulka 1A Ky má být poávání přípravku YERVOY trvale ukončeno Trvale ukončete poávání přípravku YERVOY u pacientů s násleujícími nežáoucími účinky. Léčba těchto nežáoucích účinků, poku je prokázána imunitní souvislost nebo existuje na takovou souvislost poezření, může také vyžaovat vysoké ávky systémových kortikosteroiů (viz bo 4.4, ke jsou uveeny porobné pokyny pro léčbu). Závažné nebo život ohrožující nežáoucí účinky Gastrointestinální: Závažné příznaky (bolest břicha, těžký průjem nebo významná změna v počtu stolic, krev ve stolici, gastrointestinální krvácení, gastrointestinální perforace). Jaterní: Výrazné zvýšení hlainy aspartát aminotransferázy (AST), alanin aminotransferázy (ALT) nebo celkového bilirubinu nebo příznaky hepatotoxicity. Kůže: Život ohrožující kožní vyrážka (zahrnující Stevens-Johnsonův synrom nebo toxickou epiermální nekrolýzu) nebo výrazně rozšířený pruritus interferující s aktivitami enního života nebo vyžaující lékařskou intervenci. Neurologické: Nově vzniklá nebo zhoršující se těžká motorická nebo senzorická neuropatie. NCI-CTCAE v3 stupeň Průjem nebo kolitia stupně 3 nebo 4 AST nebo ALT > 8 x horní hranice normy nebo Celkový bilirubin > 5 x horní hranice normy Vyrážka stupně 4 nebo pruritus stupně 3 Motorická nebo senzorická neuropatie stupně 3 nebo 4 Jiné orgánové soustavy b : stupeň 3 imunitně pomíněné c (např. nefritia, pneumonitia, pankreatitia, neinfekční reakce myokaritia) stupeň 2 pro imunitně pomíněné poruchy oka, které NEREAGUJÍ na lokální imunosupresivní terapii a Stupně toxicity jsou v soulau s běžnými terminologickými kritérii nežáoucích účinků pole Nároního institutu pro rakovinu (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Averse Events). Verze 3.0 (NCI-CTCAE v3). b Jakékoliv jiné nežáoucí účinky, u nichž je prokázána imunitní souvislost nebo existuje na takovou souvislost poezření, by měly být honoceny pole CTCAE. Rozhonutí o ukončení poávání přípravku YERVOY je třeba provést pole závažnosti příhoy. c Pacienti s těžkou enokrinopatií (stupeň 3 nebo 4) kontrolovanou hormonální substituční léčbou mohou na této léčbě zůstat. HHN = horní hranice normy a 2\n3 Tabulka 1B Ky je třeba vysait ávku přípravku YERVOY Vysaďte ávku přípravku YERVOY a u pacientů s násleujícími imunitně pomíněnými nežáoucími účinky. Viz bo 4.4, ke jsou porobné pokyny pro léčbu. Mírné až střeně těžké nežáoucí účinky Gastrointestinální: Střeně těžký průjem nebo kolitia, která buď není kontrolována meikamentózně, nebo která persistuje (5-7 nů) nebo se vyskytuje opakovaně. Jaterní: Střeně těžké zvýšení hlain transaminázy (AST nebo ALT > 5 až 8 x horní hranice normy) nebo hlainy bilirubinu (> 3 až 5 x HHN). Kůže: Stření až těžká (stupeň 3) b kožní vyrážka nebo rozšířený/intenzivní pruritus bez ohleu na etiologii. Enokrinní: Závažné nežáoucí účinky na enokrinní žlázy, jako jsou hypofyzitis a thyreoiitis, které nejsou aekvátně kontrolovány hormonální substituční terapií nebo vysokými ávkami imunosupresivní terapie. Neurologické: Stření (stupeň 2) b nevysvětlená motorická neuropatie, svalová slabost nebo senzorická neuropatie (trvající více než 4 ny) a Další střeně těžké nežáoucí účinky c 3 Účinek 1. Vysaďte ávku, oku nežáoucí účinek neustoupí na stupeň 1 nebo stupeň 0 (nebo se nevrátí na výchozí úroveň). 2. Poku oje k ústupu potíží, zahajte znovu léčbu 3. Poku neošlo k ústupu potíží, pokračujte ve vysazení ávek až o ústupu potíží a pak léčbu obnovte. 4. Ukončete poávání přípravku YERVOY, poku neoje k ústupu na stupeň 1 nebo 0 nebo se nevrátí na výchozí úroveň. Snížení ávky přípravku YERVOY se neoporučuje. b Stupně toxicity jsou v soulau s běžnými terminologickými kritérii nežáoucích účinků pole Nároního institutu pro rakovinu (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Averse Events). Verze 3.0 (NCI-CTCAE v3). c Jakékoliv jiné nežáoucí účinky na orgánové soustavy, které jsou považovány za imunitně pomíněné, by měly být honoceny pole CTCAE. Rozhonutí o vysazení ávky je třeba pomínit závažností příhoy. Doku nejsou poány všechny 4 ávky nebo neuplyne 16 týnů o první ávky, pole toho co nastane říve. HHN = horní hranice normy Peiatrická populace Bezpečnost a účinnost přípravku YERVOY u ětí mlaších 18 let nebyla stanovena. Nejsou ostupné žáné úaje. Přípravek YERVOY by se neměl používat u ětí mlaších 18 let. Zvláštní populace Starší pacienti Mezi osobami vyššího věku ( 65 let) a mlašími pacienty (< 65 let) nebyly pozorovány celkové rozíly v bezpečnosti nebo účinnosti. V této populaci není nutná žáná specifická úprava ávky. Pacienti s poruchou funkce levin Bezpečnost a účinnost přípravku YERVOY nebyla u pacientů s poruchou levin honocena. Na záklaě výsleků populační farmakokinetiky není nutná žáná specifická úprava ávky u pacientů s mírnou až střeně těžkou poruchou funkce levin (viz bo 5.2). Pacienti s poruchou funkce jater Bezpečnost a účinnost přípravku YERVOY nebyla u pacientů s poruchou jater honocena. Na záklaě výsleků populační farmakokinetiky není nutná žáná specifická úprava ávky u pacientů s mírnou\n4 poruchou funkce jater (viz bo 5.2). Přípravek YERVOY je nutné poávat s opatrností u pacientů s hlainami transaminázy 5 x HHN nebo hlainami bilirubinu > 3 x HHN na začátku (viz bo 5.1). Způsob poání Doporučené trvání infuze je 90 minut. Přípravek YERVOY je možné používat pro intravenózní poání bez nařeění nebo je možné ho nařeit v injekčním roztoku chloriu soného o koncentraci 9 mg/ml (0,9 %) nebo v injekčním roztoku glukózy o koncentraci 50 mg/ml (5 %) tak, aby se osáhla koncentrace mezi 1 a 4 mg/ml. Infuze přípravku YERVOY se nesmí poávat jako nitrožilní bolus nebo bolusová injekce. Návo k zacházení s léčivým přípravkem pře jeho poáním je uveen v boě Kontrainikace Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uveenou v boě Zvláštní upozornění a opatření pro použití Poávání ipilimumabu je spojeno se zánětlivými nežáoucími účinky, které jsou ůslekem zvýšené nebo naměrné imunitní aktivity (imunitně pomíněné nežáoucí účinky) a které pravěpoobně souvisejí s jeho mechanismem účinku. Imunitně pomíněné nežáoucí účinky, které mohou být závažné nebo život ohrožující, se mohou týkat gastrointestinálního traktu, jater, kůže, nervové, enokrinní nebo jiné orgánové soustavy. Zatímco většina imunitně pomíněných nežáoucích účinků se objevila během inukčního obobí, uváí se také vznik několik měsíců po poslení ávce ipilimumabu. Poku není ientifikována jiná etiologie, je nutno průjem, zvýšenou frekvenci stolic, krvavou stolici, zvýšení jaterních testů, vyrážku a enokrinopatii považovat za zánětlivé a související s ipilimumabem. Časná iagnóza a opovíající léčba jsou nutné pro minimalizaci život ohrožujících komplikací. Vysoké ávky systémových kortikosteroiů s nebo bez příatné imunosupresivní terapie mohou být vyžaovány pro léčbu závažných imunitně pomíněných nežáoucích účinků. Specifické pokyny pro léčbu imunitně pomíněných nežáoucích účinků ipilimumabu jsou uveeny níže. Imunitně pomíněné gastrointestinální účinky Ipilimumab je spojen se závažnými imunitně pomíněnými gastrointestinálními účinky. V klinických stuiích byly hlášeny přípay úmrtí v ůsleku gastrointestinální perforace (viz bo 4.8). U pacientů, kteří ostávali ipilimumab v ávce 3 mg/kg v monoterapii ve fázi 3 stuie pokročilého (neresekovatelného nebo metastazujícího) melanomu (MDX010-20, viz bo 5.1), byl meián času vzniku závažných nebo fatálních (stupeň 3 5) imunitně pomíněných gastrointestinálních účinků 8 týnů (rozmezí 5 až 13 týnů) o začátku léčby. Při postupu pole pokynů k léčbě efinovaných v protokolu ošlo k ústupu (efinovanému jako zlepšení na mírný [stupeň 1] nebo nižší stupeň závažnosti nebo na stupeň na začátku stuie) u většiny přípaů (90 %), s meiánem času o vzniku o ústupu 4 týny (rozmezí 0,6 až 22 týnů). Pacienti musí být monitorováni s ohleem na gastrointestinální známky a příznaky, které mohou naznačovat imunitně pomíněnou koliitu nebo gastrointestinální perforaci. Klinický obraz může zahrnovat průjem, zvýšenou frekvenci stolic, bolesti břicha nebo hematochezi s teplotami či bez nich. Průjem nebo kolitia, které se objevují po zahájení poávání ipilimumabu, musí být rychle vyšetřeny, aby se vyloučila infekce nebo jiné alternativní etiologie. V klinických stuiích byla imunitně pomíněná kolitia spojena se známkami zánětu sliznice s ulcerací nebo bez ní a s lymfocytární a neutrofilní infiltrací. Léčebná oporučení pro průjem nebo kolitiu jsou založena na závažnosti příznaků (le klasifikace stupně závažnosti NCI-CTCAE v3). Pacienti s mírným až střeně těžkým průjmem (stupeň 1 nebo 2) 4\n5 (zvýšení až na 6 stolic enně) nebo s poezřením na mírnou až střeně těžkou kolitiu (např. bolesti břicha nebo krev ve stolici) mohou pokračovat v užívání ipilimumabu. Doporučuje se symptomatická léčba (např. loperami, náhraa tekutin) a ůklané monitorování. Poku se znovu objeví mírné až střeně těžké příznaky nebo příznaky přetrvávající 5 7 nů, je třeba plánovanou ávku ipilimumabu vysait a měla by se zahájit terapie kortikosteroiy (např. prenison 1 mg/kg perorálně jenou enně nebo ekvivalent). Poku oje k ústupu potíží na stupeň 0 1 nebo návratu k výchozímu stavu, je možné poávání ipilimumabu obnovit (viz bo 4.2). Poávání ipilimumabu musí být trvale ukončeno u pacientů s těžkým průjmem nebo kolitiou (stupeň 3 nebo 4) (viz bo 4.2) a měla by se okamžitě zahájit terapie vysokými ávkami nitrožilních systémových kortikosteroiů. (V klinických stuiích byl používán methylprenisolon v ávce 2 mg/kg/en). Jakmile jsou průjem a jiné příznaky po kontrolou, zahájení snižování ávky kortikosteroiů by mělo být založeno na klinickém úsuku. V klinických stuiích velo u některých pacientů rychlé snížení ávek kortikosteroiů (během < 1 měsíce) k reciivě průjmu nebo kolitiy. Pacienty je nutné vyšetřit na známky gastrointestinální perforace nebo peritonitiy. Zkušenosti z klinických stuií léčby průjmu nebo kolitiy refrakterní na kortikosteroiy jsou omezené. Je však ále možné zvážit přiání alternativní imunosupresivní látky k režimu s kortikosteroiy. V klinických stuiích byla přiána jena ávka infliximabu v ávce 5 mg/kg, poku nebyly přítomné kontrainikace. Infliximab se nesmí používat, poku existuje poezření na perforaci nebo sepsi (viz souhrn úajů o přípravku pro infliximab). Imunitně pomíněná hepatotoxicita Ipilimumab je spojen se závažnou imunitně pomíněnou hepatotoxicitou. V klinických stuiích byly hlášeny přípay fatálního jaterního selhání (viz bo 4.8). U pacientů, kteří ostávali monoterapii ipilimumabem v ávce 3 mg/kg ve stuii MDX byl čas o vzniku stření až těžké nebo fatální (stupeň 2 až 5) imunitně pomíněné hepatotoxicity o 3 o 9 týnů o začátku léčby. Při postupu pole pokynů k léčbě efinovaných v protokolu byl čas o ústupu o 0,7 o 2 týnů. Jaterní transaminázy a bilirubin je třeba honotit pře kažou ávkou ipilimumabu, protože časné laboratorní změny mohou ukazovat na vznik imunitně pomíněné hepatitiy (viz bo 4.2). Zvýšení jaterních testů se může objevit i bez klinických příznaků. Zvýšení AST a ALT nebo celkového bilirubinu je třeba vyšetřit, aby se vyloučily alší příčiny jaterního poškození zahrnující infekce, progresi tumoru nebo vliv konkomitantní léčby; honoty mají být monitorovány až o ústupu. Biopsie jater u pacientů, kteří měli imunitně pomíněnou hepatotoxicitu, ukázaly známky akutního zánětu (neutrofily, lymfocyty a makrofágy). U pacientů se zvýšenou hlainou AST nebo ALT v rozmezí > 5-8 x HHN nebo celkovým bilirubinem v rozmezí > 3-5 x HHN, ky existuje poezření na souvislost s ipilimumabem, je třeba vysait plánovanou ávku ipilimumabu a honoty jaterních testů sleovat až o ústupu. Po zlepšení honot jaterních testů (AST a ALT 5x HHN a celkový bilirubin 3x HHN) je možné poávání ipilimumabu obnovit (viz bo 4.2). U pacientů se zvýšenými hlainami AST nebo ALT > 8x HHN nebo bilirubinu > 5x HHN, ky existuje poezření na souvislost s ipilimumabem, musí být léčba trvale ukončena (viz bo 4.2) a má být okamžitě zahájena terapie vysokými ávkami systémových intravenózních kortikosteroiů (např. methylprenisolon 2 mg/kg enně nebo ekvivalent). U takových pacientů je nutné monitorovat jaterní testy až o normalizace. Jakmile příznaky ustoupily a jaterní testy ukazují postupné zlepšení nebo se vrátily na výchozí honotu, je třeba na záklaě klinického zhonocení zahájit snižování kortikosteroiů. Snižování by mělo probíhat minimálně po obu 1 měsíce. Zvýšení jaterních testů během snižování ávky je možné řešit zvýšením ávky kortikosteroiu a pomalejším vysazováním kortokosteroiů. U pacientů s významným zvýšením jaterních testů, kteří nereagují na kortikosteroiy, je možné zvážit přiání alternativního imunosupresivního léku k režimu s kortikosteroiy. V klinických stuiích byl 5\n6 používán mykofenolát mofetil u pacientů bez opověi na kortikosteroiní léčbu nebo u nichž ošlo ke zvýšení jaterních testů během snižování ávky kortikosteroiů, které nereagovalo na zvýšení ávky kortikosteroiů (viz souhrn úajů o přípravku pro mykofenolát mofetil). Imunitně pomíněné nežáoucí účinky na kůži Ipilimumab je spojen se závažnými nežáoucími účinky na kůži, které mohou být imunitně pomíněné. V klinických stuiích a během postmarketinkového použití byla hlášena toxická epiermální nekrolýza (včetně fatálních přípaů) a léková reakce s eosinofilií a systémovými příznaky (Drug Reaction with Eosinophilia an Systemic Symptoms - DRESS) (viz bo 4.8). DRESS se projevuje jako vyrážka s eosinofilií spojená s jením nebo více násleujícími příznaky: s horečkou, lymfaenopatií, otokem obličeje a příznaky zasažení vnitřních orgánů (jater, levin, plic). DRESS může být charakterizována louhou latencí (va až osm týnů) mezi expozicí léku a nástupem onemocnění. Opatrnosti je třeba, poku se zvažuje použití přípravku Yervoy u pacientů, u kterých se říve vyskytla závažná nebo život ohrožující nežáoucí kožní reakce na přechozí imunostimulační protináorovou léčbu. Vyrážka a pruritus inukované ipilimumabem byly převážně mírné nebo střeně těžké (stupeň 1 nebo 2) a reagovaly na symptomatickou terapii. U pacientů, kteří ostávali monoterapii ipilimumabem v ávce 3 mg/kg ve stuii MDX010-20, byl meián času o vzniku střeních až těžkých nebo fatálních (stupeň 2 až 5) kožních nežáoucích účinků 3 týny (rozmezí 0,9 16 týnů) o začátku léčby. Při postupu pole pokynů k léčbě efinovaných v protokolu ošlo k ústupu u většiny přípaů (87 %) s meiánem času o vzniku o ústupu 5 týnů (rozmezí 0,6 až 29 týnů). Vyrážku a pruritus vyvolané ipilimumabem je třeba léčit na záklaě závažnosti. Pacienti s mírným až střeně závažným nežáoucím účinkem na kůži (stupeň 1 nebo 2) mohou zůstat na terapii ipilimumabem se symptomatickou léčbou (např. antihistaminika). Pro mírnou až střeně těžkou vyrážku nebo pruritus, který trvá 1 až 2 týny a nezlepšuje se při poávání lokálních kortikosteroiů, je třeba zahájit poávání perorálních kortikosteroiů (např. prenison v ávce 1 mg/kg jenou enně nebo ekvivalent). U pacientů se závažným (stupeň 3) nežáoucím účinkem na kůži je třeba plánovanou ávku ipilimumabu vysait. Poku se úvoní příznaky zlepší na mírné (stupeň 1) nebo ustoupí, je možné léčbu ipilimumabem obnovit (viz bo 4.2). Poávání ipilimumabu je třeba trvale ukončit u pacientů s velmi závažnou (stupeň 4) vyrážkou nebo těžkým (stupeň 3) pruritem (viz bo 4.2) a okamžitě by se měla zahájit terapie vysokými ávkami systémových intravenózních kortikosteroiů (např. methylprenisolon v ávce 2 mg/kg/en). Jakmile jsou vyrážka nebo pruritus kontrolovány, zahájení snižování ávky kortikosteroiů by mělo být založeno na klinickém úsuku. Snižování by mělo probíhat minimálně po obu 1 měsíce. Imunitně pomíněné neurologické reakce Ipilimumab souvisí se závažnými imunitně pomíněnými neurologickými nežáoucími účinky. V klinických stuiích byl hlášen fatální přípa synromu Guillain-Barré. Také byly hlášeny příznaky poobné mysthenia gravis (viz bo 4.8). Pacienti mohou přicházet k vyšetření pro svalovou slabost. Také se může objevit senzorická neuropatie. Nevysvětlenou motorickou neuropatii, svalovou slabost nebo senzorickou neuropatii trvající > 4 ny je nutné vyšetřit a nezánětlivé příčiny, jako je progrese choroby, infekce, metabolické synromy a konkomitantní meikace, je třeba vyloučit. U pacientů se střeně těžkou neuropatií (stupeň 2) (motorickou se senzorickou, nebo bez ní) pravěpoobně související s ipilimumabem je třeba plánovanou ávku vysait. Poku neurologické příznaky ustoupí o půvoního stavu, pacient může obnovit užívání poávání ipilimumabu (viz bo 4.2). 6\n7 Ipilimumab je nutné trvale ukončit u pacientů s těžkou (stupeň 3 nebo 4) senzorickou neuropatií, ky existuje poezření na souvislost s ipilimumabem (viz bo 4.2). Pacienty je nutné léčit pole místních pokynů pro léčbu sensorické neuropatie a okamžitě je třeba zahájit poávání intravenózních kortikosteroiů (napříkla methylprenisolon v ávce 2 mg/kg/en). Progresivní příznaky motorické neuropatie je nutné považovat za imunitně pomíněné a měly by být opovíajícím způsobem léčeny. Poávání ipilimumabu je nutné trvale ukončit u pacientů s těžkou (stupeň 3 nebo 4) motorickou neuropatií bez ohleu na příčinu (viz bo 4.2). Imunitně pomíněná enokrinopatie Ipilimumab může způsobovat zánět enokrinních orgánů, projevující se jako hypofyzitia, hypopituitarismus, neostatečnost nalevin a hypotyreóza (viz bo 4.8) a pacienti se mohou ostavit s nespecifickými příznaky, které mohou naznačovat jiné příčiny jako jsou mozkové metastázy nebo záklaní onemocnění. Nejčastější klinické příznaky zahrnují bolesti hlavy a únavu. Příznaky mohou také zahrnovat poruchy zrakového pole, změny chování, poruchy elektrolytů a hypotenzi. Je třeba vyloučit nalevinkovou krizi jako příčinu vyvolávající příznaky pacienta. Klinické příznaky enokrinopatie související s ipilimumabem jsou omezené. U pacientů, kteří ostávali monoterapii ipilimumabem v ávce 3 mg/kg ve stuii MDX byl čas o vzniku stření až těžké (stupeň 2 až 4) imunitně pomíněné enokrinní poruchy 7 až téměř 20 týnů o začátku léčby. Imunitně pomíněná enokrinopatie pozorovaná v klinických stuiích byla obecně kontrolována imunosupresivní terapií a hormonální substituční terapií. Poku nejsou žáné příznaky arenální krize, jako je těžká ehyratace, hypotenze nebo šok, oporučuje se okamžité poávání nitrožilních kortikosteroiů s mineralokortikoiní aktivitou a pacienta je třeba vyšetřit na přítomnost sepse nebo infekcí. Poku se vyskytnou příznaky nalevinkové insuficience, ale pacient není v nalevinkové krizi, je třeba zvážit alší vyšetření zahrnující laboratorní a zobrazovací vyšetření. Zhonocení laboratorních výsleků enokrinní funkce je možné provést pře zahájením terapie kortikosteroiy. Poku jsou laboratorní testy enokrinní funkce nebo zobrazení hypofýzy abnormální, oporučuje se krátká terapie vysokými ávkami kortikosteroiů (např. examethason 4 mg kažých 6 hoin nebo ekvivalent) pro léčbu zánětu postižené žlázy a plánovaná ávka ipilimumabu by měla být vysazena (viz bo 4.2). V současnosti není známo, za léčba kortikosteroiy ovrací ysfunkci žlázy. Také je třeba zahájit opovíající hormonální substituční terapii. Může být nezbytná louhoobá hormonální substituční léčba. Jakmile buou příznaky nebo laboratorní abnormality kontrolovány a celkové zlepšení pacienta je zřejmé, je možné léčbu ipilimumabem obnovit a zahájit snižování ávky kortikosteroiů na záklaě klinického úsuku. Snižování by mělo probíhat minimálně po obu 1 měsíce. Další imunitně pomíněné nežáoucí účinky Násleující alší nežáoucí reakce s poezřením na imunitní pomíněnost byly hlášené u pacientů léčených v monoterapii ipilimumabem v ávce 3 mg/kg ve stuii MDX010-20: uveitia, eosinofilie, zvýšení hlainy lipázy a glomerulonefritia. Dále byly u pacientů léčených ipilimumabem v ávce 3 mg/kg v kombinaci s peptiovou vakcínou gp100 ve stuii MDX hlášené přípay iritiy, hemolytické anemie, zvýšení amylázy, multiorgánové selhání a pneumonitia (viz bo 4.8). Poku jsou tyto reakce závažné (stupeň 3 nebo 4), mohou si vyžáat okamžité vysoké ávky systémové kortikosteroiní terapie a ukončení poávání ipilimumabu (viz bo 4.2). Poku je to meicínsky inikováno, je třeba pro přípay uveitiy, iritiy nebo episkleritiy související s ipilimumabem zvážit poávání očních kapek s lokálními kortikoiy. Zvláštní populace Pacienti s okulárním melanomem, primárním melanomem CNS a aktivními mozkovými metastázami nebyli zařazeni o pivotní klinické stuie (viz bo 5.1). 7\n8 Infúzní reakce V klinických stuiích se vyskytly ojeinělé zprávy o závažných infuzních reakcích. V přípaě těžké infuzní reakce je nutné infuzi ipilimumabu ukončit a zahájit opovíající léčbu. Pacienti s mírnou nebo střeně těžkou infuzní reakcí mohou ostávat ipilimumab za současného ůklaného monitorování. Lze zvážit premeikaci antipyretiky a antihistaminiky. Pacienti s autoimunitním onemocněním Pacienti s autoimunitním onemocněním v anamnéze (jiné než vitiligo a aekvátně kontrolované enokrinní eficity, jako je hypotyreóza) včetně těch, kteří vyžaují systémovou imunosupresivní terapii pro preexistující aktivní autoimunitní onemocnění nebo pro uržení orgánového transplantátu, nebyli v klinických stuiích honoceni. Ipilimumab je T-buněčný potenciátor, který umožňuje imunitní opověď (viz bo 5.1) a může interferovat s imunosupresivní terapií s náslenou exacerbací záklaní choroby nebo zvýšeným rizikem rejekce štěpu. Poávání ipilimumabu je třeba se vyhýbat u pacientů se závažnou aktivní autoimunitní chorobou, ke je alší imunitní aktivace potenciálně bezprostřeně život ohrožující. U ostatních pacientů s autoimunitním onemocněním v anamnéze se ipilimumab musí poávat s opatrností po pečlivém zhonocení potenciálního poměru rizika a přínosu pro jenotlivce. Pacienti na ietě s kontrolovaným příjmem soíku Kažý ml tohoto léčivého přípravku obsahuje 0,1 mmol (nebo 2,30 mg) soíku. Toto je třeba vzít v úvahu při léčbě pacientů na ietě s kontrolovaným příjmem soíku. Současné poávání s vemurafenibem Ve fázi 1 klinického honocení ošlo k asymptomatickému zvýšení transamináz stupně 3 (ALT/AST > 5x HHN) a bilirubinu (celkový bilirubin > 3x HHN) při současném poání ipilimumabu (3 mg/kg) a vemurafenibu (960 mg nebo 720 mg 2x enně). Na záklaě přeběžných at se proto neoporučuje současné poávání ipilimumabu a vemurafenibu. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Ipilimumab je liská monoklonální protilátka, která není metabolizována cytochromem P450 (CYP) ani jinými enzymy metabolizujícími léky. Klinická stuie zaměřená na lékové interakce ipilimumabu poávaného samostatně nebo v kombinaci s chemoterapií (akarbazin nebo paklitaxel/karboplatina) byla proveena se zaměřením na honocení interakcí s izoenzymy CYP (zejména CYP1A2, CYP2E1, CYP2C8 a CYP3A4) u pacientů s osu neléčeným pokročilým melanomem. Žáné klinicky významné farmakokinetické lékové interakce nebyly mezi ipilimumabem a paklitaxelem/karboplatinou, akarbazinem nebo jeho metabolitem 5-aminoimiazol-4-karboxamiem (AIC) pozorovány. Další formy interakce Kortikosteroiy Použití systémových kortikosteroiů na začátku pře zahájením poávání ipilimumabu je třeba se vyhýbat kvůli jejich potenciální interferenci s farmakoynamickou aktivitou a účinností ipilimumabu. Systémové kortikosteroiy nebo jiná imunosupresiva je však možné používat po zahájení poávání ipilimumabu za účelem léčby imunitně pomíněných nežáoucích účinků. Nezá se, že by použití systémových kortikosteroiů po zahájení léčby ipilimumabem narušovalo účinnost ipilimumabu. 8\n9 Antikoagulancia Je známo, že použití antikoagulancií zvyšuje riziko gastrointestinálního krvácení. Protože gastrointestinální krvácení je nežáoucí účinek ipilimumabu (viz bo 4.8), musejí být pacienti, kteří vyžaují souběžnou léčbu antikoagulancii, pečlivě monitorováni. 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Těhotenství Úaje o poávání přípravku ipilimumab těhotným ženám nejsou k ispozici. Stuie na zvířatech prokázaly reproukční toxicitu (viz bo 5.3). Liský IgG1 prochází placentární bariérou. Potenciální riziko léčby pro vyvíjející se plo není známo. Poávání ipilimumabu se v těhotenství a u žen v reproukčním věku, které nepoužívají účinnou antikoncepci, neoporučuje, poku klinický přínos nepřevyšuje potenciální riziko. Kojení Bylo prokázáno, že ipilimumab se ve velmi nízkých hlainách vyskytuje v mateřském mléce opic cynomolgus, které byly léčeny po obu březosti. Není známo, za se ipilimumab vylučuje o liského mléka. Vylučování IgG1 o liského mléka je obecně omezeno a IgGs mají nízkou bioostupnost po perorálním poání. Významné systémové vystavení kojence se neočekává a při kojení se nepřepokláají žáné účinky na novorozence/kojence. Kvůli možným nežáoucím účinkům na kojené ítě se však musí učinit rozhonutí, za přerušit kojení nebo přerušit léčbu ipilimumabem, s ohleem na přínos kojení pro ítě a na přínos terapie pro ženu. Fertilita Nebyly proveeny stuie honotící vliv ipilimumabu na fertilitu. Proto není účinek ipilimumabu na fertilitu mužů a žen znám. 4.7 Účinky na schopnost říit a obsluhovat stroje Přípravek YERVOY má malý vliv na schopnost říit nebo obsluhovat stroje. Kvůli potenciálním nežáoucím účinkům, jako je únava (viz bo 4.8), je třeba pacientům oporučit opatrnost při řízení nebo obsluze strojů, oku si nebuou jistí, že je ipilimumab nežáoucím způsobem neovlivňuje. 4.8 Nežáoucí účinky Souhrn bezpečnostního profilu Ipilimumab byl poáván přibližně pacientům v klinickém programu, který honotil jeho použití v různých ávkách a u různých typů náorů. Poku není jinak specifikováno, ukazují níže uveené úaje expozici ipilimumabu v ávce 3 mg/kg v klinických stuiích melanomu. Ve fázi 3 stuie MDX (viz bo 5.1) obrželi pacienti meián 4 ávek (rozmezí o 1 o 4). Ipilimumab je nejčastěji spojen s nežáoucími účinky, které jsou ůslekem zvýšené nebo naměrné imunitní aktivity. Většina z nich, včetně těžkých reakcí, ustoupila po zahájení opovíající léčby nebo vysazení ipilimumabu (viz bo 4.4 pro léčbu imunitně pomíněných nežáoucích účinků). U pacientů, kteří ostávali monoterapii ipilimumabem v ávce 3 mg/kg ve stuii MDX010-20, byly nejčastěji hlášené nežáoucí účinky ( 10% pacientů) průjem, vyrážka, pruritus, únava, nevolnost, zvracení, snížená chuť k jílu nebo bolesti břicha. Většina z nich byla mírná nebo střeně těžká (stupeň 1 nebo 2). Ipilimumab byl ukončen z ůvou nežáoucích reakcí u 10 % pacientů. 9\n10 Tabulární seznam nežáoucích účinků Nežáoucí účinky hlášené u pacientů s pokročilým melanomem, kteří byli léčení ipilimumabem v ávce 3 mg/kg v klinických stuiích (n= 767), jsou uveeny v tabulce 2. Tyto nežáoucí účinky jsou prezentovány pole tříy orgánových systémů a pole frekvence. Frekvence jsou efinovány jako: velmi časté ( 1/10); časté ( 1/100 až < 1/10); méně časté ( 1/1 000 až < 1/100); vzácné ( 1/ až < 1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000). V kažé kategorii jsou nežáoucí účinky seřazeny pole klesající závažnosti. Výskyt imunitně pomíněných nežáoucích účinků u pacientů pozitivních na HLA-A2*0201, kteří ostávali ipilimumab ve stuii MDX010-20, byl poobný výskytu pozorovanému v celém klinickém programu. Bezpečnostní profil ipilimumabu 3 mg/kg u pacientů bez přechozí chemoterapie, kteří byli sruženi z klinických stuií fáze 2 a 3 (N=75; léčených), a u osu neléčených pacientů ze vou retrospektivních observačních stuií (N=273 a N=157) byl poobný jako u již léčených pacientů s pokročilým melanomem. Tabulka 2: Nežáoucí účinky u pacientů s pokročilým melanomem léčených ipilimumabem v a ávce 3 mg/kg (n=767) Infekce a infestace Méně časté sepse b, septický šok b, infekce močových cest, infekce ýchacích cest Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy) Časté náorová bolest Méně časté paraneoplastický synrom Poruchy krve a lymfatického systému Časté anémie, lymfopenie Méně časté hemolytická anemie b, trombocytopenie, eosinofilie, neutropenie Poruchy imunitního systému Méně časté hypersenzitivita Velmi vzácné anafylaktická reakce Enokrinní poruchy Časté hypopituitarismus (včetně hypofyzitiy) c, hypotyreóza c Méně časté neostatečnost nalevin c, sekunární arenokortikální insuficience, hypertyreóza c, hypogonaismus Vzácné autoimunitní thyroiitia, thyroiitia Poruchy metabolismu a výživy Velmi časté snížená chuť k jílu Časté ehyratace, hypokalemie Méně časté hyponatremie, alkalóza, hypofosfatemie, synrom náorového rozpau, hypokalcemie Psychiatrické poruchy Časté zmatenost Méně časté změny uševního stavu, eprese, snížení libia Poruchy nervového systému Časté periferní senzorická neuropatie, závrať, bolest hlavy, letargie Méně časté synrom Guillain-Barré b,c, meningitia (aseptická), autoimunitní centrální neuropatie (encefalitia), synkopa, kraniální neuropatie, otok mozku, periferní neuropatie, ataxie, třes, myoklonus, ysarthrie Vzácné myasthenia gravis Poruchy oka Časté rozmazané viění, bolesti oka Méně časté uveitia c, krvácení o sklivce, iritia c, otok oka, blefaritia, snížená zraková ostrost, pocit cizího tělesa v očích, konjunktivitia 10\n11 Sreční poruchy Méně časté arytmie, fibrilace síní Cévní poruchy Časté hypotenze, zčervenání, návaly horka Méně časté vaskulitia, angiopatie b, periferní ischémie, ortostatická hypotenze Vzácné temporální arteritia Respirační, hruní a meiastinální poruchy Časté ušnost, kašel Méně časté respirační selhání, synrom akutní respirační tísně b, infiltrace plic, plicní otok, pneumonitia, alergická rhinitia Gastrointestinální poruchy Velmi časté průjem c, zvracení, nevolnost Časté gastrointestinální krvácení, kolitia b,c, zácpa, gastroezofageální refluxní choroba, bolesti břicha, slizniční záněty Méně časté gastrointestinální perforace b,c, perforace tlustého střeva b,c, perforace střeva b,c, peritonitia b, gastroenteritia, ivertikulitia, pankreatitia, enterokolitia, žalueční vře, vře tlustého střeva, esofagitia, ileus Vzácné proktitia Poruchy jater a žlučových cest Časté abnormální jaterní funkce Méně časté selhání jater b,c, hepatitia, hepatomegalie, žloutenka Poruchy kůže a pokožní tkáně Velmi časté vyrážka c, pruritus c Časté ermatitia, erytém, vitiligo, kopřivka, ekzém, alopecie, noční pocení, suchá kůže Méně časté toxická epiermální nekrolýza b,c, leukocytoklastická vaskulitia, kožní exfoliace, změna barvy vlasů Vzácné erythema multiforme, psoriáza, léková reakce s eosinofilií a systémovými příznaky (DRESS) 11\n12 Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Časté artralgie, myalgie, muskuloskeletální bolest, svalové spasmy Méně časté polymyalgia rheumatica, myositia, artritia, svalová slabost Vzácné polymyositia Poruchy levin a močových cest Méně časté renální selhání b, glomerulonefritia c, autoimunitní nefritia, renální tubulární acióza, hematurie Vzácné proteinurie Poruchy reproukčního systému a prsu Méně časté Amenorea Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Velmi časté únava, reakce v místě injekce, pyrexie Časté třesavka, asténie, otok, bolest, chřipce poobná onemocnění Méně časté multiorgánové selhání b,c, synrom systémové zánětlivé opověi organismu, reakce související s infuzí Vyšetření Časté zvýšená hlaina alanin aminotransferázy c, zvýšená hlaina aspartát aminotransferázy c, zvýšená alkalická fosfatáza v krvi, zvýšená hlaina bilirubinu v krvi, snížení hmotnosti Méně časté zvýšená hlaina gamma-glutamyltransferázy, zvýšená hlaina kreatininu v krvi, zvýšená hlaina tyreostimulačního hormonu v krvi, snížená hlaina kortisolu v krvi, snížená hlaina kortikotropinu v krvi, zvýšená hlaina lipázy c, zvýšená hlaina krevní amylázy c, pozitivní antinukleární protilátka,snížená hlaina testosteronu v krvi Vzácné snížená hlaina thyreostimulačního hormonu v krvi, snížená hlaina thyroxinu, abnormální hlaina prolaktinu v krvi a Frekvence jsou založeny na atech shromážěných z 9 klinických stuií honotících účinek ávky 3 mg/kg ipilimumabu u melanomu. b Včetně smrtelných násleků. c Další informace o těchto potenciálních nežáoucích účincích jsou uveeny v boě Popis vybraných nežáoucích účinků a v boě 4.4. Úaje uveené v těchto boech primárně oráží zkušenosti ze stuie fáze 3, MDX Úaje nepocházející z 9 okončených klinických stuií s melanomem jsou uveeny pole zjištěných frekvencí výskytu. Další nežáoucí účinky neuveené v tabulce 2 byly hlášeny u pacientů, kteří ostávali jiné ávky (buď < nebo > 3 mg/kg) ipilimumabu v klinických stuiích s melanomem. Tyto alší nežáoucí účinky se objevily s frekvencí < 1%, poku nebylo uveeno jinak: meningismus, myokaritia, perikariální výpotek, kariomyopatie, autoimunitní hepatitia, erythema noosum, autoimunitní pankreatitia, hyperpituitarismus, hypoparathyreóza, infekční peritonitia, episkleritia, skleritia, Raynauův fenomén, synrom palmoplantární erytroysestezie, synrom uvolnění cytokinů, sarkoióza, snížená hlaina gonaotropinu v krvi, leukopénie, polycytémie, lymfocytóza, oční myositia a neurosenzorická hypakusie. Popis vybraných nežáoucích účinků S výjimkou, ke je uveeno jinak, pocházejí ata pro násleující vybrané nežáoucí účinky o pacientů, kteří ostávali buď monoterapii ipilimumabem v ávce 3 mg/kg (n=131) nebo ipilimumab 3 mg/kg v kombinaci s gp100 (n=380) ve stuii fáze 3 u pokročilého (neresekovatelného nebo metastazujícího) melanomu (MDX010-20, viz bo 5.1). Pokyny pro léčbu těchto nežáoucích účinků jsou uveeny v boě 4.4. Imunitně pomíněné gastrointestinální nežáoucí účinky Ipilimumab je spojen se závažnými imunitně pomíněnými gastrointestinálními nežáoucími účinky. Úmrtnost v ůsleku gastrointestinální perforace byla uávána u <1% pacientů, kteří ostávali ipilimumab 3 mg/kg v kombinaci s gp\n13 Ve skupině s monoterapií ipilimumabem 3 mg/kg byl hlášen průjem a kolitia jakékoliv závažnosti u 27 %, resp. 8 %. Frekvence závažného průjmu (stupeň 3 nebo 4) a závažné kolitiy (stupeň 3 nebo 4) byla 5 %. Stření čas o vzniku závažných nebo fatálních (stupeň 3 až 5) imunitně pomíněných gastrointestinálních nežáoucích účinků byl 8 týnů (rozmezí 5 až 13 týnů) o začátku léčby. Při postupu le protokolem efinovaných léčebných pokynů ošlo ke zlepšení (efinováno jako zlepšení na mírný stupeň [stupeň 1] nebo méně nebo na závažnost jako na začátku) ve většině přípaů (90 %) v časovém meiánu 4 týnů (rozmezí 0,6 až 22 týnů) o začátku o zlepšení. V klinických stuiích byla imunitně pomíněná kolitia spojena se známkami zánětu sliznice s ulceracemi nebo bez ulcerací a s lymfocytární a neurotrofilní infiltrací. Imunitně pomíněná hepatotoxicita Ipilimumab je spojen se závažnou imunitně pomíněnou hepatotoxicitou. Fatální jaterní selhání bylo hlášené u <1% pacientů, kteří ostávali ipilimumab 3 mg/kg v monoterapii. Zvýšení hlainy AST a ALT jakékoliv závažnosti bylo hlášené u 1 %, resp. 2 % pacientů. Nevyskytly se žáné zprávy o závažném zvýšení (stupeň 3 nebo 4) hlainy AST nebo ALT. Čas o vzniku stření až těžké nebo fatální (stupeň 2 až 5) imunitně pomíněné hepatotoxity se pohyboval o 3 o 9 týnů o začátku léčby. Při postupu pole pokynů k léčbě efinovaných v protokolu byl čas o ústupu o 0,7 o 2 týnů. V klinických stuiích ukázaly biopsie jater u pacientů, kteří měli imunitně pomíněnou hepatotoxicitu, známky akutního zánětu (neutrofily, lymfocyty a makrofágy). U pacientů léčených ipilimumabem v ávkách vyšších než oporučených v kombinaci s akarbazinem se hepatotoxicita spojená s imunitním systémem vyskytovala častěji než u pacientů, kteří se léčili ipilimumabem 3 mg/kg v monoterapii. Imunitně pomíněné kožní nežáoucí účinky Ipilimumab je spojen se závažnými kožními nežáoucími účinky, které mohou být imunitně pomíněné. Fatální toxická epiermální nekrolýza byla hlášená u < 1 % pacientů, kteří ostávali ipilimumab v kombinaci s gp100 (viz bo 5.1). V klinických stuiích a během postmarketinkového použití byla při poávání impilimumabu vzácně hlášena léková reakce s eosinofilií a systémovými příznaky (DRESS). U monoterapie ipilimumabem 3 mg/kg byla hlášena vyrážka a pruritus jakékoliv závažnosti u 26 % pacientů. Vyrážka způsobená ipilimumabem byla převážně mírná (stupeň 1) nebo střeně těžká (stupeň 2) a opovíala na symptomatickou terapii. Meián času o vzniku střeně těžkých až těžkých nebo fatálních (stupeň 2 až 5) kožních nežáoucích účinků byl 3 týny o začátku léčby (rozmezí 0,9 až 16 týnů). Při postupu pole pokynů k léčbě efinovaných v protokolu ošlo k ústupu u většiny přípaů (87 %), s meiánem času o vzniku o ústupu 5 týnů (rozmezí 0,6 až 29 týnů). Imunitně pomíněné neurologické nežáoucí účinky Ipilimumab je spojen se závažnými imunitně pomíněnými neurologickými nežáoucími účinky. Fatální synrom Guillain-Barré byl hlášen u < 1 % pacientů, kteří ostávali ipilimumab 3 mg/kg v kombinaci s gp100. Příznaky poobné myasthenia gravis byly také hlášeny u < 1 % pacientů, kteří ostávali v klinických stuiích vyšší ávky ipilimumabu. Imunitně pomíněná enokrinopatie Ve skupině monoterapie ipilimumabem v ávce 3 mg/kg byl hlášen hypopituitarismus jakékoliv závažnosti u 4 % pacientů. Neostatečnost nalevin, hypertyreóza a hypotyreóza jakékoliv závažnosti byly hlášené u 2 % pacientů. Frekvence závažného hypopituitarismu (stupeň 3 nebo 4) byla hlášena u 3 % pacientů. Nevyskytly se žáné zprávy o závažných nebo velmi závažných přípaech (stupeň 3 nebo 4) insuficience nalevinek, hypertyreóze nebo hypotyreóze. Čas o vzniku stření až velmi těžké (stupeň 2 až 4) imunitně pomíněná enokrinopatie je v rozmezí o 7 o asi 20 týnů o začátku léčby. Imunitně pomíněná enokrinopatie pozorovaná v klinických stuiích byla obecně kontrolována hormonální substituční terapií. 13\n14 Další imunitně pomíněné nežáoucí účinky Násleující alší nežáoucí reakce s poezřením na imunitní pomíněnost byly hlášené u < 2 % pacientů léčených v monoterapii ipilimumabem v ávce 3 mg/kg: uveitia, eosinofilie, zvýšení hlainy lipázy a glomerulonefritia. Dále byly u pacientů léčených ipilimumabem v ávce 3 mg/kg v kombinaci s peptiovou vakcínou gp100 hlášené přípay iritiy, hemolytické anemie, zvýšení amylázy, multiorgánové selhání a pneumonitia. Hlášení poezření na nežáoucí účinky Hlášení poezření na nežáoucí účinky po registraci léčivého přípravku je ůležité. Umožňuje to pokračovat ve sleování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žááme zravotnické pracovníky, aby hlásili poezření na nežáoucí účinky na aresu: Státní ústav pro kontrolu léčiv, Šrobárova 48, Praha 10, webové stránky: 4.9 Přeávkování Maximální tolerovaná ávka ipilimumabu nebyla stanovena. V klinických stuiích ostávali pacienti až 20 mg/kg bez zjevných toxických účinků. V přípaě přeávkování se oporučuje pacienta ůklaně monitorovat s ohleem na příznaky nežáoucích účinků a zahájit opovíající symptomatickou léčbu. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakoynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, monoklonální protilátky ATC kó: L01XC11. Mechanismus účinku Cytotoxický T-lymfocytární antigen-4 (CTLA-4) je klíčový regulátor aktivity T-buněk. Ipilimumab je inhibitor kontrolního bou imunitní reakce CTLA-4, blokuje inhibiční signály inukované signální rahou přes CTLA-4, zvyšuje počet reaktivních efektorových T-buněk, které se mobilizují, aby se zvýšil přímý imunitní útok T-buněk proti náorovým buňkám. Blokáa CTLA-4 může také snížit funkci regulačních T-buněk, což může také přispívat k protináorové imunitní opověi. Ipilimumab může selektivně epletovat regulační T-buňky v náorovém mikroprostřeí, tím se zvýší poměr mezi intratumorálními efektorovými T-buňkami a regulačními T-buňkami, a to vee ke smrti náorových buněk. Farmakoynamické účinky U pacientů s melanomem, kteří ostávali ipilimumab, se stření absolutní počet lymfocytů v periferní krvi (ALC) zvýšil během inukčního ávkovacího obobí. Ve stuiích fáze 2 bylo toto zvýšení závislé na ávce. Ve stuii MDX (viz bo 5.1) zvýšil ipilimumab v ávce 3 mg/kg s gp100 nebo bez ní honotu ALC během inukčního ávkovacího obobí, ale žáná významná změna v ALC nebyla pozorována v kontrolní skupině pacientů, kteří ostávali honocenou peptiovou vakcínu gp100. V periferní krvi pacientů s melanomem bylo pozorováno průměrné zvýšení v procentu aktivovaných HLA-DR+ CD4+ a CD8+ T buněk po léčbě ipilimumabem, které je v soulau s mechanismem účinku. Průměrné zvýšení procenta centrálních paměťových (CCR7+ CD45RA-) CD4+ a CD8+ T buněk a menší, ale významné zvýšení procenta efektorových paměťových (CCR7-CD45RA-) CD8+ T buněk bylo také pozorováno po léčbě ipilimumabem. Imunogenicita U méně než 2 % pacientů s pokročilým melanomem, kteří ostávali ipilimumab v klinických stuiích fáze 2 a 3, ošlo ke vzniku protilátek proti ipilimumabu. U žáného neošlo k přecitlivělosti 14\n15 související s infuzí nebo periinfuzní hypersenzitivitě ani k anafylaktickým reakcím. Neutralizační protilátky proti přípravku ipilimumab nebyly etekovány. Celkově nebylo pozorováno žáné spojení mezi vznikem protilátek a nežáoucích účinků. Klinické stuie Výhoa celkového přežití (OS) ipilimumabu v oporučené ávce 3 mg/kg u pacientů s přeléčeným pokročilým (neresekovatelným nebo metastazujícím) melanomem byla prokázána ve stuii fáze 3 (MDX010-20). Pacienti s okulárním melanomem, primárním melanomem CNS, aktivními mozkovými metastázami, virem liské imunitní neostatečnosti (HIV), hepatitiou B a hepatitiou C nebyli zařazeni o pivotní klinické stuie. Klinické stuie vyloučily pacienty s výkonnostním stavem ECOG > 1 a slizničním melanomem. Pacienti bez jaterních metastáz, kteří měli výchozí AST > 2,5x HHN, pacienti s jaterními metastázami, kteří měli výchozí AST > 5 x HHN, a pacienti s výchozím celkovým bilirubinem 3 x HHN byli také vyřazeni. Pro bližší informace o pacientech s autoimunitním onemocněním v anamnéze viz bo 4.4. MDX Dvojitě zaslepená stuie fáze 3 zahrnovala pacienty s pokročilým (neresekovatelným nebo metastazujícím) melanomem, kteří byli říve léčeni režimy obsahujícími jeno a více z násleujícího: IL-2, akarbazin, temozolomi, fotemustin nebo karboplatina. Pacienti byli ranomizováni v poměru 3:1:1 k poání ipilimumabu 3mg/kg + honocenou peptiovou vakcínu gp100 (gp100), monoterapii ipilimumabem,v ávce 3 mg/kg nebo pro samotný gp100. Všichni pacienti byli typu HLA-A2*0201. Tento HLA typ poporuje imunitní prezentaci gp100. Pacienti byli zařazeni bez ohleu na jejich výchozí stav mutace genu BRAF. Pacienti ostávali ipilimumab kažé 3 týny celkem 4 ávky le tolerance (inukční terapie). Pacienti se zjevnou náorovou zátěží zvyšující se pře okončením inukčního obobí pokračovali v inukční terapii le tolerance, poku měli aekvátní výkonnostní status. Honocení opověi náoru na ipilimumab bylo proveeno přibližně ve 12. týnu, po okončení inukční terapie. Další léčba ipilimumabem (přeléčení) byla nabízena těm, u nichž ošlo k vývoji PD po úvoní klinické opověi (PR nebo CR) nebo po SD (le moifikovaných kritérií WHO) > 3měsíce o prvního honocení náoru. Primární koncový parametr byl OS (celkové přežití) ve skupině s ipilimumabem + gp100 vs. skupina gp100. Klíčové sekunární koncové parametry byly OS ve skupině s ipilimumabem+ gp100 vs. skupina s monoterapií ipilimumabem a ve skupině s monoterapií ipilimumabem vs. skupina s gp100. Celkem bylo ranomizováno 676 pacientů: 137 o skupiny s monoterapií ipilimumabem, 403 o skupiny s ipilimumabem + gp100 a 136 o skupiny gp100 samostatně. Většina obržela všechny 4 ávky během inukce. Třicet va pacientů bylo přeléčeno: 8 ve skupině monoterapie ipilimumabem, 23 ve skupině ipilimumab + gp100 a 1 ze skupiny gp100. Trvání sleování bylo maximálně 55 měsíců. Výchozí charakteristiky byly mezi skupinami obře vyvážené. Meián věku byl 57 let. Většina (71 73 %) pacientů měla M1c stáium choroby a % pacientů mělo zvýšenou hlainu laktát ehyrogenázy (LDH) na začátku. Celkem 77 pacientů mělo anamnézu říve léčených mozkových metastáz. Režimy obsahující ipilimumab ukázaly statisticky významnou výhou na kontrolní skupinou s gp100 v OS. Poměr rizika (HR) pro srovnání OS mezi monoterapií ipilimumabem a gp100 byl 0,66 (95 % IS:0,51, 0,87; p=0,0026). V analýze poskupin byl sleovaný přínos terapie pro celkové přežití (OS) konzistentní ve většině poskupin pacientů (M [metastázy]-staium, přechozí interleukin-2, výchozí hlaina LDH, věk, pohlaví a typ a počet přechozích terapií). U žen starších 50 let však byla ata poporující přínos terapie ipilimumabem pro celkového přežití omezena. Účinnost ipilimumabu u žen starších 50 let proto není jistá. Protože analýza poskupin zahrnovala pouze nízký počet pacientů, nemohou být z těchto at vyvozeny žáné efinitivní závěry. Meián a ohaované honoty celkového přežití v 1 roce a ve 2 letech jsou uveeny v tabulce 3. 15\n16 a Tabulka 3: Meián měsíce (95 % IS) Celkové přežití v MDX Ipilimumab 3 mg/kg n= měsíců (8,0, 13,8) a gp100 n= měsíců (5,5, 8,7) OS v 1 roce % (95 % IS) 46 % (37,0, 54,1) 25 % (18,1, 32,9) OS v 2. roce % (95 % IS) 24 % (16,0, 31,5) 14 % (8,0, 20,0) Peptiová vakcína gp100 je experimentální kontrola. Ve skupině monoterapie ipilimumabem 3 mg/kg byl meián celkového přežití 22 měsíců a 8 měsíců pro pacienty s SD, resp. pacienty s PD. V obě této analýzy nebyly meiány osaženy u pacientů s CR nebo PR. Pro pacienty, kteří vyžaovali přeléčení, byl BORR 38 % (3/8 pacientů) ve skupině s monoterapií ipilimumabem a 0 % ve skupině s gp100. Míra kontroly choroby (DCR, efinovaná jako CR+PR+SD) byla 75 % (6/8 pacientů) a 0 %. Protože počet pacientů v těchto analýzách byl omezený, nelze vyvoit žáné efinitivní závěry o účinnosti přeléčení ipilimumabem. Rozvoj či uržení klinické aktivity při léčbě ipilimumabem byly poobné při použití systémových kortikosteroiů, nebo bez nich. Další stuie Ukazatele OS u ipilimumabu 3 mg/kg v monoterapii u pacientů bez přechozí chemoterapie sružených z klinických stuií fáze 2 a 3 (N=78; ranomizovaných) a u osu neléčených pacientů ze vou retrospektivních observačních stuií (N273 a N=157) byly celkově konzistentní. Ve vou observačních stuiích mělo v okamžiku iagnózy pokročilého melanomu 12,1 % a 33,1 % pacientů metastázy v mozku. V těchto stuiích byla ohaovaná četnost jenoročního přežití 59,2% (95% CI: 53,0-64,8) a 46,7% (95% CI: 38,1-54,9). Ohaovaná četnost jenoročního, vouletého a tříletého přežití byla u pacientů (N=78), kteří osu nepostoupili chemoterapii a kteří byli sruženi z klinických stuií fáze 2 a 3, 54,1% (95% CI: 42,5-65,6), 31,6% (95% CI: 20,7-42,9) a 23,7% (95% CI: 14,3-34,4). Evropská agentura pro léčivé přípravky uělila okla povinnosti přeložit výsleky stuií s přípravkem YERVOY u jené nebo více poskupin peiatrické populace v léčbě melanomu (informace o použití u ětí viz bo 4.2). 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Farmakokinetika ipilimumabu byla honocena u 785 pacientů s pokročilým melanomem, kteří ostávali inukční ávky v rozmezí o 0,3 o 10 mg/kg poávané jenou za 3 týny, celkem 4 ávky. Bylo zjištěno, že C max, C min a AUC ipilimumabu je proporcionální ve vyšetřovaném ávkovém rozmezí. Při opakovaném poávání ipilimumabu kažé 3 týny bylo zjištěno, že se clearance s časem nemění, a byla pozorována minimální systémová akumulace jak okláá akumulační inex 1,5násobek nebo méně. Ustálený stav ipilimumabu byl osažen třetí ávkou. Na záklaě populační farmakokinetické analýzy byly získány násleující průměrné (procenta variačního koeficientu) parametry pro ipilimumab: terminální poločas je 15,4 nů (34,4 %), systémová clearance 16,8 ml/ho (38,1 %) a istribuční objem v ustáleném stavu 7,47 l (10,1 %). Průměrná (procenta variačního koeficientu) C min ipilimumabu osažená v ustáleném stavu s inukčním režimem 3 mg/kg byla 19,4 μg/ml (74,6 %). Clearance ipilimumabu se zvyšovala se zvyšující se tělesnou hmotností a zvyšující se hlainou LDH na začátku, nicméně žáná úprava ávky není nutná při zvýšené hlaině LDH nebo tělesné hmotnosti při poávání na záklaě výpočtu mg/kg. Clearance nebyla ovlivněna věkem (rozmezí let), pohlavím, současným užitím buesoniu nebo akarbazinu, výkonnostním stavem, 16\n17 HLA-A2*0201 stavem, mírným poškozením jater, poškozením levin, imunogenitou ani přecházející protináorovou léčbou. Vliv rasy nebyl vyšetřován, protože nebyly k ispozici ostatečné úaje u jiných etnických skupin než bělochů. Nebyly proveeny žáné kontrolované stuie honotící farmakokinetiku ipilimumabu v peiatrické populaci ani u pacientů s jaterní a renální poruchou. Na záklaě analýzy oezvy po expozici 497 pacientů s pokročilým melanomem byl ukazatel OS nezávislý na přechozí systémové protináorové léčbě, ale zvyšoval se s vyššími koncetracemi Cminss ipilimumabu v plazmě. Porucha funkce levin V populační farmakokinetické analýze at z klinických stuií u pacientů s metastazujícím melanomem neovlivnilo již existující mírné a střeně závažné poškození levin clearance ipilimumabu. Klinické a farmakokinetické úaje již existující těžké poruchy funkce levin jsou omezené a nelze určit přípanou potřebu úpravy ávkování. Porucha funkce jater V populační farmakokinetické analýze at z klinických stuií u pacientů s metastazujícím melanomem neovlivnilo již existující mírné poškození jater clearance ipilimumabu. Klinické a farmakokinetické úaje u již existující střeně závažné poruchy funkce jater jsou omezené a nelze určit přípanou potřebu úpravy ávkování.v klinických stuiích se nevyskytl žáný pacient s již existující závažnou poruchou funkce jater. 5.3 Překlinické úaje vztahující se k bezpečnosti Ve stuiích toxicity intravenózní opakované ávky u opic byl ipilimumab obvykle obře tolerován. Imunitně zprostřekované nežáoucí účinky byly pozorovány vzácně (~3 %) a zahrnovaly kolitiu (která vela v jeno úmrtí), ermatitiu a infuzní reakce (možná v ůsleku akutního uvolnění cytokinů v ůsleku rychlé injekce). Snížení hmotnosti štítné žlázy a varlat bylo pozorováno v jené stuii bez oprovoných histopatologických nálezů, klinický význam těchto zjištění není znám. Účinek ipilimumabu na prenatální a postnatální vývoj byl zkoumán ve stuii u opic cynomolgus. U březích opic, které ostávaly ipilimumab kažé 3 týny o počátku organogeneze v prvním trimestru až o porou, hlainy (AUC) opovíaly expozici klinické ávce ipilimumabu 3 mg/kg nebo i vyšší ávce. Během prvních vou trimestrů nebyly zaznamenány žáné s léčbou spojené nežáoucí účinky na reproukci. O začátku třetího trimestru byl u obou skupin s ipilimumabem vyšší výskyt potratu, narození mrtvého plou, přečasného narození (s opovíající nižší poroní hmotností) a úmrtnosti mláďat ve srovnání s kontrolní skupinou zvířat; tyto nálezy byly závislé na ávce. Navíc vývojové externí nebo viscerální abnormality byly ientifikovány v urogenitálním systému 2 mláďat, které byly vystaveny ipilimumabu in utero. Jeno mláě, samička, měla unilaterální renální agenezi levé leviny a močovou, a jeno mláě, sameček, měl uzavřenou močovou trubici ve spojení s močovou obstrukcí a subkutánní skrotální eém. Souvislost těchto malformací s léčbou je nejasná. Stuie honotící možné mutagenní a kancerogenní účinky ipilimumabu nebyly proveeny. Stuie fertility nebyly proveeny. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Tris hyrochlori (2-amin-2-hyroxymethyl-1,3-propaneiol hyrochlori) Chlori soný Mannitol (E421) Kyselina pentetová (iethylenetriaminpentaoctová kyselina) Polysorbát 80 Hyroxi soný (k úpravě ph) 17\n18 Kyselina chlorovoíková (k úpravě ph) Voa na injekci 6.2 Inkompatibility Stuie kompatibility nejsou k ispozici, a proto tento léčivý přípravek nesmí být mísen s žánými alšími léčivými přípravky. 6.3 Doba použitelnosti Neotevřená lahvička: 3 roky Po otevření: Infuzní roztok: Z mikrobiologického hleiska by měl být léčivý přípravek po otevření okamžitě aplikován infuzí nebo rozřeěn. Chemická a fyzikální stabilita po otevření pře použitím nezřeěného nebo zřeěného koncentrátu (mezi 1 a 4 mg/ml) byla prokázána po obu 24 hoin při teplotě 25 C a 2 až 8 C. Poku se nepoužije okamžitě, je možné infuzní roztok uchovávat (nezřeěný nebo zřeěný) po obu maximálně 24 hoin v chlaničce (2 až 8 C) nebo při pokojové teplotě (20 až 25 C). 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte v chlaničce (2 C 8 C). Chraňte pře mrazem. Uchovávejte v půvoním obalu, aby byl přípravek chráněn pře světlem. Pomínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po prvním otevření nebo nařeění jsou uveeny v boě Druh obalu a obsah balení 10 ml sterilního koncentrátu v injekční lahvičce (sklo typu I) s uzávěrem (potaženým butylovou gumou) a oklápěcím uzávěrem (aluminium). Velikost balení: ml sterilního koncentrátu v injekční lahvičce (sklo typu I) s uzávěrem (potaženým butylovou gumou) a oklápěcím uzávěrem (aluminium). Velikost balení: 1. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6 Zvláštní opatření pro likviaci přípravku a pro zacházení s ním Přípravu by měl prováět vyškolený personál v soulau s pravily správné praxe, zejména s ohleem na asepsi. Výpočet ávky: Přeepsaná ávka pro pacienta je uváěna v mg/kg. Na záklaě této přeepsané ávky vypočtěte celkovou ávku, která se má poat. Může být nutná více než jena lahvička koncentrátu YERVOY pro poání celkové ávky pacientovi. Jena lahvička o objemu 10 ml s koncentrátem YERVOY poskytuje 50 mg ipilimumabu. Jena lavička o objemu 40 ml poskytuje 200 mg ipilimumabu. Celková ávka ipilimumabu v mg = hmotnost pacienta v kg x přeepsaná ávka v mg/kg. Objem koncentrátu přípravku YERVOY pro přípravu ávky (ml) = celková ávka v mg ělená 5 (síla koncentrátu přípravku YERVOY je 5 mg/ml). Příprava infuze: Dávejte pozor na to, abyste zajistili aseptické zacházení při přípravě infuze. Infuze by se měla připravit v laminárním prouění nebo bezpečnostním boxu pomocí stanarních opatření pro bezpečné zacházení s nitrožilními látkami. 18\n19 Přípravek YERVOY může být používán pro intravenózní poání buď: bez zřeění po přenosu o infuzní náoby pomocí vhoné sterilní stříkačky, nebo po nařeění až o 5násobku půvoního objemu koncentrátu (až 4 části řeící látky o 1 části koncentrátu). Finální koncentrace by měla být v rozmezí o 1 o 4 mg/ml. Pro rozřeění koncentrátu YERVOY můžete používat buď: injekční roztok chloriu soného 9 mg/ml (0,9 %) nebo injekční roztok glukózy 50 mg/ml (5 %). KROK 1 Nechejte opovíající počet lahviček přípravku YERVOY stát při pokojové teplotě po obu asi 5 minut. Zkontrolujte koncentrát přípravku YERVOY, za nejsou přítomné částice nebo neošlo ke změně barvy. Koncentrát přípravku YERVOY je čirá až lehce zkalená, bezbarvá až světle žlutá tekutina, která může obsahovat světlé (několik) částice. Nepoužívejte jej, poku je přítomno neobvyklé množství částic a jsou známky změny barvy. Oeberte požaovaný objem koncentrátu YERVOY pomocí opovíající sterilní stříkačky. KROK 2 Přeneste koncentrát o sterilní vyprázněné skleněné lahvičky nebo i.v. vaku (z PVC nebo z jiného materiálu). Poku je to vhoné, nařeďte požaovaný objem injekčním roztokem chloriu soného o koncentraci 9 mg/ml (0,9 %) nebo injekčním roztokem glukózy o koncentraci 50 mg/ml (5 %). Jemně infuzi promíchejte manuálním otáčením. Poání: Infuze přípravku YERVOY se nesmí poávat jako nitrožilní bolus nebo bolusová injekce. Poávejte infuzi přípravku YERVOY nitrožilně po obu 90 minut. Infuze přípravku YERVOY by se neměla poat současně ve stejné nitrožilní lince s jinými látkami. Pro infuzi používejte samostatnou infuzní linku. Používejte infuzní set a sériový sterilní apyrogenní filtr s nízkou schopností vázat proteiny (velikost pórů 0,2 μm až 1,2 μm). Infuze přípravku YERVOY je kompatibilní s PVC infuzními sety a polyethersulfonovými (0,2 μm až 1,2 μm) a nylonovými sériovými filtry (0,2 μm). Na konci infuze propláchněte linku injekčním roztokem chloriu soného o koncentraci 9 mg/ml (0,9 %) nebo injekčním roztokem glukózy o koncentraci 50 mg/ml (5 %). Všechen nepoužitý přípravek nebo opa musí být zlikviován v soulau s místními požaavky. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Uxbrige Business Park Para Sanerson Roa Uxbrige UB8 1DH Velká Británie 19\n20 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLA EU/1/11/698/ DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE Datum první registrace: 13. červenec DATUM REVIZE TEXTU Červen 2015 Porobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k ispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky na arese 20\nPříbalová informace: informace pro uživatele. YERVOY 5 mg/ml koncentrát pro přípravu infuzního roztoku Ipilimumabum\nPříbalová informace: informace pro uživatele YERVOY 5 mg/ml koncentrát pro přípravu infuzního roztoku Ipilimumabum Tento přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o


informace-focení-Brno - Fotograf Fotograf, Brno, portréty, focení dětí, svatby, produktové fotografie. Fotograf-Brno\n* Ka každému focení, přistupuji individuálně. U každého zákazníka se nejprve snažím zjistit, jaký styl by se pro něj hodil, ve kterém konkrétním outfitu by se cítil dobře a společně s představou modela/ky chci na základě domluvy vybrat prostředí pro focení a stejně také líčení od profesionální vizážistky.\nK focení lze využít ateliér v Brně, který se hodí jak na klasické portrétové focení, focení dětí, párů nebo i glamour fotografií, stejně tak pro focení produktových fotografií.\n*Nemusí Vám Vám ateliér vyhovovat a chtěli by jste spíše více "budoir styl" s prostředím zařízeného pokoje v secesním stylu, lze focení uskutečnit v brněnském ateliéru v Brně Obřanech\n* Pokud by jste měli zájem o nevšední fotografie, především v jarních a letních měsících se lze domluvit na focení v exteriérech Brna a okolí. Lokality jako je například vojenské AIR MUZEUM ve Vyškově. Zde můžeme vytvořit nádherné záběry v kompozici s leteckou technikou ve stylu fotografií "Top Gun", nebo glamour fotografie.\n*Přímo v Brně je možné uskutečnit focení kromě přírodních exteriérů jako je brněnská přehrada, nebo líšeňský lom Hády, v jednom z hotelových pokojů 5* hotelu Barceló.\nOchotně poradím s jakýmkoliv požadavkem pro vytvoření dokonalých fotografií, stačí mě kontaktovat emailem a ozvu se Vám s nejbližším možným termínem schůzky nebo přímo rezervací.\n*Fotím fotky pro rodiče, book, pro kamarády nebo pro příte\n*Hodina je určena čistě pro focení. Můžete přijít o 5min dříve, případně odejít později aby jste měli čas se převléknout do prvního outfitu.\n*Vyzkoušejte si doma před zrcadlem, co chcete fotit. Zkuste si doma před zrcadlem pózy a výrazy, na internetu se dá najít spousta inspirace.\nVždycky je lepší mít oblečení více, než méně. Různé věci se dají taky kombinovat mezi sebou a vhodnými doplňky (klobouky, šátky, korále, náramky, pásky, deštník,...). Není špatné si vzít výrazné i méně výrazné šperky, v různém světle vypadají stíny vždycky jinak. Důležité jsou vhodné boty, ne ke všemu se hodí střevíce s mašlí nebo obité tenisky. Vezměte si klidně více druhů bot. Doporučuji si vzít něco elegantního, něco sportovního, případně něco sexy. V případě focení intimnějších fotek je dobré si vzít různé spodní prádlo a na cestu volné pohodlné oblečení i spodní prádlo (otlaky od oblečení mizí hodně pomalu).\nFotograf-Brno, www.fotomara.cz 2010 fotomara.cz


Blíží se k druholigovým břehům! | iDobryDen\nBlíží se k druholigovým břehům!\nHokejisté Uherského Hradiště vstoupili vítězně do kvalifikačních bojů o druhou ligu\nKarviná - UH. Hradiště 4:5 (1:2, 1:2, 2:1)\nBranky: 15. Hublík, 21. Foltyn, 54. Zakuťanský, 58. Milch - 13. a 26. Andrýsek, 4. Barák, 23. Novák, 51. Kotačka.\nSen hokejistů HC Uherské Hradiště o druhé lize pozvolna ožívá! Svěřenci Petra Sakrajdy totiž do kvalifikačního čtyřboje s Karvinou vykročili pravou nohou, když na severu Moravy zvítězili 5:4 a před středečním pokračováním mají k postupu o krůček blíž.\nJelikož ani jeden z týmů informacemi o soupeři nepřekypoval, zápas odstartovalo vzájemné oťukávání. „Seznamovací“ lekci však rážně ukončili hosté, kteří dvěma góly dali jasně najevo, že si přijeli pro vítězství. Skóre otevřel po parádně sehraném přečíslení s Vaněčkem centr druhého útoku Barák, který zametl puk do prázdné, a zanedlouho se při přesilové hře zapsal do listiny střelců i kapitán týmu Andrýsek. Jenže pak hosté nabídli soupeři přesilovku, když vyhodili puk do hlediště, a gólman Oharek poprvé kapituloval. A když si pak Sakrajdovi boys o kapánek prodloužili přestávku, začínalo se od nuly... Hned ve 34. sekundě prostřední třetiny totiž na ukazateli skóre svítily dvě dvojky! Ani rychlá změna zápasového kurzu však Hradišťské nevykolejila, stále hráli dobře dozadu a sázeli na brejky. Taktika splnila účel ještě do druhé sirény. Misky vah převážil opět na stranu borců ze Slovácka Novák a na 2:4 už zvyšoval svým druhým gólem Andrýsek.\nNástup do závěrečné dvacetiminutovky si už hosté pohlídali, neinkasovali a navíc sami přidali pátý gól, který si vykoledoval i potlesk domácích fanoušků. Střelec vítězného gólu v krajském finále Kotačka lišácky obešel obránce, vykoupal i gólmana a zavěsil pod víko! Za stavu 2:5 bylo rozhodnuto. I když domácí se ještě nevzdali, využili soupeřova krátkodobého usnutí na vavřínech a dvěma góly se postarali o dramatickou koncovku. Víc už jim ale Uh. Hradiště nedovolilo.\nUH. HRADIŠTĚ: Oharek - Stašek, Sladký, Pšeja, Krystýnek, Pochylý, Gajdošík - Kotačka, Andrýsek, Novák - Vaněček, Barák, Schuster - Červenka, Šupka, Karpíšek - Hrabec.


Drogy nemají šanci! – Salesiánské středisko mládeže\nDrogy nemají šanci!\nSalesiánské středisko mládeže – dům dětí a mládeže České Budějovice ve spolupráci s občanskou společností do Světa, o.s. a Krajským úřadem Jihočeského kraje realizovalo ve dnech 14. – 15. 6.2012 Kurz protidrogové prevence. Kurzu se účastnilo 20 lidí z různých neziskových organizací zabývajícími se dětmi a mládeží ohroženými nežádoucími sociálními jevy. Podnět k realizaci tohoto projektu vychází z každodenní praxe sociálních pracovníků, kteří se s drogovou problematikou u těchto dětí potýkají.\nJak včas rozpoznat prvotní příznaky experimentování s drogou, nebo jak s takovými dětmi dál pracovat – o tom všem se mohli dovědět na dvoudenním kurzu, který finančně podpořil Krajský úřad Jihočeského kraje.\nTématické zaměření výukového programu:\nRozvoj pracovních kompetencí při práci s uživateli drog\nRozvoj znalostí a hlubší informovanosti o drogovém užívání se zaměřením na lokalitu České Budějovice\nSpecifika práce s experimentátory a uživateli drog\nPedagogické aspekty práce s experimentující mládeží


Joe Biden - iDNES.cz\nWiki.iDNES.cz › Lidé ve světě › Joe Biden\n9. listopadu 2020 11:00, aktualizováno 20. ledna 2021 9:57\nDemokrat Joe Biden je 46. hlavou Spojených států amerických a zároveň nejstarším nastupujícím prezidentem v historii země. V prezidentských volbách v roce 2020 porazil Donalda Trumpa.\nDemokrat Joe Biden je 46. hlavou Spojených států amerických | foto: AP\nJoe Biden se narodil v pensylvánském Scrantonu. Vystudoval historii a politologii na Delawarské univerzitě a práva na Syrakuské univerzitě. Začal pracovat jako právník a záhy se začal angažovat i v politice.\nV roce 1972 uspěl ve volbách do Senátu za stát Delaware, v roce 1973 se ve svých třiceti letech stal šestým nejmladším senátorem v historii USA. Místo v horní komoře dokázal pak ve všech následujících volbách uhájit, ve funkci byl až do ledna 2009, kdy se stal viceprezidentem Baracka Obamy. Post 47. viceprezidenta USA zastával do roku 2017 a byl vůbec první římský katolík v tomto úřadu.\nV Senátu pracoval také jako předseda zahraničního a právního výboru.\nV devadesátých letech 20. století se Biden na Balkáně aktivně zasazoval za rázný postup proti Slobodanu Miloševičovi a Srbsku. Během studené války se podílel na odzbrojovacích jednáních se SSSR. Prosazoval také větší pomoc USA postkomunistickým zemím a jejich rychlejší zapojení do NATO.\nBidenovi se do Bílého domu podařilo dostat na třetí pokus. V roce 1988 z kampaně odstoupil kvůli podezření, že opsal projev. Nevyšlo mu to ani v roce 2008, kdy skončil už po prvních primárkách v Iowě.\nV osobním životě Bidena postihlo několik tragédií. V roce 1972, krátce po zvolení do Senátu, zahynula při nehodě jeho první manželka Neilia Hunterová spolu s malou dcerou. Jejich dva synové Beau a Hunter těžká zranění přežili.\nOd roku 1977 je podruhé ženatý, s manželkou Jill Tracy mají dceru Ashley Blazer. Syn Beau v roce 2015 podlehl v 46 letech nádoru mozku.\nPremium Měl to být rok vakcín a návratu k normálu, který byl ohlašován už na 4. července: ale v Americe...\nBiden se bojí, že Čína zarazí USA výrobu elektroaut. Přitom jí pomohl jeho syn\nPremium Vypadá to jako kouzlo nechtěného... Sotva prezident Joe Biden varoval, že výrobu amerických...\nKolem Ukrajiny opět rachotí tanky. Invaze přijde v lednu, zní z Kyjeva\nPremium Více než sto tisíc ruských vojáků se v posledních týdnech shromáždilo u hranic Ukrajiny a americké...\nDo vánočního průvodu u Milwaukee vjelo auto. Pět lidí mrtvých, 48 zraněných\n22. listopadu 2021 7:32, aktualizováno 21:35\nV americkém městě Milwaukee vjel řidič SUV do vánočního průvodu. Zabil nejméně pět lidí a 48 jich...\nKOMENTÁŘ: Zelené plány Západu? Utopie. Způsobí chudobu větší než krize\nPremium Ohlédnutí za klimatickou konferencí v Glasgow: trvala 12 dní a sešlo se na ní 197 států, tedy o...\nSmutný dopad pandemie. Američané rekordně umírali na předávkování drogami\n20. listopadu 2021 17:19\nPandemie koronaviru měla na životy Američanů další negativní dopad. Za poslední rok jich rekordní...\n20. listopadu 2021 1:08\nJiž dva a půl roku nemá čínský Huawei přístup k americkým součástkám. Největší úskalí představuje...\nMladý střelec z Kenoshy vyvázne bez trestu. Porota ho zprostila obvinění\n19. listopadu 2021 19:53, aktualizováno 21:05\nV pátek proběhl soud s americkým mladíkem, který loni v srpnu během demonstrací ve městě Kenosha...\nBidenovy investice za 1,75 bilionu dolarů prošly Sněmovnou, na tahu je Senát\n19. listopadu 2021 16:07, aktualizováno 16:31\nAmerická Sněmovna reprezentantů v pátek po měsících vyjednávání mezi demokraty schválila obří...\nKanadskou provincii zasáhly rozsáhlé povodně, premiér vyhlásil stav nouze\n18. listopadu 2021 9:51, aktualizováno 14:29\nKanadská provincie Britská Kolumbie vyhlásila od středy stav nouze kvůli rozsáhlým záplavám, které...\nŠamana QAnon odsoudili za vniknutí do Kapitolu k 41 měsícům vězení\n18. listopadu 2021 6:24\nAmeričan Jacob Chansley, který se stal jednou z hlavních tváří násilného vniknutí demonstrantů do...\nANALÝZA: Odvrátí USA a Čína studenou válku č. 2? Doplatila by na ni celá planeta\nPremium Vstupuje svět do studené války číslo dvě, jejímiž hlavními aktéry by v prvé řadě byly Spojené státy...\nVědkyně: Kdyby vakcína nepomáhala těm, kteří vypadají jako já, nespala bych\nPremium Americká imunoložka Kizzmekia Corbettová pomáhala s vývojem vakcíny společnosti Moderna. Nyní...\nZbraně duchů nejde sledovat. Jejich sestrojení láká stále častěji děti\nPremium Řadu amerických států trápí takzvané zbraně duchů (ghost weapons), které lze snadno sestavit z...\nMédia spekulují nad budoucností Harrisové. Je silná vůdkyně, brání ji Bílý dům\n16. listopadu 2021 16:30\nBílý dům se v neděli zastal viceprezidentky Kamaly Harrisové poté, co americká média v posledních...\nBitcoin prudce zlevnil, cena se propadla nejvíc za posledního čtvrt roku\n16. listopadu 2021 14:36\nCena nejznámější virtuální měny od pondělí klesá. Po necelém týdnu, kdy hodnota bitcoinu oscilovala...\nČína a USA nesmí do otevřeného konfliktu, řekl Biden Si Ťin-pchingovi\n16. listopadu 2021 6:32, aktualizováno 10:50\nAmerický prezident a čínský vůdce se v noci z pondělí na úterý setkali na virtuální konferenci. Joe...\nMiliardář Abramovič prodává svůj boeing. Na nového majitele čeká unikátní interiér\nRusko-izraelský miliardář Roman Abramovič prodává svůj soukromý letoun Boeing 767-300ER. Za...\n15. listopadu 2021 15:36\nBezprecedentní lavina vládních peněz, které kvůli pandemii mířily do největších světových ekonomik,...\nCIA se nedaří špionáž v Číně. Chybí jí informace z nejvyšších pater moci\nAmerické Ústřední zpravodajské službě (CIA) se nedaří proniknout do vrchních pater čínské politiky...\nAmerické ministerstvo doporučilo stíhat Trumpova exporadce, hrozí mu dva roky\n13. listopadu 2021 7:36\nAmerické ministerstvo spravedlnosti v pátek doporučilo stíhání Stephena Bannona, exporadce bývalého...\nRusko zvažuje invazi na Ukrajinu, varují USA. U hranic se shromažďují vojáci\n12. listopadu 2021 9:33, aktualizováno 14:11\nAmerické úřady varovaly Evropskou unii před Ruskem, které podle nich zvažuje možnou invazi na...\nZastavíme tranzit plynu, jestli uvalíte další sankce, hrozí Lukašenko EU\n11. listopadu 2021 12:42\nBěloruský vůdce Alexandr Lukašenko ve čtvrtek pohrozil Evropské unii tvrdou odplatou za uvalení...\nExzápasník dostal 41 měsíců vězení za útok na policisty u amerického Kapitolu\n10. listopadu 2021 21:29\nAmerický soud poslal ve středu na 41 měsíců do vězení Scotta Fairlamba, který se v srpnu přiznal k...\nRepublikán sdílel video, v němž zabíjí demokratku Ocasiovou-Cortezovou\nRepublikánský člen americké Sněmovny reprezentantů Paul Gosar si v pondělí vysloužil kritiku, když...\nByla Muskova anketa na Twitteru zástěrka? Prodej akcií Tesly je pro něj možná výhodný\n9. listopadu 2021 18:26\nOhlášený prodej akcií společnosti Tesla může být pro Elona Muska výhrou. Správné načasování prodeje...\nBidenova podpora klesá. Nespokojení jsou nezávislí voliči, díky kterým vyhrál\n9. listopadu 2021 6:34\nAmerickému prezidentovi Joeu Bidenovi klesla podpora americké veřejnosti na 38 procent, což je...\nTrumpův fanoušek, který vpadl do Kapitolu, žádá o azyl v Bělorusku\n8. listopadu 2021 17:57\nAmeričan, po kterém ve Spojených státech vyhlásili pátrání kvůli účasti na lednovém útoku na...\nMusk by měl prodat desetinu podílu v Tesle, rozhodla anketa na Twitteru\n8. listopadu 2021 8:59\nMiliardář a momentálně nejbohatší člověk na světě Elon Musk navrhl, že prodá 10 procent svých akcií...\nV Nikaragui skončily volby s předem jasným vítězem. Komedie, reagoval Biden\n8. listopadu 2021 6:37\nV Nikaragui skončily prezidentské volby s předem jasným vítězem. Uvedla to agentura AFP O svůj už v...\nTwitter rozhodne. Musk spustil hlasování, zda má prodat část svých akcií Tesly\n7. listopadu 2021 9:21\nŠéf amerického výrobce elektromobilů Tesla Elon Musk vyzval uživatele internetové komunikační sítě...\nNení to nový Roosevelt. Demokraté chtějí návrat Bidena centristy\n6. listopadu 2021 18:06\nVolební debakl v guvernérských volbách ve Virginii vyvolal v demokratické straně obavy z dalšího...\nBidenův infrastrukturní balík prošel. Příští generace to ocení, věří prezident\nAmerickou Sněmovnou reprezentantů prošel v pátek pozdě večer místního času (brzy ráno SEČ) plán o...\n4. listopadu 2021 10:39\nAmeričtí zaměstnanci společnosti Ford Motor se musí do 8. prosince naočkovat proti covidu-19, nebo...\nDebakl Bidenova kandidáta. Klíčové volby rozhodlo znásilnění na školním WC\nPremium Klíčové americké volby, které byly dopředu ohlašovány jako zásadní referendum o Joe Bidenovi – a...\nZa spekulace o smrti prezidenta hrozba vězení. Turecká policie vyšetřuje 30 lidí\n3. listopadu 2021 15:30\nTurecká policie zahájila vyšetřování tří desítek uživatelů Twitteru. Viní je z urážlivých a...\nVakcína proti covidu bude v USA i pro děti od 5 let, rozhodl definitivně úřad\n3. listopadu 2021 6:43\nZhruba 28 milionů dětí ve věku od pěti do 11 let má nyní ve Spojených státech nárok na vakcínu...\nVolba guvernéra ve Virginii je i o Bidenovi. Kvůli němu prohrajeme, tuší demokrati\nReferendum o prezidentu Bidenovi – tak řada amerických médií vnímá zápas mezi demokratickým...\nZměníme pravidla hry, zní z Glasgow. Desítky zemí slíbily snížení emisí metanu\n2. listopadu 2021 15:55\nAmerický prezident Joe Biden, předsedkyně Evropské komise Ursula von der Leyenová a kanadský...\nPlán USA: Migranti dostanou odškodnění až 450 000 dolarů, víc než padlí vojáci\nPremium Být migrantem chyceným při vstupu do USA může být nakonec něco jako životní výhra v loterii. Pokud...\nBiden zvažuje radikální změnu jaderné doktríny, spojenci panikaří\nPremium Spojené státy by se v nejbližší době mohly zavázat, že v případě konfliktu nepoužijí jaderné zbraně...\nTémata: BBC, Drogy, Fond, Fox News, Gavin Newsom, Havaj, Havana, Huawei, James Bond, Kapitol, Naftali Bennett, Národní shromáždění, policie, Princ Charles, spalovací motor, strategie, Tesla Motors, Václav Havel, vztah, znásilnění, Komentáře, glosy, názory\n* 20. listopadu 1942\nNeilia Hunterová (1966–1972)\nJill Bidenová (od 1977)\nTrumpovo ponížení a Bidenova nemožná mise, píšou média o volbách\nBidenova choť Jill: učitelka, jež si ho nejdříve brát nechtěla\nJoe Biden se nechal naočkovat proti covidu-19\nKongres potvrdil Bidenovo vítězství. Trump opustí funkci\nAmerika bude znovu respektovanou zemí, řekl Biden v projevu


Prodej restaurace Cetkovice | Eurobydleni.cz\nProdej restaurace Cetkovice\nHledáte prodej restaurace Cetkovice? V naší databázi jsou restaurace na prodej Cetkovice přesně podle vámi požadovaných kritérií.\nProdej restaurace Cetkovice (350+)\nMít svou vlastní restauraci třeba ve městě Cetkovice je odjakživa sen mnohých českých podnikatelů, neboť v gastronomii se mohou točit zajímavé peníze. Z toho důvodu je i velmi hledanou frází prodej restaurace Cetkovice. Získat vlastní pohostinství, ve kterém si můžete vybudovat jméno, není zcela jistě špatným startovacím bodem. Důležitý je ovšem faktor místa, neboť i sebelepší hostinský nemůže přitáhnout lidi na místo, kam spíše zabloudíte. Proto je také dobré si projít restaurace Cetkovice prodej. V naší databázi jsou restaurace na prodej Cetkovice přesně podle vámi požadovaných kritérií.\nRestaurace Cetkovice prodej\nVychutnat si dobré pivo, k tomu pravý český gulášek nebo vypít láhev francouzského vína a k tomu skvělou rybu z moře. I takto se může odvíjet vaše budoucnost podniku, který najdete přes inzerát prodej restaurace Cetkovice. Získat klientelu, která k vám bude chodit na jídlo i pití nemusí být tak obtížné. Vyberte si proto restaurace Cetkovice prodej dle svého a odstartujte svou gastronomickou kariéru. A není nutné začínat hned u restaurací, klidně se můžete zaměřit i na bar. U nás najdete i prodej baru Cetkovice, stačí si vybrat z naší nabídky.\nPrávě hledáte své nové bydlení či jiný druh nemovitosti v kategorii restaurace na prodej Cetkovice, pokud v této kategorii nemůžete nalézt vhodnou nemovitosti zkuste i kategorii následující restaurace Cetkovice, a to restaurace na prodej Cetkovice, pronájem restaurace pronájmy restaurací Cetkovice, Restaurace, bar Cetkovice na dražba.\nPokud nalezené nemovitosti v kategorii restaurace k prodeji Cetkovice nesplňují Vaše představy, rozšiřte své hledání na nemovitosti v následujících kategoriích komerční nemovitosti Cetkovice, komerční nemovitosti k prodeji Cetkovice, komerční nemovitosti k pronájmu Cetkovice, Komerční nemovitosti Cetkovice na dražba.\nJe možné, že v lokalitě Cetkovice nebudou zcela všechny nemovitosti, které hledáte, zkuste se podívat ještě do následujících kategorií, a to Reality Cetkovice na prodej nebo komerční nemovitosti na prodej Cetkovice. Pokud se nechcete navíc omezovat druhem prodeje nemovitosti Cetkovice použijte následující kombinace pro vyhledání nemovitostí Reality Cetkovice případně komerční nemovitosti Cetkovice.\nDalší lokality v okolí restaurace na prodej Cetkovice\nPro ještě lepší výsledek ve Vašem hledání v kategorii restaurace na prodej Cetkovice, si můžete upřesnit lokalitu pro Váš současný výběr restaurace na prodej Cetkovice. Určitě lépe naleznete restaurace na prodej Cetkovice, který hledáte.


Česko potřebuje podpořit investice, inovace a digitalizaci – Zakazka.cz\nČesko potřebuje podpořit investice, inovace a digitalizaci\nSvaz průmyslu a dopravy ČR sestavil desatero opatření pro obnovu a posílení dlouhodobého růstu české ekonomiky. Ve středu tento plán zástupci Svazu průmyslu předali premiérovi Andreji Babišovi a vyzvali ho, aby vláda mimo jiné podpořila firemní a veřejné investice, stimulovala inovace a urychlila digitální transformaci firem a státu.\nEpidemie koronaviru připravila českou ekonomiku o část dlouhodobého výkonu. Zejména v některých službách bude ekonomická aktivita ještě dlouho nižší než před koronavirovou krizí. Ekonomické analýzy zemí podobných Česku hovoří o snížení dlouhodobého růstu v řádech několika desetin procentních bodů ročně, a to po dobu až deseti let. To bude znamenat miliardové ztráty pro celou ekonomiku.\nSvaz průmyslu a dopravy ČR proto vyzývá vládu, aby konkrétními kroky přispěla k rychlé obnově potenciálu pro dlouhodobý růst tuzemského hospodářství. Jejich výčet obsahuje desatero tematických opatření pro restart a obnovu dlouhodobého růstu české ekonomiky, které sestavil tým expertů Svazu průmyslu.\n„Stejně jako zahraniční průmyslové svazy reagujeme na dosavadní vývoj. Jen dotace, sociální programy či zvýhodněné úvěry návrat k předkrizovému růstu a dlouhodobé prosperitě nezajistí. Je třeba věnovat se i střednědobým stimulům a dořešit řadu dlouhodobých problémů, které stále ekonomiku brzdí v rozvoji. Proto jsme premiérovi Andreji Babišovi předali desatero opatření, v němž na tyto problémy upozorňujeme a navrhujeme konkrétní řešení. Vláda by se měla soustředit na podporu investic, inovací, digitalizace, ale také zlepšit fungování trhu práce či zjednodušit a zpřehlednit regulaci,“ říká Jaroslav Hanák, prezident Svazu průmyslu a dopravy ČR.\nDAŇOVÁ OPATŘENÍ USNADNÍ INVESTICE\nČervnový průzkum Svazu průmyslu a dopravy ČR ukázal, že velká část firem na koronavirovou krizi reaguje snižováním investic. To se týká nejen roku 2020, ale také roku 2021. Přitom právě investice do moderních výrob, výzkumu a vývoje nových produktů a služeb jsou klíčové pro dlouhodobou prosperitu, růst přidané hodnoty, a tím i mezd zaměstnanců.\n„S ministerstvem financí jsme už připravili několik opatření v oblasti daní, která by měla firmy motivovat k obnově investiční aktivity. Soukromé investice jsou základem dlouhodobého ekonomického růstu, a proto je velmi potřebné, aby stát vytvářel prostředí pro jejich realizaci. Například mimořádné zrychlené daňové odpisy majetku či zvýšení limitu, do něhož výdaje na pořízení majetku nebude třeba odepisovat. Nyní je zapotřebí, aby vláda takové návrhy co nejrychleji dokázala schválit a prosadit do aktuálně projednávaných daňových balíčků a zákonů. Jsou jednoduché a střednědobě nezatíží státní rozpočet. Za stejně podstatné považujeme nastavení funkčních podmínek pro veřejné investice do vědy, výzkumu a inovací. Obě oblasti jsou pro ekonomiku klíčové a musí jít ruku v ruce,” vysvětluje Andrea Gontkovičová, členka představenstva Svazu průmyslu a dopravy ČR.\nVÍCE PENĚZ Z NÁRODNÍCH ZDROJŮ RESTARTUJE VÝZKUM A VÝVOJ\nSoukromé firmy jsou tahounem investic do výzkumu a vývoje. Do hledání nových technologií, produktů či služeb firmy každý rok investují 60 procent ze všech výdajů na výzkum a vývoj v ČR. Navíc až do koronavirové krize tyto firemní investice každý rok rostly o 10 procent.\n„Průzkumy Svazu průmyslu mezi firmami naznačují, že podniky nebudou mít v nynější situaci tolik prostředků na inovace a pokračování spolupráce s výzkumnými organizacemi jako v růstových letech před koronavirovou krizí. Proto je třeba, aby stát navýšil rozpočtové prostředky na podporu výzkumu a vývoje z národních zdrojů. Minimálně program MPO TREND by měl dostat o 1 až 2 miliardy korun více a program Národní centra kompetence o 1 miliardu korun více. Bez inovací nemůže česká ekonomika prosperovat,“ uvádí Jaroslav Hanák, prezident Svazu průmyslu a dopravy ČR.\nJako jeden z nástrojů, který může v současné době podpořit ekonomiku, vnímá Svaz průmyslu i investiční pobídky.\n„Myslíme si, že vláda i s ohledem na současnou situaci musí deklarovat svou vstřícnost a podporu investičních pobídek a povzbudit tím firmy k investicím. Investiční pobídky jsou důležitým nástrojem, jak podpořit ekonomiku. Souhlasíme, že by investice měly být selektivní a přinášet hlavně vyšší přidanou hodnotu, v současné době hospodářské recese by ale vláda měla využít možnost podporovat i investice důležité pro jednotlivé regiony,” komentuje Radek Špicar, viceprezident Svazu průmyslu a dopravy ČR.\nDIGITÁLNÍ TRANSFORMACE FIREM A STÁTU ZVÝŠÍ KONKURENCESCHOPNOST\nKoronavirová krize ukázala, že podniky, které investovaly do své digitální transformace, se s ní dokázaly vyrovnat mnohem lépe. Proto je třeba, aby vláda podporovala, například z operačních programů, investice do digitalizace a kybernetické bezpečnosti, které mohou zejména u menších a středních firem zvýšit budoucí odolnost vůči krizím a zlepšit jejich konkurenceschopnost. Zároveň musí stát zrychlit budování potřebné digitální infrastruktury a rozšířit nabídku svých digitálních služeb.\n„Naše budoucnost leží v digitální transformaci. Během koronavirové krize jsme si to velmi silně uvědomili. Je nutné položit základy ekonomiky založené na datech, ve které je kolem každého produktu ekosystém digitálních služeb. Nejen pro české podniky, ale především pro veřejnou správu je další podpora financování digitální infrastruktury jak ze státních, tak i soukromých zdrojů naprosto klíčová. Realita ukazuje, že pokud se rychle nezjednoduší proces zadávání veřejných zakázek, bude velmi těžké se v otázkách digitalizace státní správy pohnout z místa,“ říká Milena Jabůrková, viceprezidentka Svazu průmyslu a dopravy ČR.\nFLEXIBILNÍ TRH PRÁCE A CHYTRÁ REGULACE\nSvaz průmyslu dlouhodobě upozorňuje vládu, že tuzemský trh práce by měl být pružnější. Stát by měl podporovat kratší pracovní úvazky či nové způsoby organizace práce, jako je například práce na dálku. Pro rychlejší odeznění krizí je nutné také snížit bariéry pro najímání domácích a zahraničních pracovníků a pro ukončování pracovního poměru.\n„Na trhu práce zažíváme velký paradox, kdy na jedné straně kvůli nepříznivé demografii v některých oborech a oblastech chybí významné množství pracovní síly. Na druhé straně občasné krize jako například tato koronavirová budou způsobovat výpadky zakázek ve firmách. V těchto krizových případech je potřeba zachovat zaměstnanost v regionech a ve firmách, které jsou jinak schopné být dlouhodobě dobrými partnery a zaměstnavateli,“ uvádí Jan Rafaj, viceprezident Svazu průmyslu a dopravy ČR.\nSamozřejmostí by měl být chytřejší přístup k nové regulaci. Ta musí vytvářet nové ekonomické příležitosti a ne brzdit firmy v jejich aktivitě. Je nutné, aby vláda dbala na to, že nové předpisy jsou promyšlené, odůvodněné a pro firmy dlouhodobě predikovatelné.\nSvaz průmyslu a dopravy ČR věří, že i díky desateru opatření pro obnovu dlouhodobého růstu ekonomiky má nyní vláda unikátní příležitost nasměrovat českou ekonomiku mezi dvacítku nejvíce konkurenceschopných zemí na světě.\nDESATERO SVAZU PRŮMYSLU PRO RESTART A OBNOVU DLOUHODOBÉHO RŮSTU ČESKÉ EKONOMIKY\nToto desatero doporučení bylo dne 29. července 2020 představeno a předáno předsedovi vlády ČR Andrejovi Babišovi.\nOslabená ekonomika potřebuje obnovit svůj růst. Bez vyřešení nahromaděných problémů nelze domácí ekonomiku postavit na zdravých základech. Krize se tak může stát pro vládu zároveň příležitostí, jak naši situaci dlouhodobě zlepšit. V krátkém období je potřeba pomoc zacílit na nejvíce postižená odvětví.\nInvestice jsou zásadní v dlouhém období i jako cesta z krize. Vláda by proto měla rozšířit veřejné investice, a to zejména v oblasti digitalizace a rozvoje infrastruktury. Vláda by měla zajistit rychlé a efektivní využití evropských fondů včetně Plánu obnovy EU. Pro růst a obnovu ekonomiky je prospěšné i lepší investiční prostředí, například výhodnější formou pobídek.\nEkonomický růst a udržitelnost musí jít ruku v ruce. Ekonomický růst a inovace vytvoří nejlepší předpoklady pro zajištění udržitelnosti celé ekonomiky. Musíme proto podporovat dosahování obou cílů současně.\nVýzkum a vývoj musí být vládní prioritou. Je nutné stimulovat výzkum a vývoj ve veřejné i soukromé sféře, a to jak změnou podmínek, tak i přímými finančními nástroji. Vládní podpora výzkumu v soukromé sféře spojuje veřejný zájem i ekonomickou účelnost.\nJe nezbytné urychlit digitální transformaci podniků, státní správa nesmí zaostávat. České podniky v úrovni digitalizace předčí nejen většinu konkurentů v zemích EU, ale i USA (podle průzkumu Evropské investiční banky). Státní správa musí být schopna držet v digitalizaci krok s průmyslem. Právě úroveň státní správy a jejích služeb je v žebříčcích digitalizace to, co nás táhne dolů. To se neobejde bez investic do strategické digitální infrastruktury veřejné, v průmyslových aglomeracích i privátní.\nRozvoj ekonomiky vyžaduje vzdělané a kvalifikované zaměstnance. Vláda by se měla soustředit na rozvoj a reformy oblasti vzdělávání. Je to nutné nejenom pro vyšší kvalifikaci zaměstnanců, ale především pro zajištění konkurenceschopnosti ČR do budoucna.\nTrh práce musí být flexibilní. Je potřeba usnadnit zaměstnávání zahraničních pracovníků, více podporovat kratší pracovní úvazky, nové způsoby organizace práce (např. práce na dálku) a snížit náklady na ukončení pracovního poměru.\nRegulace musí být chytrá. Budoucí regulační opatření mají smysl jen tehdy, opírají-li se o fakta a nebudou-li dusit ekonomický růst. Regulace může vytvářet ekonomické příležitosti, pokud je dlouhodobě predikovatelná, promyšlená a odůvodněná.\nProsperita české ekonomiky je založena na její otevřenosti. Klíčovým faktorem úspěchu české ekonomiky je schopnost vyrábět výrobky konkurenceschopné na mezinárodním trhu. Zapojení do světové ekonomiky je třeba dále posilovat. Vláda by měla podporovat restart a zlepšení fungování jednotného trhu EU, bránit jeho fragmentaci a podporovat otevřenou obchodní politiku EU umožňující diverzifikaci hodnotových řetězců a svobodný pohyb nejen zboží a služeb, ale i dat.\nPřijmout euro, protože to bude mít jasné přínosy pro český průmysl a celou ekonomiku. Využít maximálně příležitost, kterou přinese české předsednictví v EU ve druhém pololetí 2022.\nSP ČR představil priority a očekávání průmyslu od příští vlády Rok od největšího propadu firmám opět rostou zakázky i zisk Vláda musí zvýšit částku na digitalizaci firem z Národního plánu obnovy\nByznys, Ekonomika, Koronavirus, Legislativa, Průmysl 4.0


Krátká, přesto velmi úspěšná zámořská mise v podání Håkana Looba - Ruik\nV NHL odehrál jen šest sezón, přesto za mořem zanechal poměrně výraznou stopu. V letech 1983-1989 ukazoval své umění v dresu Calgary Flames, s nimiž došel v roce 1989 až na vrchol, po němž dal výroku, že končit se má na vrcholu, úplně nový rozměr a svou zámořskou štaci ukončil právě po sladkém triumfu. Ve 28 letech!\nVe 22 letech překonal v dresu Farjestadu jak střelecký, tak bodový rekord ve švédské Elitserien (ve 36 zápasech vyprodukoval 76 bodů za 42 branek a 34 asistencí). Proto se Håkan Loob rozhodl, že zkusí štěstí za mořem. Psal se ročník 1983/84 a mladý Švéd naskočil do kolotoče jménem NHL v dresu Calgary Flames, týmu, který na něj použil svou 10. volbu v draftu roku 1980.\nO ještě větší rozruch kolem nové akvizice se pak postaral tehdejší generální manažer Flames, Cliff Fletcher, když Looba před jeho premiérovým zápasem v roce 1983 nazval „švédským Waynem Gretzkym“.\nVelmi brzy se ukázalo, jaký poklad v něm Flames vlastně našli. Loob si ve své premiérové sezóně připsal skvělých 30 branek a celkově 55 bodů v 77 utkáních. Za výkony ve své premiérové sezóně byl odměněn místem v týmu nejlepších „zelenáčů“ NHL!\nV další sezóně na své výkony navázal a v 78 střetnutích vsítil 37 gólů, k nimž přidal 35 gólových přihrávek! Tohle švédské pravé křídlo zkrátka moc dobře vědělo, jak dostat puk do branky!\nVe své páté sezóně za mořem prožil Loob statisticky nejúspěšnější ročník, když dokonce dosáhl na bájnou hranici 50 branek v sezóně, což se od té doby žádnému švédskému hráči nepodařilo! Na rozdíl jediné branky se k Loobovi přiblížil jeho spoluhráč z Calgary, Kent Nilson (49). Celkem si pak připsal 106 bodů, což mu vyneslo také místo v 1. All-Star Teamu NHL!\nLoob měřil jen 176 centimetrů, proto je o to více fascinující, co v tehdejší době, kdy se hrálo v NHL hodně do těla, na ledě vlastně předváděl. Jeho spoluhráč Joe Nieuwendyk o něm prohlásil: „Loob na ledě předváděl věci, které nikdo jiný z týmu neuměl.“\nChválou na Loobovu adresu nešetřil ani kanadský bouřlivák Theo Fleury: „Velmi dobře si vzpomínám, jak mě přímo fascinovala jeho velmi hbitá a měkká zápěstí, když jsem v NHL začínal. Tehdy určitě patřil v lize k velkým postavám. Byl jedním z nejlepších hokejistů, se kterými jsem kdy hrál.“\nNastřílet v jedné sezóně NHL 50 branek je rozhodně velký počin. Vrcholem Loobovy zámořské štace ovšem byla následující sezóna 1988/89, na jejímž konci se mohl společně se spoluhráči radovat ze stříbrného poháru lorda Stanleyho! Ve finále Flames zdolali Montreal Canadiens. Loob si ve 22 zápasech play off připsal 17 bodů (8+9)!\nKrátce poté ovšem přišla zpráva, která příznivce Flames doslova šokovala! Loob totiž oznámil, že se v létě plánuje vrátit do Farjestadu a že k tomuto rozhodnutí došli společně s manželkou ještě před triumfem v play off!\n„Bylo mi teprve 28 a nabízeli mi spoustu peněz, abych zůstal, ale se ženou jsme se rozhodli už o rok dřív. Svého rozhodnutí určitě nelituji,“ nechal se slyšet samotný Loob.\nPo návratu domů strávil mezi mantinely v dresu Farjestadu ještě 8 sezón, kde v průměru sbíral víc jak bod na zápas.\nLoobovu hráčskou kariéru ozdobily také dva tituly mistra světa ze světového šampionátu a zlatá olympijská medaile z olympiády 1994 v Lillehameru. Loob je tak členem prestižního Triple Gold Clubu!\nRodák z ostrova Gotland ukončil aktivní hráčskou kariéru ve svých 36 letech. I poté však pokračoval v práci pro svůj milovaný Farjestad, kde z pozice sportovního ředitele dovedl klub k několika mistrovským titulům. Od sezóny 2018/19 pracuje pro Calgary Flames jako evropský skaut.\nnarozen 3. července 1960, Visby, Gotland, Švédsko\nStanley Cup s Calgary Flames – 1989\nAll-Star Team NHL – 1988\nAll-Star Rookie Team NHL – 1984\nzlato z OH – 1994\nzlato z MS – 1987 a 1991\nstříbro z MS – 1990\nstříbro z Canada Cupu – 1984\nzákladní část: 450 utkání – 429 bodů (193+236)\nplay off: 73 utkání – 54 bodů (26+28)\ndrží rekord v počtu nejvíce nastřílených branek švédským hráčem v jedné sezóně NHL – v sezóně 1987/88 nastřílel 50 branek\nPoužité zdroje: nhl.com, geatesthockeylegends.com