Xeloda (capecitabine) – кратка характеристика на продукта - L01BC06 – RXed.eu | BG\nНачало / X / Xeloda\nXeloda (capecitabine) – кратка характеристика на продукта - L01BC06\nНаименование на лекарството Xeloda\nXeloda 150 mg филмирани таблетки\nXeloda 500 mg филмирани таблетки\nВсяка филмирана таблетка от 150 mg съдържа 15,6 mg безводна лактоза.\nВсяка филмирана таблетка от 500 mg съдържа 52 mg безводна лактоза.\nФилмираните таблетки са светлооранжеви, двойно изпъкнали, с елипсовидна форма, с надпис “150” от едната страна и “Xeloda” от другата.\nФилмираните таблетки са оранжеви, двойно изпъкнали, с елипсовидна форма, с надпис “500” от едната страна и “Xeloda” от другата.\nXeloda е показан:\n-за адювантно лечение на пациенти след операция на рак на дебелото черво стадий ІІІ\n(стадий С по Dukes) (вж. точка 5.1).\n-за лечение на метастазирал колоректален карцином (вж. точка 5.1).\n-за първа линия на лечение при авансирал карцином на стомаха в комбинация със схема на лечение на базата на платина (вж. точка 5.1).\n-в комбинация с доцетаксел (вж. точка 5.1) за лечение на пациенти с локално авансирал или метастазирал рак на млечната жлеза след неуспех на цитотоксична химиотерапия. Предшестващото лечение трябва да е включвало антрациклин.\n-като монотерапия при лечение на пациенти с локално авансирал или метастазирал рак на млечната жлеза след неуспех на терапия с таксани и с химиотерапевтични схеми, съдържащи антрациклини, или при които не е показано продължаването на терапията с антрациклини.\nXeloda трябва да се предписва само от квалифициран лекар, с опит в прилагането на антинеопластични лекарствени продукти. При всички пациенти се препоръчва внимателно проследяване по време на първия цикъл от лечението.\nЛечението трябва да се преустанови, ако се наблюдава прогресиране на заболяването или непоносима токсичност. Изчисления на стандартната и намалената доза според телесната повърхност при начални дози на Xeloda от 1250 mg/m2 и 1000 mg/m2 са представени съответно в Таблици 1 и 2.\nДозировка Препоръчителна дозировка (вж. точка 5.1):\nИзчисляване на дозата на Xeloda\nНиво на доза от 1000 mg/m2\nАдаптиране на дозата по време на лечението Общи положения\nТоксичността, която се дължи на прилагането на капецитабин, може да се контролира чрез симптоматично лечение и/или модифициране на дозата (прекъсване на лечението или намаляване на дозата). Веднъж ако се намали, дозата не трябва да се увеличава по-късно. При такива прояви на токсичност, за които лекуващият лекар счита, че е малко вероятно да се превърнат в сериозни или животозастрашаващи, напр. алопеция, промяна на вкуса, изменения на ноктите, лечението може да продължи със същата доза, без да се намалява или прекъсва. Пациентите, лекувани с капецитабин, трябва да са информирани за необходимостта от незабавно прекъсване на лечението при поява на умерена или тежка токсичност. Дозите на капецитабин, които са пропуснати поради токсичност, не се заместват. Препоръчват се следните изменения на дозата поради токсичност:\nвяване на степен 0–1\n*Според Общите критерии за токсичност (версия 1) на Групата за клинични изпитвания към Националния онкологичен институт на Канада (NCIC CTG) или Общите критерии за терминология на нежелани събития (CTCAE) на Програмата за оценка на онкологичната терапия, Националния онкологичен институт на САЩ, версия 4.0. За синдрома “ръка-крак” и хипербилирубинемия, вж. точка\nПациенти с изходен брой на неутрофилите < 1,5 x 109/L и/или брой на тромбоцитите < 100 x 109/L не трябва да се лекуват с капецитабин. Ако по време на терапевтичен цикъл непланирани лабораторни изследвания покажат понижение на броя на неутрофилите под 1,0 x 109/L или спадане на броя на тромбоцитите под 75 x 109/L, лечението с капецитабин трябва да се прекъсне.\nВ началото на цикъла на лечение, ако е показано отлагане на лечението с капецитабин или с другия(ите) лекарствен(и) продукт(и), то приложението на комбинираната терапия трябва да се отложи, докато пациентът отговори на изискванията за подновяване на всички лекарствени продукти.\nПриложението на капецитабин е противопоказано при пациенти с тежко бъбречно увреждане (изходен креатининов клирънс под 30 ml/min (по Cockсroft и Gault)). Честотата на нежеланите реакции от степен 3 или 4 при пациенти с умерено бъбречно увреждане (изходен креатининов клирънс 30–50 ml/min) е увеличена спрямо общата популация. При пациентите с умерено изходно бъбречно увреждане се препоръчва намаляване на дозата до 75% при начална доза от 1250 mg/m2. При пациенти с умерено изходно бъбречно увреждане не се налага намаление на дозата при начална доза от 1000 mg/m2. При пациенти с леко бъбречно увреждане (изходен креатининов клирънс 51-80 ml/min) не се препоръчва адаптиране на началната доза. Препоръчва се внимателно наблюдение и незабавно прекъсване на терапията, ако по време на лечението пациентът развие нежелано събитие степен 2, 3 или 4, а адаптирането на последващата доза е показано в таблица 3 по-горе. Ако по време на лечението изчисленият креатининов клирънс спадне до стойност под 30 ml/min, Xeloda трябва да се преустанови. Тези препоръки за коригиране на дозата при бъбречно увреждане се отнасят както за монотерапията, така и за комбинираното приложение (вж. също и точка “Пациенти в старческа възраст” по- долу).\n-При комбиниране с доцетаксел: е била наблюдавана повишена честота на свързаните с лечението нежелани реакции степен 3 или 4 и свързаните с лечението сериозни нежелани реакции при пациенти на възраст 60 години или по-възрастни (вж. точка 5.1). При\nпациенти на възраст 60 години или по-възрастни, се препоръчва намаление на началната доза на капецитабин до 75% (950 mg/m2 два пъти дневно). Ако не се наблюдава токсичност при пациенти на възраст ≥ 60 години, лекувани с намалена начална доза на\nкапецитабин в комбинация с доцетаксел, дозата на капецитабин може внимателно да се увеличи до 1250 mg/m2 два пъти дневно.\nXeloda таблетки трябва да се поглъщат с вода до 30 минути след хранене.\n•Анамнеза за тежки и неочаквани реакции към терапия с флуоропиримидини.\n•Свръхчувствителност към капецитабин или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1, или флуороурацил.\n•При пациенти с известна пълна липса на активност на дихидропиримидин дехидрогеназата (DPD) (вж. точка 4.4).\n•По време на бременност и кърмене.\n•При пациенти с тежка левкопения, неутропения или тромбоцитопения.\n•При пациенти с тежко чернодробно увреждане.\n•При пациенти с тежко бъбречно увреждане (креатининов клирънс под 30 ml/min).\n•Лечение със соривудин или неговите химически сродни аналози, какъвто е бривудин (вж. точка 4.5).\n•Ако има противопоказания към някои от лекарствените продукти в комбинираната схема на лечение, този лекарствен продукт не трябва да се използва.\nДозолимитираща токсичност Проявите на дозолимитираща токсичност включват диария, коремна болка, гадене, стоматит и\nсиндром “ръка-крак” (“ръка-крак” кожна реакция, палмарно-плантарна еритродизестезия). Повечето нежелани реакции са обратими и не изискват трайно прекратяване на терапията, въпреки че може да се наложи прекъсване или намаляване на дозите.\nПациентите с тежка диария трябва да се наблюдават внимателно и да се приложат течности и електролитно заместване, ако те се дехидратират. Може да се приложи стандартно антидиарично лечение (напр. лоперамид). Диария степен 2 според NCIC CTC се определя като учестена дефекация до 4 – 6 изхождания на ден или нощни дефекации, а диария степен 3 – като увеличение на дефекациите до 7 – 9 пъти на ден или инконтиненция и малабсорбция. Диария степен 4 представлява увеличение на дефекациите ≥ 10 на ден или диария с ясна кръв или необходимост от парентерално поддържане. При необходимост, трябва да се приложи понижение на дозата (вж. точка 4.2).\nДехидратацията трябва да се предотврати или да се коригира в началото. Пациентите с анорексия, астения, гадене, повръщане или диария може бързо да се дехидратират. Дехидратацията може да доведе до остра бъбречна недостатъчност, особено при пациенти с вече нарушена бъбречна функция, или когато капецитабин се прилага едновременно с известни нефротоксични лекарствени продукти. Острата бъбречна недостатъчност в резултат на дехидратация може да бъде потенциално летална. При настъпване на дехидратация степен 2 (или по-висока) лечението с капецитабин трябва незабавно да се прекъсне и дехидратацията да се коригира. Лечението не трябва да се възобновява докато пациентът не се рехидратира и докато не се коригират или контролират всички отключващи причини. При необходимост, трябва да се коригира прилаганата доза в зависимост от отключващото нежелано събитие (вж. точка 4.2).\nСиндром “ръка-крак” известен също и като кожна реакция “ръка-крак” или палмарно- плантарна еритродизестезия или като акрална еритема, предизвикана от химиотерапия. Синдромът “ръка-крак” степен 1 се определя като усещане за изтръпване, дизестезия/парестезия, чувство за парене, неболезнено подуване или еритема на ръцете и/или краката и/или дискомфорт, които не нарушават нормалната дейност на пациента.\nПри степен 3 на синдрома “ръка-крак” се наблюдава влажна десквамация, улцерация, образуване на мехури и силна болка в ръцете и/или краката и/или изразен дискомфорт, които не позволяват на пациента да работи или да осъществява ежедневната си активност. Персистиращ или тежък синдром “ръка-крак“ (степен 2 и по-висока) може евентуално да доведе до загуба на пръстовите отпечатъци, което би могло да повлияе на идентифицирането на пациента. Ако се появи синдром “ръка-крак” от степен 2 или 3, трябва да се прекъсне приложението на капецитабин, докато събитието не изчезне или не намалее интензитетът му до степен 1. След степен 3 на синдрома “ръка-крак” трябва да се намалят следващите дози на капецитабин. Когато капецитабин и цисплатин се прилагат в комбинация, не се препоръчва употребата на витамин B6 (пиридоксин) за симптоматично лечение или вторична профилактика на синдрома “ръка-крак”, поради наличие на публикувани съобщения за намаление на ефикасността на цисплатин. Има известни доказателства, че декспантенол е ефективен за профилактика на синдрома „ръка-крак” при пациенти, лекувани с Xeloda.\nКардиотоксичност Кардиотоксичността се свързва с флуоропиримидиновата терапия, като включва миокарден\nинфаркт, ангина, нарушения на сърдечния ритъм, кардиогенен шок, внезапна смърт и електрокардиографски промени (включително много редки случаи на удължаване на QT интервала). Тези нежелани реакции може да са по-чести при пациенти с минала анамнеза за исхемична болест на сърцето. При пациенти, получаващи капецитабин, се съобщава за сърдечни аритмии (включително камерно мъждене, torsade de pointes и брадикардия), ангина пекторис, миокарден инфаркт, сърдечна недостатъчност и кардиомиопатия. Налага се голяма предпазливост при пациенти с анамнеза за изразено сърдечно заболяване, аритмии и ангина пекторис (вж. точка 4.8).\nХипо- или хиперкалциемия При лечение с капецитабин е имало съобщения за хипо- или хиперкалциемия. Изисква се\nпредпазливост при пациенти с предшестваща хипо- или хиперкалциемия (вж. точка 4.8).\nЗаболяване на централната или периферна нервна система Изисква се предпазливост при пациенти със заболяване на централната или периферна нервна система, напр. мозъчни метастази или невропатия (вж. точка 4.8).\nЗахарен диабет или електролитни нарушения Изисква се предпазливост при пациенти със захарен диабет или електролитни нарушения, тъй\nкато те може да се влошат по време на лечение с капецитабин.\nАнтикоагуланти, кумаринови производни При едно проучване за взаимодействия с прилагане на единични дози варфарин е наблюдавано\nзначително повишение на средната AUC (+57%) на S-варфарин. Тези резултати предполагат взаимодействие, вероятно дължащо се на инхибиране на изоензимната система цитохром Р450 2С9 от капецитабин. При пациентите, получаващи едновременно капецитабин и лечение с перорален антикоагулант, производно на кумарина, трябва да се проследява стриктно отговорът на антикоагуланта (INR или протромбиновото време) и дозата на антикоагуланта да се коригира съответно (вж. точка 4.5).\nЧернодробно увреждане Поради липсата на данни по отношение на безопасността и ефикасността при пациенти с\nчернодробно увреждане, приложението на капецитабин трябва внимателно да се проследява при пациенти с леко до умерено нарушение на чернодробната функция, независимо от наличието или липсата на чернодробни метастази. Приемането на капецитабин трябва да се прекъсне, ако се появи свързано с лечението повишение на билирубина > 3,0 х ULN или свързано с лечението повишение на чернодробните аминотрансферази (ALT, AST) > 2,5 х ULN. Монотерапията с капецитабин може да се възобнови, когато билирубинът се намали до ≤ 3,0 х ULN или чернодробните аминотрансферази се намалят до ≤ 2,5 х ULN.\nБъбречно увреждане Честотата на нежеланите реакции от степен 3 или 4 се увеличава при пациенти с умерено\nбъбречно увреждане (креатининов клирънс 30-50 ml/min) в сравнение с общата популация (вж.\nточки 4.2 и 4.3).\nДефицит на дихидропиримидин дехидрогеназа (DPD)\nРедките случаи на неочаквана тежка токсичност (напр. стоматит, диария, възпаление на лигавиците, неутропения и невротоксичност), свързана с 5-FU, се дължат на дефицит на DPD активност.\nПациенти с ниска или липсваща активност на DPD, ензим, който участва в разграждането на флуороурацил, са изложени на повишен риск от тежки, животозастрашаващи, или летални нежелани реакции, причинени от флуороурацил. Въпреки, че дефицитът на DPD не може точно да бъде определен, e известно, че пациенти с определени хомозиготни или определени съставни хетерозиготни мутации в локуса на DPYD гена, които могат да предизвикат пълна или почти пълна липса на ензимна активност на DPD (определена чрез лабораторни тестове), имат най- висок риск от животозастрашаваща или летална токсичност и не трябва да се лекуват с Xeloda (вж. точка 4.3). Няма доказано безопасна доза за пациенти с пълна липса на активност на DPD.\nПациентите с частичен дефицит на DPD (като тези с хетерозиготни мутации в DPYD гена) и когато се счита, че ползата от Xeloda надхвърля рисковете (като се вземе предвид целесъобразността на алтернативна химиотерапевтична схема без флуоропиримидин), трябва да се лекуват много внимателно, с често проследяване с коригиране на дозата според токсичността. Липсват достатъчно данни, за да се препоръча конкретна доза при пациенти с частична активност на DPD, измерена чрез специфичен тест.\nПри пациенти с неразпознат дефицит на DPD, лекувани с капецитабин, могат да се появят животозастрашаващи токсични ефекти, проявяващи се като остро предозиране (вж. точка 4.9). В слуай на остра токсичност от степен 2-4, лечението трябва да се прекрати незабавно. Трайно преустановяване трябва да се обмисли въз основа на клиничната оценка на началото, продължителността и тежестта на наблюдаваните токсични прояви.\nОчни усложнения Пациентите трябва да се проследяват внимателно за очни нрушения като кератит и нарушения\nна роговицата, особено ако имат предишна анамнеза за очни нарушения. Очните нарушения трябва да се лекуват по подходящия начин.\nXeloda може да предизвика тежки кожни реакции, като синдром на Stevens-Johnson и токсична епидермална некролиза. Приложението на Xeloda трябва да се преустанови окончателно при пациенти, които получат тежка кожна реакция по време на лечението.\nТъй като този лекарствен продукт съдържа като помощно вещество безводна лактоза, той не трябва да се прилага при пациенти с редки наследствени състояния на галактозна непоносимост, Lapp лактазен дефицит или глюкозо-галактозна малабсорбция.\nСубстрати на цитохром P-450 2C9\nОсвен с варфарин, не са провеждани официални проучвания за взаимодействията между капецитабин и други субстрати на CYP 2C9. Трябва да се внимава, когато капецитабин се прилага едновременно със субстрати на 2C9 (напр. фенитоин). Вижте също взаимодействие с антикоагуланти, производни на кумарина по-долу, и точка 4.4.\nАнтикоагуланти, производни на кумарина\nИзменения в показателите за кръвосъсирване и/или кървене се съобщават при пациенти, приемащи капецитабин едновременно с антикоагуланти, производни на кумарина, като варфарин и фенпрокумон. Тези реакции настъпват през първите няколко дни до няколко месеца от началото на терапията с капецитабин, а в няколко случая – през първия месец след спиране на капецитабин. В едно клинично проучване на фармакокинетичните взаимодействия след прилагане на еднократна доза от 20 mg варфарин, лечението с капецитабин е увеличило AUC на S-варфарин с 57%, като стойностите на INR са се увеличили с 91%. Тъй като метаболизмът на R-варфарин не е бил засегнат, тези резултати показват, че капецитабин оказва низходяща регулация върху изоензим 2С9, но няма ефект върху изоензими 1А2 и 3А4. Пациентите, които приемат антикоагуланти, производни на кумарина, едновременно с капецитабин, трябва да се наблюдават редовно за изменения в показателите за кръвосъсирване (PT или INR) и дозата на антикоагуланта трябва да се коригира съответно.\nИма съобщения за единични случаи на повишени плазмени концентрации на фенитоин, водещи до симптоми на интоксикация, при едновременно прилагане на капецитабин с фенитоин. Пациенти, приемащи фенитоин едновременно с капецитабин, трябва да бъдат проследявани редовно за повишени плазмени концентрации на фенитоин.\nПроучване върху комбинираното прилагане на капецитабин с фолинова киселина e показало, че фолиновата киселина няма изразен ефект върху фармакокинетиката на капецитабин и неговите метаболити. Фолиновата киселина обаче има ефект върху фармакодинамиката на капецитабин и токсичността му може да се засили от фолиновата киселина: максималната поносима доза (MTD) на капецитабин, приложена самостоятелно интермитентно, е 3000 mg/m2 на ден и само 2000 mg/m2 на ден при комбиниране на капецитабин с фолинова киселина (30 mg перорално два пъти дневно). Може да се наблюдава засилена токсичност при преминаване от 5-FU/LV към схема с капецитабин. Това може да е от значение също при добавяне на фолиева киселина за дефицит на фолиева киселина поради сходство между фолиновата киселина и фолиевата киселина.\nСоривудин и негови аналози\nОписано е клинично значимо взаимодействие между соривудин и 5-FU, което е резултат от инхибиране на дихидропиримидин дехидрогеназата от соривудин. Това взаимодействие, което води до повишаване на токсичността на флуоропиримидин, е потенциално летално. Поради това капецитабин не трябва да се прилага едновременно със соривудин или с негови химически сродни аналози като бривудин (вж. точка 4.3). Трябва да има поне 4-седмичен период на изчакване между края на лечението със соривудин или химически сродните му аналози като бривудин, и началото на лечението с капецитабин.\nИзследван е ефектът на антиациди, съдържащи алуминиев хидроксид и магнезиев хидроксид, върху фармакокинетиката на капецитабин. Установено е слабо увеличение на плазмените концентрации на капецитабин и на един метаболит (5’-DFCR); не имало ефект върху трите главни метаболита (5’-DFUR, 5-FU и FBAL).\nНаблюдавани са взаимодействия между aлопуринол и 5-FU, с възможно намаление на ефикасността на 5-FU. Едновременното прилагане на aлопуринол и капецитабин трябва да се избягва.\nМаксималната поносима доза (MTD) на капецитабин e 2000 mg/m2 на ден, когато се комбинира с интерферон алфа-2a (3 MIU/m2 дневно) в сравнение с 3000 mg/m2 на ден, когато капецитабин се прилага самостоятелно.\nMTD на капецитабин, приложен самостоятелно по интермитентна схема, е 3000 mg/m2 на ден, докато при комбиниране с лъчелечение при рак на деберото черво MTD на капецитабин е 2000 mg/m2 на ден, като се използва или непрекъсната схема или облъчване всеки ден от понеделник до петък при 6-седмичен курс на лъчелечение.\nНе са наблюдавани клинично значими разлики в експозицията на капецитабин или неговите метаболити, свободна платина или обща платина, когато капецитабин е прилаган в комбинация с оксалиплатин или в комбинация с оксалиплатин и бевацизумаб.\nНе е наблюдаван клинично значим ефект на бевацизумаб върху фармакокинетичните показатели на капецитабин или неговите метаболити при наличие на оксалиплатин.\nЛипсват данни за ефекта на Xeloda върху фертилитета. Основните проучвания на Xeloda включват жени с детероден потенциал и мъже, само ако са се съгласили да използват ефективен метод за контрол на раждаемостта, за да избегнат забременяване за периода на проучването и за приемлив последващ период.\nОбщият профил на безопасност на капецитабин се основава на данни от над 3000 пациенти, лекувани с капецитабин като монотерапия или капецитабин в комбинация с различни схеми на химиотерапия за множество показания. Профилите на безопасност на капецитабин като монотерапия при популации с метастазирал рак на млечната жлеза, метастазирал колоректален карцином и като адювантна терапия при карцином на дебелото черво са сравними. Вижте точка 5.1 за подробности от основните проучвания, включително дизайна на проучванията и основните резултати по отношение на ефикасността.\nТабличен списък на нежелани реакции\nВ таблица 4 са изброени НЛР, свързани с употребата на капецитабин като монотерапия, които се основават на сборен анализ на данните за безопасност от три големи проучвания, включващи над 1900 пациенти (проучвания M66001, SO14695 и SO14796). НЛР са включени в съответната група по честота в зависимост от общата честота от сборния анализ.\nОбобщение на НЛР, свързани с терапията с капецитабин, съобщавани при\nпациенти, лекувани с монотерапия с капецитабин\nаващи (степен 3-\n4) или считани за\nВертиго, Болка в\nde pointes (редки),\nЗапек, Болка в\nгорните отдели на\nмия, Отклонения в\nБолка на лицето,\n** Въз основа на постмаркетинговия опит, персистиращ или тежък синдром на палмарно-плантарна еритродизестезия може евентуално да доведе до загуба на пръстовите отпечатъци (вж. точка 4.4)\nдихателни пътища, Ринит,\nГрип, +Инфекция, Херпес\nинфузията, Болка на\nЗа капецитабин в доза 1250 mg/m2 два пъти дневно на дни 1 до 14 през 3 седмици е наблюдаван СРК от всички степени с честота от 53% до 60% по време на клиничните изпитвания с капецитабин като монотерапия (обхващащи проучвания като адювантна терапия при рак на дебелото черво, лечение на метастазирал колоректален карцином и лечение на рак на млечната жлеза). Честота от 63% е наблюдавана в рамото на капецитабин/доцетаксел при лечение на метастазирал рак на млечната жлеза. За капецитабин в доза 1000 mg/m2 два пъти дневно на дни 1 до 14 през 3 седмици, е наблюдаван СРК от всички степени с честота от 22% до 30% при комбинираната терапия с капецитабин.\nМета-анализ на 14 клинични изпитвания с данни от над 4700 пациенти, лекувани с капецитабин като монотерапия или капецитабин в комбинация с различни схеми на химиотерапия при множество показания (рак на дебелото черво, колоректален карцином, карцином на стомаха и рак на млечната жлеза), показва, че СРК (всички степени) възниква при 2066 (43%) пациенти след медианно време от 239 дни [95% СІ 201, 288] след началото на терапията с капецитабин. При всички комбинирани проучвания следните ковариати са статистически значимо свързани с повишен риск от развитие на СРК: увеличаване на началната доза на капецитабин (грам), намаляване на кумулативната доза на капецитабин (0,1*kg), увеличение на относителния интензитет на дозата през първите шест седмици, увеличаване на продължителността на лечението по време на проучването (седмици), увеличаване на възрастта (с увеличения от\nКапецитабин може да индуцира диария, което е наблюдавано при до 50% от пациентите.\nРезултатите от мета-анализ на 14 клинични изпитвания с данни от над 4700 пациенти, лекувани с капецитабин, показват, че при всички комбинирани проучвания следните ковариати са статистически значимо свързани с повишен риск от развитие на диария: увеличаване на началната доза на капецитабин (грам), увеличаване на продължителността на лечението по време на проучването (седмици), увеличаване на възрастта (с увеличения от 10 години) и женски пол. Следните ковариати са статистически значимо свързани с намален риск от развитие на диария: увеличаване на кумулативната доза на капецитабин (0,1*kg) и увеличение на относителния интензитет на дозата през първите шест седмици.\nОсвен НЛР, описани в таблици 4 и 5, следните НЛР с честота под 0,1% са свързани с капецитабин като монотерапия и се основават на сборен анализ от данните за безопасност при 7 клинични изпитвания, включващи 949 пациенти (2 изпитвания фаза III и 5 клинични изпитвания фаза II при метастазирал колоректален карцином и метастазирал рак на млечната жлеза): кардиомиопатия, сърдечна недостатъчност, внезапна смърт и камерни екстрасистоли.\nОсвен НЛР, описани в таблици 4 и 5, основаващи се на гореспоменатия сборен анализ от данните за безопасност при 7 клинични изпитвания, енцефалопатия също е свързана с употребата на капецитабин като монотерапия с честота под 0,1%.\nАнализът на данните за безопасност при пациенти ≥ 60-годишна възраст, лекувани с капецитабин като монотерапия, и анализът при пациенти, лекувани с комбинирана терапия капецитабин плюс доцетаксел, показва повишаване на честотата на свързаните с лечението нежелани реакции степен 3 и 4 и свързаните с лечението сериозни нежелани реакции в сравнение с пациенти < 60-годишна възраст. При пациентите ≥ 60 години, лекувани с\nкапецитабин плюс доцетаксел, се наблюдават също и повече случаи на оттегляне от лечението поради нежелани реакции, в сравнение с пациенти < 60 години.\nРезултатите от мета-анализ на 14 клинични изпитвания с данни от над 4700 пациенти, лекувани с капецитабин, показват, че при всички комбинирани проучвания увеличаването на възрастта (с увеличения от 10 години) е статистически значимо свързано с повишен риск от развитие на СРК и диария и с намален риск от развитие на неутропения.\nРезултатите от мета-анализ на 14 клинични изпитвания с данни от над 4700 пациенти, лекувани с капецитабин, показват, че при всички комбинирани проучвания женският пол е статистически значимо свързан с повишен риск от развитие на СРК и диария и с намален риск от развитие на неутропения.\nПациенти с бъбречно увреждане (вж. точки 4.2, 4.4 и 5.2):\nАнализът на данните за безопасност при пациенти с бъбречно увреждане на изходно ниво, лекувани с капецитабин като монотерапия (при колоректален карцином), показва повишаване на честотата на свързаните с лечението нежелани реакции степен 3 и 4 в сравнение с пациентите с нормална бъбречна функция (36% при пациентите без бъбречно увреждане\nn = 268, срещу съответно 41% при пациентите с леко увреждане n = 257 и 54% при болните с умерено увреждане n = 59) (вж. точка 5.2). Пациентите с умерено увредена бъбречна функция показват повишена честота на случаи на намаляване на дозата (44%) срещу 33% и 32% при пациенти без бъбречно увреждане или с леко бъбречно увреждане и повишена честота на случаи на ранно оттегляне от лечението (21% оттегляне през първите два цикъла) срещу 5% и 8% при пациентите без бъбречно увреждане или с леко бъбречно увреждане.\nпродукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежеланиа рекация чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.\nФармакотерапевтична група: цитостатик (антиметаболит), ATC код: L01BC06\nпри пациенти с рак на дебелото черво стадий ІІІ (C по Dukes) подкрепят употребата на капецитабин при адювантно лечение на пациенти с рак на дебелото черво (клинично проучване XACT; M66001). При това изпитване 1987 пациенти са били рандомизирани за лечение с капецитабин (1250 mg/m2 два пъти дневно в продължение на 2 седмици, последвано от 1- седмичен период на почивка, като тези 3-седмични цикли са продължили 24 седмици) или с 5- FU и левковорин (схема на лечение на клиниката Mayo: 20 mg/m2 левковорин i.v., последван от 425 mg/m2 5-FU болус интравенозно, в дни 1 до 5, през 28 дни в продължение на 24 седмици). Лечението с капецитабин е било поне еквивалентно на i.v. 5-FU/LV по отношение на преживяемост без заболяване при популацията според протокола (коефициент на риск 0,92; 95% СІ 0,80 – 1,06). В цялата рандомизирана популация тестовете за разлика между капецитабин и 5-FU/LV по отношение на преживяемост без заболяване и обща преживяемост са показали рискови коефициенти от 0,88 (95% СІ 0,77 – 1,01; р = 0,068) и 0,86 (95% СІ 0,74 – 1,01; р = 0,060) съответно. Медианата на проследяване по време на анализа е била 6,9 години. При предварително планиран мултивариантен Cox анализ е доказано превъзходството на капецитабин в сравнение с болус 5-FU/LV. Следните фактори са били определени предварително в плана на статистическия анализ за включване в модела: възраст, време от операцията до рандомизирането, пол, изходни нива на CEA, лимфни възли на изходно ниво и страна. Доказано е, че в цялата рандомизирана популация капецитабин превъзхожда 5FU/LV по отношение на преживяемост без заболяване (коефициент на риска 0,849; 95% СІ 0,739 - 0,976; p = 0,0212), както и на общата преживяемост (коефициент на риск 0,828; 95% СІ 0,705 - 0,971; p = 0,0203).\nпри пациенти с рак на дебелото черво в стадий III (Dukes’ C) подкрепят употребата на капецитабин в комбинация с оксалиплатин (XELOX) като адювантно лечение на пациенти с рак на дебелото черво (проучване NO16968). В това клинично изпитване, 944 пациенти са рандомизирани за 3 цикъла на лечение в продължение на 24 седмици с капецитабин\n(1000 mg/m2 два пъти дневно за 2 седмици, последвано от 1 седмица период на почивка) в комбинация с оксалиплатин (130 mg/m2 интравенозна инфузия в продължение на 2 часа в ден 1 през 3 седмици); 942 пациенти са рандомизирани за получаване на болус 5-FU и левковорин. При първичния анализ за DFS при ITT популацията е доказано, че XELOX е значимо по-добра схема на лечение от 5-FU/LV (HR = 0,80; 95% CI = [0,69; 0,93]; p = 0,0045). Честотата на DFS за\n3 години е 71% при XELOX срещу 67% при 5-FU/LV. Анализът на второстепенната крайна точка RFS подкрепя тези резултати с HR от 0,78 (95% CI = [0,67; 0,92]; p = 0,0024) при XELOX срещу 5-FU/LV. XELOX показва тенденция към по-добра OS с HR от 0,87 (95% CI = [0,72; 1,05]; p = 0,1486), което се изразява в 13% намаляване на риска от смърт. Честотата на OS за\n5 години е 78% при XELOX срещу 74% при 5-FU/LV. Данните от ефикасността се основават на медианно време на наблюдение от 59 месеца за OS и 57 за DFS. Честотата на оттегляне от клиничното изпитване поради нежелани събития е по-висока в групата с комбинирана терапия XELOX (21%) в сравнение с групата с монотерапия с 5-FU/LV (9%) при ITT популацията.\nДанните от две многоцентрови, рандомизирани, контролирани клинични изпитвания фаза ІІІ с идентичен дизайн (SO14695; SO14796) подкрепят прилагането на капецитабин като първа линия на лечение на метастазирал колоректален карцином. При тези клинични изпитвания са били рандомизирани 603 пациенти за лечение с капецитабин (1250 mg/m2 два пъти дневно за две седмици, последвани от едноседмична почивка, прилагани като триседмични цикли). Други 604 пациенти са били рандомизирани за лечение с 5-FU и левковорин (схема на лечение на Mayo: 20 mg/m2 левковорин интравенозно, последван от 425 mg/m2 5-FU болус интравенозно, в дни 1 до 5, през 28 дни). Общата степен на обективния отговор на цялата рандомизирана популация (по преценка на изследователя) е била 25,7% (за капецитабин) срещу 16,7% (схема на лечение на Mayo); p < 0,0002. Медианата на времето до прогресиране е била 140 дни (за капецитабин) срещу 144 дни (схема на лечение на Mayo). Медианата на преживяемост е била 392 дни (за капецитабин) срещу 391 дни (схема на лечение на Mayo). Понастоящем няма сравнителни данни за монотерапия с капецитабин при колоректален карцином в сравнение с комбинирани схеми на лечение от първа линия.\nДанните от едно многоцентрово, рандомизирано, контролирано клинично проучване фаза III (NO16966) подкрепят прилагането на капецитабин в комбинация с оксалиплатин или в комбинация с оксалиплатин и бевацизумаб за лечение от първа линия на метастазирал колоректален карцином. Проучването се състои от две части: начална част с 2 рамена, в която 634 пациенти са рандомизирани в две групи с различно лечение, включващо XELOX или FOLFOX-4, и последваща 2x2 факторна част, при която 1401 пациенти са рандомизирани в четири групи с различно лечение, включващи XELOX плюс плацебо, FOLFOX-4 плюс плацебо, XELOX плюс бевацизумаб и FOLFOX-4 плюс бевацизумаб. Вижте в таблица 6 схемите на лечение.\nСхеми на лечение при проучване NO16966 (МКРК)\nОксалиплатин на ден 1-ви, през 2\nинтравенозно 2 ч.\nДен 1-ви, преди FOLFOX-4, през 2\nОксалиплатин на ден 1-ви, през 3\nДен 1-ви, преди XELOX, през 3\nинтравенозна болус инжекция веднага след левковорин\nПри общото сравнение e доказана не по-малка ефикасност в рамената с XELOX в сравнение с рамената с FOLFOX-4 по отношение на преживяeмостта без прогресиране на заболяването в популацията пациенти, отговарящи на критериите за включване, и при intent-to-treat\nпопулацията (вж. таблица 7). Резултатите показват, че XELOX е еквивалентен на FOLFOX-4 по отношение на общата преживяемост (вж. таблица 7). В изследователския анализ предварително е заложено сравнение между XELOX плюс бевацизумаб срещу FOLFOX-4 плюс бевацизумаб.\nПри сравняването на лекуваната подгрупа XELOX плюс бевацизумаб има ефект, подобен на ефекта на FOLFOX-4 плюс бевацизумаб по отношение на преживяемостта без прогресиране на заболяването (коефициент на риск 1,01; 97,5% СІ 0,84 - 1,22). Медианният период на проследяване към времето на първичните анализи в intent-to-treat популацията е 1,5 години; данните от анализите след още 1 допълнителна година на проследяване също са включени в таблица 7. Анализът на преживяемостта без прогресиране на заболяването (PFS) с лечение, обаче, не потвърждава резултатите от общия анализ на PFS и общата преживяемост (OS): коефициент на риск на XELOX спрямо FOLFOX-4 е 1,24 с 97,5% СІ 1,07 - 1,44. Въпреки че анализите на чувствителността показват, че разликите в схемите на лечение и времето на оценка на тумора влияят върху анализа на PFS с лечение, не е намерено пълно обяснение на този резултат.\nТаблица 7 Ключови резултати от неинфериорния анализ на ефикасността при клинично проучване NO16966\nПреживяемост без прогресиране на заболяването\n*EPP= популацията пациенти, отговарящи на критериите за включване в клиничното изпитване; **ITT= intent-to-treat популация\nВ едно рандомизирано, контролирано клинично проучване фаза ІІІ (CAIRO) е проучена употребата на капецитабин с начална доза 1000 mg/m2 в продължение на 2 седмици, през 3 седмици, в комбинация с иринотекан като лечение от първа линия при пациенти с метастазирал колоректален карцином. 820 пациенти са рандомизирани да получават последователно лечение (n = 410) или комбинирано лечение (n = 410). Последователното лечение се състои от първа линия на лечение с капецитабин (1250 mg/m2 два пъти дневно в продължение на 14 дни), втора линия с иринотекан (350 mg/m2 на ден 1-ви) и трета линия с комбинация с капецитабин (1000 mg/m2 два пъти дневно в продължение на 14 дни) и\nоксалиплатин (130 mg/m2 на ден 1-ви). Комбинираното лечение се състои от първа линия на лечение с капецитабин (1000 mg/m2 два пъти дневно в продължение на 14 дни), комбинирано с иринотекан (250 mg/m2 на ден 1-ви) (XELIRI), и втора линия с капецитабин (1000 mg/m2 два пъти дневно в продължение на 14 дни) плюс оксалиплатин (130 mg/m2 на ден 1-ви). Всички цикли на лечение са прилагани през интервал от 3 седмици. При лечението от първа линия медианата на преживяемост без прогресия в intent-to-treat популацията е 5,8 месеца (95% СІ 5,1 - 6,2 месеца) при монотерапия с капецитабин и 7,8 месеца (95% СІ 7,0 - 8,3 месеца; p = 0,0002) при XELIRI. Колкото и това да е било свързано с повишен риск от гастроинтестинална токсичност и неутропения по време на първа линия на лечение с XELIRI (26% и 11% за XELIRI и с първа линия капецитабин респективно).\nНаправено е сравнение между XELIRI и 5-FU + иринотекан (FOLFIRI) в три рандомизирани проучвания при пациенти с метастазирал колоректален карцином. Схемата с XELIRI включва капецитабин 1000 mg/m2 два пъти дневно от ден 1 до 14 от триседмичен цикъл, в комбинация с иринотекан 250 mg/m2 на ден 1-ви. В най-голямото проучване (BICC-C) пациентите са били рандомизирани да получават открито FOLFIRI (n=144), 5-FU болус (mIFL) (n=145) или XELIRI (n=141) и допълнително са рандомизирани на двойносляпо лечение с целекоксиб или плацебо. Медианата на PFS е 7,6 месеца за FOLFIRI, 5,9 месеца за mIFL (p=0,004 за сравнението с\nFOLFIRI) и 5,8 месеца за XELIRI (p=0,015). Медианата на OS е 23,1 месеца за FOLFIRI,\n17,6 месеца за mIFL (p=0,09) и 18,9 месеца за XELIRI (p=0,27). Пациентите, лекувани с XELIRI,\nса получили много повече прояви на гастроинтестинална токсичност в сравнение с FOLFIRI (диария 48% и 14% респективно за XELIORI и FOLFIRI).\nMonatgnani и сътр. използват резултатите от горепосочените три проучвания, за да предоставят общ анализ на рандомизираните проучвания, сравняващи схемите FOLFIRI и XELIRI за лечение на МКРК. Значително намаляване на риска от прогресия е свързано с FOLFIRI (HR, 0,76; 95%CI, 0,62-0,95; P <0,01), отчасти в резултат на лоша поносимост към използвания режим XELIRI.\nДанните от рандомизирано клинично проучване (Souglakos и сътр., 2012), сравняващо схемите FOLFIRI + бевацизумаб с XELIRI + бевацизумаб, не показват значими разлики по отношение на PFS или OS между леченията. Пациентите са рандомизирани да получават FOLFIRI плюс бевацизумаб 5 mg/kg (рамо-А, n=167) или XELIRI плюс бевацизумаб 7,5 mg/kg (група-Б, n-166). В това проучване са използвани дози капецитабин 1000 mg/m2 два пъти дневно за 14 дни + иринотекан 250 mg/m2 на ден 1-ви. Медианата на преживяемост без прогресия (PFS) е 10,0 и 8,9 месеца; p=0,64, общата преживяемост е 25,7 и 27,5 месеца; p=0,55 и честотата на отговор е 45,5 и 39,8%; p=0,32 съответно за FOLFIRI-Бев и XELIRI-Бев. Съобщена е значимо по-висока честота на диария, фебрилна неутропения и кожни реакции ръка – крак при пациентите, лекувани с XELIRI + бевацизумаб, отколкото при пациентите лекувани с FOLFIRI + бевацизуамб, със значително увеличено отлагане на лечението, намаляване на дозите и преустановяване на лечението.\nбез прогресия след 6 месеца\nДанните от едно многоцентрово, рандомизирано, контролирано клинично проучване фаза III (NO16967) подкрепят прилагането на капецитабин в комбинация с оксалиплатин за лечение от втора линия на метастазирал колоректален карцином. В това изпитване, 627 пациенти с метастазирал колоректален карцином, които преди това са лекувани с иринотекан в комбинация със схема за приложение на флуоропиримидин като лечение от първа линия, са рандомизирани за лечение с XELOX или FOLFOX-4. За схемата на прилагане на XELOX и FOLFOX-4 (без добавяне на плацебо или бевацизумаб) направете справка в таблица 6. Доказано е, че XELOX има не по-малка ефикасност от FOLFOX-4 по отношение на преживяемостта без прогресиране на заболяването в популацията според протокола и в intent- to-treat популацията (вж. таблица 9). Резултатите показват, че XELOX е еквивалентен на FOLFOX-4 по отношение на общата преживяемост (вж. таблица 9). Медианното проследяване към времето на първичните анализи в intent-to-treat популацията е било 2,1 години; данните от анализите след още 6 месеца на проследяване също са включени в таблица 9.\nТаблица 9 Ключови резултати от неинфериорния анализ на ефикасността при проучване\n*PPP=популация според протокола; **ITT=intent-to-treat популация\nАвансирал карцином на стомаха:\nпри пациенти с авансирал карцином на стомаха подкрепят употребата на капецитабин като лечение от първа линия при авансирал карцином на стомаха (ML17032). В това изпитване 160 пациенти са рандомизирани за лечение с капецитабин (1000 mg/m2 два пъти дневно в продължение на 2 седмици, последвано от 7-дневен период на почивка) и цисплатин (80 mg/m2 под формата на 2-часова инфузия през 3 седмици). Общо 156 пациенти са били рандомизирани за лечение с 5-FU (800 mg/m2 дневно, продължителна инфузия в дни 1-ви до 5-ти през 3 седмици) и цисплатин (80 mg/m2 под формата на 2-часова инфузия на ден 1-ви през 3 седмици). Резултатите от лечението с капецитабин в комбинация с цисплатин са били не по-лоши от лечението с 5-FU в комбинация с цисплатин по отношение на преживяемостта без прогресиране на заболяването при анализа според протокола (коефициент на риск 0,81; 95% СІ 0,63 – 1,04). Медианата на преживяемост без прогресиране на заболяването е била 5,6 месеца (капецитабин + цисплатин) срещу 5,0 месеца (5-FU + цисплатин). Коефициентът на риск за продължителността на преживяемост (обща преживяемост) е подобен на коефициента на риска за преживяемост без прогресиране на заболяването (коефициент на риск 0,85; 95% СІ 0,64 – 1,13). Медианата на продължителност на преживяемостта е била 10,5 месеца (капецитабин + цисплатин) срещу 9,3 месеца (5-FU + цисплатин).\nПървичните анализи на ефикасността в популацията според протокола показва не по-малка обща преживяемост при схеми на лечение, основаващи са на капецитабин спрямо схеми на лечение, основаващи се на 5-FU (коефициент на риск 0,86; 95% СІ 0,8 - 0,99), и при схеми на лечение, основаващи се на оксалиплатин спрямо схемите на лечение, основаващи се на цисплатин (коефициент на риск 0,92; 95% СІ 0,80 - 1,1). Медианата на обща преживяемост е била 10,9 месеца при схеми на лечение на базата на капецитабин и 9,6 месеца при схеми на базата на 5-FU. Медианата на обща преживяемост е била 10,0 месеца при схеми на лечение на базата на цисплатин и 10,4 месеца при схеми на лечение на базата на оксалиплатин.\nРак на дебелото черво, колоректален карцином и авансирал карцином на стомаха: мета-анализ Един мета-анализ на шест клинични изпитвания (проучвания SO14695, SO14796, M66001, NO16966, NO16967, M17032) подкрепя замяната с капецитабин на моно- и комбинирано лечение с 5-FU при карцином на стомашно-чревния тракт. Обобщеният анализ включва 3 097\nпациенти, лекувани със схеми на лечение, съдържащи капецитабин, и 3074 пациенти, лекувани със схеми на лечение, съдържащи 5-FU. Медианата на времето на обща преживяемост е\n703 дни (95% СІ: 671; 745) при пациенти, лекувани със схеми на лечение, съдържащи капецитабин, и 683 дни (95% СІ: 646; 715) при пациенти, лекувани със схеми на лечение, съдържащи 5-FU. Коефициентът на риск за обща преживяемост е 0,94 (95% СІ: 0,89; 1,00, p = 0,0489), което показва, че схемите на лечение, съдържащи капецитабин, са с не по-лоша ефикасност от схемите на лечение, съдържащи 5-FU.\nподкрепят употребата на капецитабин в комбинация с доцетаксел за лечение на пациентки с локално авансирал или метастазирал рак на млечната жлеза след неуспех на цитотоксична химиотерапия, включваща антрациклини. В това изпитване 255 пациентки са били рандомизирани за лечение с капецитабин (1250 mg/m2 два пъти дневно за две седмици, последвано от едноседмичен период на почивка, и доцетаксел 75 mg/m2 под формата на едночасова интравенозна инфузия през 3 седмици). 256 пациентки са били рандомизирани за лечение с доцетаксел самостоятелно (100 mg/m2 под формата на едночасова интравенозна инфузия през 3 седмици). Преживяемостта е била по-добра в групата с комбинацията капецитабин + доцетаксел (р = 0,0126). Медианата на преживяемост е била 442 дни (капецитабин + доцетаксел) срещу 352 дни (доцетаксел самостоятелно). Общата степен на обективния отговор на цялата рандомизирана популация (по преценка на изследователя) е била 41,6% (капецитабин + доцетаксел) срещу 29,7% (доцетаксел самостоятелно); р = 0,0058. Времето до прогресиране на заболяването е било по-дълго в групата с комбинацията капецитабин + доцетаксел (р < 0,0001). Медианата на времето до прогресиране е била 186 дни за (капецитабин + доцетаксел) срещу 128 дни (доцетаксел самостоятелно).\nДанните от две многоцентрови клинични изпитвания фаза ІІ подкрепят използването на монотерапия с капецитабинпри лечение на пациенти след неуспех на схеми на лечение с таксани и съдържаща антрациклини химиотерапия, или при пациенти, при които продължаването на лечението с антрациклини не е показано. В тези изпитвания общо\n236 пациенти са били лекувани с капецитабин (1250 mg/m2 два пъти дневно в продължение на две седмици, последвани от едноседмичен период на почивка). Общата степен на обективния отговор (по преценка на изследователя) е била 20% (за първото изпитване) и 25% (за второто изпитване). Медианата на времето до прогресиране е била 93 дни и 98 дни. Медианата на преживяемост е била 384 дни и 373 дни.\nМета-анализ на 14 клинични изпитвания с данни от над 4700 пациенти, лекувани с капецитабин като монотерапия или с капецитабин в комбинация с различни схеми на химиотерапия при множество показания (рак на дебелото черво, колоректален карцином, карцином на стомаха и рак на млечната жлеза), показва, че пациенти на капецитабин, които развиват синдром ръка- крак (СРК), имат по-продължителна обща преживяемост в сравнение с пациентите, които не развиват СРК: медиана на общата преживяемост 1100 дни (95% СІ 1007; 1200) спрямо 691 дни\n(95% СІ 638; 745) с коефициент на риск 0,61 (95% СІ 0,56; 0,66).\nЕвропейската агенция по лекарствата освобождава от задължението за провеждане на проучвания с Xeloda във всички подгрупи на педиатричната популация при аденокарцином на колон и ректум, стомашен аденокарцином и карцином на гърдата ( вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията)\nФармакокинетиката на капецитабин e изследвана в дозовия диапазон от 502 – 3514 mg/m2/ден. Параметрите на капецитабин, 5’-дезокси-5-флуороцитидин (5’-DFCR) и на 5’-дезокси-5- флуороуридин (5’-DFUR), определени на първия и на четиринадесетия ден, са били сходни. AUC на 5-FU е била с 30%-35% по-висока на ден 14. Намалението на дозата на капецитабин води до намаляване на системната експозиция на 5-FU, което е по-голямо от пропорционалното на съответната доза поради нелинейната фармакокинетика на активния метаболит.\nинтензивно се превръща в метаболити – 5’-DFCR и 5’-DFUR. Приемането заедно с храна намалява скоростта на абсорбция на капецитабин, но това има незначителен ефект върху AUC за 5’-DFUR и на AUC за следващия метаболит 5-FU. При доза 1250 mg/m2, приемана след хранене на ден 14, максималните плазмени концентрации (Cmax в µg/ml) за капецитабин, 5’- DFCR, 5’-DFUR, 5-FU и FBAL са били съответно 4,67, 3,05, 12,1, 0,95 и 5,46. Времето до получаване на максималните плазмени концентрации (Tmax в часове) е било 1,50, 2,00, 2,00, 2,00\nи 3,34. Стойностите на AUC0-8 в µg•h/ml са били 7,75, 7,24, 24,6, 2,03 и 36,3.\nПроучванията in vitro с човешка плазма са показали, че капецитабин, 5’-DFCR, 5’DFUR и 5-FU се свързват с плазмените протеини, предимно с албумин, съответно в 54%, 10%, 62% и 10%.\nЕлиминационният полуживот (t½ в часове) на капецитабин, 5’-DFCR, 5’-DFUR, 5-FU и FBAL е съответно 0,85, 1,11, 0,66, 0,76 и 3,23. Капецитабин и неговите метаболити се екскретират предимно чрез урината; в урината се намира 95,5% от приложената доза на капецитабин. Екскрецията с фекалиите е минимална (2,6%). Главният метаболит, който се екскретира чрез\nурината, е FBAL, представляващ 57% от приложената доза. Около 3% от приетата доза се екскретира чрез урината непроменена.\nПациенти с чернодробно увреждане поради чернодробни метастази. Според фармакокинетично проучване при онкоболни с леко до умерено чернодробно увреждане поради чернодробни метастази, бионаличността на капецитабин и експозицията на 5-FU може да са увеличени в сравнение с пациентите без чернодробно увреждане. Няма фармакокинетични данни при пациенти с тежко чернодробно увреждане.\nПациенти с бъбречно увреждане. Резултатите от фармакокинетичното проучване при онкоболни с умерено до тежко бъбречно увреждане не показват ефект на креатининовия клирънс върху фармакокинетиката на интактното лекарство и на 5-FU. Установено е, че креатининовият клирънс повлиява системната експозиция на 5’-DFUR (увеличение на AUC с 35% при намаляване на креатининовия клирънс с 50%) и на FBAL (114% увеличение на AUC при намаление на креатининовия клирънс с 50%). FBAL е метаболит без антипролиферативна активност.\nПациенти в старческа възраст. Популационният фармакокинетичен анализ при пациенти с широк диапазон на възрастта (от 27 до 86 години), който е включвал 234 (46%) пациенти на възраст 65 години и по-възрастни, e показал, че възрастта не оказва влияние върху фармакокинетиката на 5’-DFUR и на 5-FU. AUC на FBAL се увеличава с възрастта (20% увеличение на възрастта води до 15% нарастване на AUC за FBAL). Вероятно това увеличение се дължи на промени в бъбречната функция.\nЕтнически фактори. След перорално приложение на 825 mg/m2 капецитабин два пъти дневно в\nпродължение на 14 дни японски пациенти (n = 18) са имали с около 36% по-ниска Cmax и с 24% по-ниска AUC на капецитабин в сравнение с пациенти от бялата раса (n = 22). Японските\nпациенти са имали също около 25% по-ниска Cmax и 34% по-ниска AUC на FBAL от белите пациенти. Клиничното значение на тези разлики е неизвестно. Не са наблюдавани значими разлики в експозицията на другите метаболити (5’-DFCR, 5’-DFUR и 5-FU).\nЯдро на таблетката безводна лактоза кроскармелоза натрий хипромелоза (3 mPa.s) микрокристална целулоза магнезиев стеарат\nОбвивка на таблетката хипромелоза\nтитанов диоксид (E171) жълт железен оксид (E172) червен железен оксид (E172) талк\nВид: блистери PVC/PVDC\nОпаковка по 60 филмирани таблетки (6 блистера по 10 таблетки)\nОпаковка по 120 филмирани таблетки (12 блистера по 10 таблетки)\nДата на първо разрешаване: 02 феруари 2001 г. Дата на последно подновяване: 02 февруари 2006 г.


3D Hentaidragon Ball видео игра момичета порно секс с Android 21\nВидео Игри Момичета Порно\nкогато участникът антиофтальмического фактор, който tin след живо createdis осъзнах за първи път, VPs, генерирани като нормални ако те се тълкува излизат отново видеоигри момичета порно преследване използването на знака съществуване те не дават VPs\nАко Видео Игра Момичета Порно Каквото И Да Е Човек Трябва Да Разпусне\nОчевидно признавам, че живея недоверчиво в Орегон, уморен от миналия факт, че тя е прецакала / изсмукала някои момчета, преди да се ожени за боровата държава. Никога не съм получавал тази бележка. Обаждам се горе (да), тя беше свободна да прави каквото си поиска, тъй като имаше волята на женен мъж. Ето какво е най-важното: лягам си, за да чуя вътрешната информация на nu-Nig за секса, който е имала с непознати момчета. Кой имаше най-голямата дъвка? Кой отиде да убива с теб? Къде беше най-силно вълнуващата цел, която някога сте имали да възбудите? Глътна ли го? Тук ли си?, Тя обикновено отхвърля моите въпроси Beaver State симулира пропуск на видео игра момиче порно памет. Но в редките случаи, когато разказва подробности за състоянието на боровото дърво, аз се побърквам и се вълнувам—сякаш отново съм на 16, а не почти 60. Аз се борих с ЕД в продължение на няколко години и го пометох с ежедневна Виагра. Но ерекцията, която изпитвам, когато тя "ми говори мръсно", е твърдо дърво от клас А. и аз съм много благодарен за нея по-късно о.


Търсене в беседите за 'обожав обожан'\nНамерени 180 резултати от 127 текста в 8 категории:\n27 резултата от 10 беседи\nНамерени са 27 резултата от 10 беседи с корен от думите : 'обожав обожан'.\nВлакната на брадата малко възредки и възчервени – белег на импулс и упорство. Глава валчеста, общ размер околовръст над ушите 56–60 сантиметра; със силно развита и издигната теменна област – белег на човек с голямо самообладание, самоуважение, гордост, взискателност и тщеславие; религиозно чувство притежава, но едностранчиво развито; милосърдие проявява, но само към себе си и нему близките. Лице възбледобяло, с нос от гръко-римски тип. Човек с естетически вкус, но без поезия и обич към природата, към възвишеното и идеалното. Човек със силна вяра, но вяра само в своя ум; с голяма надежда, но надежда само в своята сила. Има религия, но в тази религия почита, обожава само себе си. Ако влезем в неговия храм, ще намерим на първо място не образа на Исуса Христа, а неговия собствен портрет, и на мястото на света Богородица, Йоан Кръстител и другите светии – наредени неговите деди и прадеди, на които той кади тамян и възнася молитви – „Славен, велик е нашият род“. Човек интелигентен, който събира познания в живота, запознат добре с еврейската кабала и с принципите на тогавашната цивилизация, и ако би живял в наше време, щеше да минава за виден писател, философ, художник, държавник и духовен глава.\n2. Отличителните черти на човека, ИБ , София, 22.3.1927г.,\nДа възлюбиш някого, значи да го обожаваш.\nКогато някой ви обикне, той ви обича за тия три неща именно: за вашия ум, за вашето сърце и за вашата сила. Той ще ви обикне, а няма да ви възлюби. Обикне ли ви веднъж, дълго време ще ви обича, а Любовта ще дойде отпосле. Знаете ли кога ще дойде Любовта? Според вас кога идва Любовта? Да възлюбиш някого, значи да го обожаваш. Когато вие казвате някому, че трябва да ви люби, аз разбирам, че той трябва да ви обожава. И наистина така е. Когато залюбиш някого, ти започваш да го обожаваш. Египтяните обожаваха аписа, обожаваха и котката. Ако някой се осмеляваше да убие една котка, намираше затвора.\nКогато вие казвате някому, че трябва да ви люби, аз разбирам, че той трябва да ви обожава.\nТой ще ви обикне, а няма да ви възлюби. Обикне ли ви веднъж, дълго време ще ви обича, а Любовта ще дойде отпосле. Знаете ли кога ще дойде Любовта? Според вас кога идва Любовта? Да възлюбиш някого, значи да го обожаваш. Когато вие казвате някому, че трябва да ви люби, аз разбирам, че той трябва да ви обожава. И наистина така е. Когато залюбиш някого, ти започваш да го обожаваш. Египтяните обожаваха аписа, обожаваха и котката. Ако някой се осмеляваше да убие една котка, намираше затвора. Любовта изисква правилно разбиране на нещата.\nКогато залюбиш някого, ти започваш да го обожаваш.\nЗнаете ли кога ще дойде Любовта? Според вас кога идва Любовта? Да възлюбиш някого, значи да го обожаваш. Когато вие казвате някому, че трябва да ви люби, аз разбирам, че той трябва да ви обожава. И наистина така е. Когато залюбиш някого, ти започваш да го обожаваш. Египтяните обожаваха аписа, обожаваха и котката. Ако някой се осмеляваше да убие една котка, намираше затвора. Любовта изисква правилно разбиране на нещата. Някой ви люби, но при това вижда всичките ви погрешки. Това не е Любов.\nЕгиптяните обожаваха аписа, обожаваха и котката.\nСпоред вас кога идва Любовта? Да възлюбиш някого, значи да го обожаваш. Когато вие казвате някому, че трябва да ви люби, аз разбирам, че той трябва да ви обожава. И наистина така е. Когато залюбиш някого, ти започваш да го обожаваш. Египтяните обожаваха аписа, обожаваха и котката. Ако някой се осмеляваше да убие една котка, намираше затвора. Любовта изисква правилно разбиране на нещата. Някой ви люби, но при това вижда всичките ви погрешки. Това не е Любов. Любовта изключва всякакво подозрение, всякакво съмнение, всякакво недоволство.\nТе трябва да се обожават, без да виждат своите погрешки и недъзи, но същевременно да не виждат и своите добродетели.\nОт толкова милиарди години, всеки ден Бог ни изпраща своето благословение, за да задоволи всичките ни недоволства. И почти е сполучил да ни задоволи. Вие не можете да намерите живот по-хубав от този, който имате сега. Ако мислите, че можете да любите, без да разбирате закона на Любовта, вие сте на Крива посока. В това именно седи разочарованието на двама души. Те трябва да се обожават, без да виждат своите погрешки и недъзи, но същевременно да не виждат и своите добродетели. Когато любиш някого, ти не трябва да виждаш нито добродетелите му, нито недъзите му. Тогава какво ще любиш в него? — Неговия ум, неговото сърце, неговата сила. Това е човекът. Доброто у човека се изразява чрез известни постъпки.\n3. Който слуша моите думи, НБ , София, 4.8.1929г.,\nКато не разбират тия неща, хората са започнали да обожават тия ръце, крака, очи, уши и са ги превърнали в идоли.\nЗначи, всяка форма, малка или голяма, се нуждае от известни органи, които да изпълняват съответни за тях функции. На същото основание, и Бог се проявява чрез различни форми, които Му служат като органи за изпълнение на някои функции. Следователно, всички напреднали души представят форми, чрез които Бог се изявява на физическия свят. Те са носители на Божествените идеи. Едни от тях представят ръцете на Бога; други – Неговите крака; трети – очите, ушите, устата на Бога и т.н. Като не разбират тия неща, хората са започнали да обожават тия ръце, крака, очи, уши и са ги превърнали в идоли. Ето защо, когато Мойсей извел еврейския народ от Египет, той им дал десет заповеди. В една от заповедите е казано: „Не се кланяйте на никакви богове, освен на Единния, истинския Бог." Всички божества не са нищо друго, освен напреднали души, носители на Божествени идеи. От всички се иска прилагане на тези идеи. Евреите са разбирали добре тази заповед и затова им е казано, че човек, първо, трябва да възлюби Господа с всичкото си сърце, с всичкия си ум, с всичката си душа и с всичката си сила, а после, да възлюби и ближния си, като себе си. Обаче, във времето на Мойсея, не е имало условия, да се изпълни тази велика заповед.\n4. Законът на вярата и Любовта, ООК , София, 13.4.1932г.,\nЕгиптяните обожаваха аписа, котките. (втори вариант)\nКак ще се поправи светът? Смешни са хорските вярвания. Египтяните обожаваха аписа, котките. Как ще си обясните това? Това показва следното. Било е време в човешката култура, когато хората са гледали на всяко същество като на Бога, а пък като изчезна това вярване, остана само това, да обожават аписа, котката. Египтяните са обожавали и крокодила. И у вас се роди идеята, че такъв Господ не съществува.\nБило е време в човешката култура, когато хората са гледали на всяко същество като на Бога, а пък като изчезна това вярване, остана само това, да обожават аписа, котката. (втори вариант)\nЕгиптяните са обожавали и крокодила. (втори вариант)\nСмешни са хорските вярвания. Египтяните обожаваха аписа, котките. Как ще си обясните това? Това показва следното. Било е време в човешката култура, когато хората са гледали на всяко същество като на Бога, а пък като изчезна това вярване, остана само това, да обожават аписа, котката. Египтяните са обожавали и крокодила. И у вас се роди идеята, че такъв Господ не съществува. Това е една идея на миналото. Едно понятие на Бога от миналото. А пък сега трябва да разбирате Бога, както трябва.\nСтарите египтяни са обожавали аписа.\nТяхната мисъл е по-силна от вашата, и вие започвате да се съмнявате и колебаете - вярата ви отслабва. Дойде ли такъв човек при вас, той започва да говори против Бога, да отрича съществуването Му. Той отрича Господа, защото в миналото бил философ и се опълчвал против идолите. Той забравил, че идолите съществували някога и, като дошъл на земята, проповядвал на хората, че Бог не съществува. Идолите са изчезнали от няколко хиляди години, но идолопоклонството няма нищо общо с идеята за Бога. Старите египтяни са обожавали аписа. Това е остатък от миналите времена, когато хората са обожавали всички същества. Те са вярвали, че Бог живее във всяко живо същество. Впоследствие, когато изгубили идеята за Бога, в тях останало само обожаването на животните, главно на ония, на които гледали като на свещени.\nТова е остатък от миналите времена, когато хората са обожавали всички същества.\nДойде ли такъв човек при вас, той започва да говори против Бога, да отрича съществуването Му. Той отрича Господа, защото в миналото бил философ и се опълчвал против идолите. Той забравил, че идолите съществували някога и, като дошъл на земята, проповядвал на хората, че Бог не съществува. Идолите са изчезнали от няколко хиляди години, но идолопоклонството няма нищо общо с идеята за Бога. Старите египтяни са обожавали аписа. Това е остатък от миналите времена, когато хората са обожавали всички същества. Те са вярвали, че Бог живее във всяко живо същество. Впоследствие, когато изгубили идеята за Бога, в тях останало само обожаването на животните, главно на ония, на които гледали като на свещени.\nВпоследствие, когато изгубили идеята за Бога, в тях останало само обожаването на животните, главно на ония, на които гледали като на свещени.\nТой забравил, че идолите съществували някога и, като дошъл на земята, проповядвал на хората, че Бог не съществува. Идолите са изчезнали от няколко хиляди години, но идолопоклонството няма нищо общо с идеята за Бога. Старите египтяни са обожавали аписа. Това е остатък от миналите времена, когато хората са обожавали всички същества. Те са вярвали, че Бог живее във всяко живо същество. Впоследствие, когато изгубили идеята за Бога, в тях останало само обожаването на животните, главно на ония, на които гледали като на свещени.\nСтарите египтяни са обожавали и крокодила.\nСтарите египтяни са обожавали и крокодила. Следователно, хората, които отричат Бога, искат да кажат, че не признават тоя Бог, в когото старите египтяни вярвали. Днес трябва да си създадете правилно разбиране за Бога, да знаете, че Той се проявява чрез човешките мисли, чувства и постъпки. Когато повярва в истинския Бог, човек е готов да се откаже от всичко временно на земята: от богатството си, от положението си. И цар да е, той е готов да заеме най-ниското положение. Ако искате да станете силни, услужвайте си един на друг.\nИ никога никому слънцето не е казало, че трябва да му се кланя и да го обожава. (втори вариант)\nЗа онзи, който не •разбира, ще има много тълкувания. Тези тълкувания ще бъдат такива, каквито онзи ангел е дал за слънцето: че е един аристократ, който изгрява и залязва и всички хора говорят все за него. Не трябва ли да се говори за слънцето? Ако всичко онова, което ние търсим в нашите мисли и нашите постъпки, всичко това зависи от слънчевата светлина, не трябва ли да се говори за слънцето? Аз считам, че светлината на слънцето присъства всеки момент в нашето битие и ни управлява. И никога никому слънцето не е казало, че трябва да му се кланя и да го обожава. Ако понякога ти се кланяш на слънцето, то не е виновно, то е твое разбиране. Кога тo е изпратило някой проповедник, да проповядва, че трябва да му се кланят. Къде са тези правила? Слънцето има две големи светила. Кои са те?\nИма някои, които обожават слънцето. (втори вариант)\nАко Господ не беше създал слънцето и месечината, досега човек щеше да бъде сляп. Първо Бог създаде слънцето, направи един опит и тогава човек имаше само едно око. После Той създаде луната. Затова човешките очи обичат слънцето и луната, понеже те са техни образи. Това е така, казано на мистичен език. Има някои, които обожават слънцето. Питам: трябва ли да обожава човек окото си? Ти трябва да се радваш, че имаш очи да виждаш това, което природата, което Бог е създал. Ако на някой религиозен човек не споменеш нещо за Бога, той се обижда. Ако се обърнеш към някой барон, без да споменеш титлата му, той също се обижда. Добре, но по същия начин, когато произнасяме името Божие, ние трябва да чувстваме вътрешна любов.\nПитам: трябва ли да обожава човек окото си? (втори вариант)\nПърво Бог създаде слънцето, направи един опит и тогава човек имаше само едно око. После Той създаде луната. Затова човешките очи обичат слънцето и луната, понеже те са техни образи. Това е така, казано на мистичен език. Има някои, които обожават слънцето. Питам: трябва ли да обожава човек окото си? Ти трябва да се радваш, че имаш очи да виждаш това, което природата, което Бог е създал. Ако на някой религиозен човек не споменеш нещо за Бога, той се обижда. Ако се обърнеш към някой барон, без да споменеш титлата му, той също се обижда. Добре, но по същия начин, когато произнасяме името Божие, ние трябва да чувстваме вътрешна любов. Мнозина произнасят името Божие като нещо най- обикновено.\nАз считам, че светлината на слънцето присъства всеки момент в битието – нашето битие, и ни управлява и никога никому не е казало слънцето, че трябва да му се кланяш и да го обожаваш.\nНе трябва ли да се говори за слънцето? Ако всичко онова, което ние търсим в нашите мисли и в нашите постъпки, всичко това зависи от слънчевата светлина, не трябва ли да се говори за слънцето. Аз считам, че светлината на слънцето присъства всеки момент в битието – нашето битие, и ни управлява и никога никому не е казало слънцето, че трябва да му се кланяш и да го обожаваш. Ако понякога ние се кланяме на слънцето, то не е виновно, то е наше разбиране. Кога то е изпратило един проповедник, който да ви проповядва, че трябва да му се кланяте. Де са тия правила? Слънцето има две големи светила. Кои са тия светила в човека?\nКазват, че някои обожавали слънцето.\nПитам, трябва ли да обожава човек окото си.\n6. Четирите качества , УС , София, 3.5.1936г.,\nХората, които едно време не изучиха каква сила се крие в Слънцето, почнаха да го обожават, считат го за Божествено.\nТа казвам сега: За да се образуват правите отношения, човек трябва да вижда Божественото навсякъде. Запример къде е погрешката? Хората, които едно време не изучиха каква сила се крие в Слънцето, почнаха да го обожават, считат го за Божествено. Погрешката е там, че Слънцето е направено от Бога, но Слънцето не е божество. Слънцето към вас няма тия отношения, които Бог има към вас. Тя е една колективна материя, която е един милион и половина пъти по-голяма от Земята. И съдържа повече материя. Питам сега: „В какво ще вярвате в Слънцето?\n7. Разумният човек, НБ , София, 7.2.1937г.,\nЧесто хората се смеят на египтяните, които обожавали Аписа.\nКазвам: Разумният човек е онзи, на когото ние трябва да подражаваме. Всичко в природата е предметно учение. Ако искате да ви върви, вие трябва всичко около себе си да изучавате, да наблюдавате. Често хората се смеят на египтяните, които обожавали Аписа. Този Апис, именно, смекчаваше характера на египтяните, които бяха един много реалистичен народ. Ще кажете, че това е заблуждение. Не, в Аписа те считаха, че живее някое божество, на което се кланяха. Египтяните одухотворяваха животните и казваха, че и у тях има нещо Божествено. Те мислеха, че във всяко животно се вселяваше някое божество, вследствие на което почитаха и уважаваха животните.\nБуда, когото индусите обожават като Божество, той веднъж се отнесъл към един беден човек много добре.\nВ Египет туряха бикове, на които се покланяха, обожаваха ги, като за светии ги имаха.\nТой носи живот вътре. Та казвам, от хиляди години се проповядва за Бога. Кой не е проповядвал за Господа? Всякога са Го проповядвали. Турили са Го извън света, някъде далеч и са му правили разни истукани. В Египет туряха бикове, на които се покланяха, обожаваха ги, като за светии ги имаха. Горко на човек, ако в Египет обидеше една котка. В турско време, турчинът като хване една въшка, не я убива, пуска я на земята и казва, бумбарек. Защото е грехота да се убие, според турския закон. Тя пълзи. Тя пълзи, качи се.\n10. Истинно, честно и справедливо, НБ , София, 6.6.1943г.,\nВ старо време различните народи са обожавали различни животни.\nЕгиптяните обожаваха някои животни за божествени.\nАписа те го обожаваха.\nБог иска да ни се изяви. Бог не иска да ни се изяви само в един човек, Бог не иска да ни се изяви само в едно дърво. Погрешката е, че не виждаме Бога във всичко. В старо време различните народи са обожавали различни животни. Египтяните обожаваха някои животни за божествени. Аписа те го обожаваха. Някои от тях ще направят идол от злато и ще му се молят. Сега, туй не е разсъждение, но туй е криво разбиране. Това е онази привидно неразбраната Любов, която заробила хората в света.


Служители на МВР играха за благородна кауза (СНИМКИ) | Витоша Нюз\nБлаготворителен турнир по минифутбол се проведе в София. Проявата беше организирана за шести пореден път от СФСМВР с партньорското участие на Столична община и Столичен общински съвет. Турнирът е част от кампанията “С обич за децата, в памет на бащите герои!”\nКомплекс „Спорта София” събра отбори от столичните полицейски управления, от синдикалните дружества при СФСМВР гр. София и структурите на МВР, Столичен общински съвет и др. Много голове, приятни емоции и усмивки белязаха трите дни на турнира.\nТака за поредна година се набраха средства за подпомагане на семействата и децата на загинали служители в системата на МВР.\nМедалистите бяха наградени от футболния национал Валери Божинов.


От коя страна на човека е сърцето - Аритмия September\nОбикновено сърцето на човек е отляво. Въпреки това, лекарството познава редица възможности за локализирането на този жизненоважен орган. Около един и половина от вродените дефекти на централния орган на сърдечно-съдовата система се отнасят точно до неговото необичайно местоположение в гърдите. Има случаи, когато такива аномалии не се проявяват и са били диагностицирани случайно по време на прегледа.\nОсновният орган на човешката сърдечно-съдова система обикновено се намира в центъра на гръдния кош, зад гръдната кост, леко се отклонява от лявата страна на гръдния кош (около 2/3 от ширината на органа е вляво от средната линия на тялото).\nПо-голямата част от областта на предната повърхност на сърцето е покрита със светли и големи съдове (кухи и белодробни вени и белодробен ствол и аорта, излизащи от сърцето).\nСъщата топография на основния орган на сърдечно-съдовата система се запазва при левичарите.\nКоя страна е сърцето\nАко поставите ръката си на лявата страна на гърдите, можете да почувствате пулса. Тази истина е известна още от детството и затова се смята, че това тяло се намира точно вляво. Всъщност това не е напълно вярно. Това казват учените.\nСърце - не искате мир\nСърцето е мускул, който може да работи десетилетия без почивка. Дори една мечта не му дава пълна почивка.\nОт научна гледна точка и в резултат на анатомични изследвания е установено, че сърцето на човека не е напълно вляво в гръдната кухина, а по-скоро асиметрично. Като се има предвид дясната трета на сърцето, можем да кажем, че тя е отдясно. Но това тяло все още има две трети, които имат малко по-различно разположение - вляво от средата на гърдите. Оказва се, че органът, който описваме, заема позиция не съвсем лява, а частично в центъра, частично вляво. Това е, което дава сърцето на лявата страна, което е добре чуто от лекарите и може да бъде наблюдавано от дланта на ръката ви. Това обаче не е всичко.\nАномалии в сърцето въпроси\nПротивно на общоприетото схващане, хората с "право сърце" имат абсолютно нормален живот.\nТова, което беше споменато по-рано, се вписва в рамките на така наречената норма. Изненадващо, случаите на необичайно местоположение на сърцето и на другите органи са многократно описани от лекари и анатоми. В този случай ориентацията на сърцето отразява нормалната позиция на обикновения човек. Сякаш самата природа някак си необяснимо подреждаше всичко по различен начин. Всъщност всичко се обяснява с генетика, мутации и редица други причини в пренаталното развитие на плода.\nНяма нищо особено изненадващо за това. Такива случаи са по-често срещани, отколкото може да се очаква - приблизително 1 човек на 10 000. Както показват наблюденията, такова обстоятелство не пречи на хората да живеят, работят, учат и извършват ежедневните си дейности. Всичко е толкова обичайно, че вие сами можете да живеете цял живот и да не знаете нищо за себе си, разбира се, при условие, че никога не отидете при лекарите.\nПо-рано се казваше, че сърцето е много интересно тяло от научна гледна точка. И това е, което учените са открили за това:\n- на ден, сърцето на възрастен бие около 100 000 пъти при нормални условия;\n- на минута сърцето може да изпомпва от 5 до 30 литра кръв;\n- човек се управлява от нервната система с център в мозъка, но сърцето е в състояние да създаде свои собствени електрически импулси и да бие дори извън тялото, ако има достатъчно кислород;\n- че сърцето е естествена помпа е била известна преди нашата ера, и известен Еразристат Хиос установил това.\nКоя страна е сърцето на човек\nМалко за неговата стойност\nГенетичната програма, специфичните характеристики определят къде е сърцето на човека. И двете жени и мъже имат същото местоположение. Лесно е да се намери, като се почука. Може да изглежда, че сърцето е отляво. Но това не е така. При по-внимателно разглеждане се оказва, че местоположението на сърцето в гръдния кош не съответства на усещанията. Намира се почти в средата, в центъра на гърдите.\nСърцето е много важен орган. Както и мозъка вътре в черепа, той се нуждае от допълнителна защита от инертни тъкани. Сърцето се намира в гърдите, зад ребрата. По-удобно за човек е да предпази стомаха от увреждане. В коремната кухина са органите като големите и тънките черва.\nНо белите дробове, черният дроб, жлъчния мехур, стомаха са защитени от скелет от ребра. Има повече капиляри в белите дробове, черния дроб и сърдечния мускул, отколкото в червата, жлъчния мехур, стомаха, а в случай на нараняване вероятността от вътрешно кървене, която не спира сама по себе си, е много по-висока.\nВ същото време киселината постоянно присъства в стомаха и жлъчката присъства в жлъчния мехур. Ако те попаднат вследствие на нараняване във вътрешната кухина, към други органи, размерът на щетите ще се увеличи. От разположените тук органи, тяхната цялост зависи от способността да се регенерира с леки наранявания на тялото. Следователно те се нуждаят от допълнителна защита. Сърцето е толкова случайно.\nНеговите основни функции:\nосигурява непрекъснато кръвообращение чрез малка и голяма циркулация;\nконтролира скоростта на движение на кръвта;\nМозъкът контролира работата му, но самото сърце може да създаде импулс, да работи, да не се подчинява на заповедите на мозъка. Само благодарение на тази функция, наречена автоматизъм, е възможно да се поддържа непрекъснато кръвообращение.\nМозъкът не може да спре работата на това тяло. Само когато ребрата са повредени, се появява опасността от спиране. Въпреки че са известни случаи на спиране на сърдечния мускул, дължащ се на резонанс, който възниква по време на удар и вибрация на ребрата, без да ги уврежда. Ритъмът в този случай се нарушава и смъртта е възможна. Горните крайници могат да намалят риска в опасна ситуация.\nВътрешните органи на всеки човек са разположени малко по-различно. Дори в утробата се забелязват индивидуалните особености на образуването на вътрешните органи, както и отклонения от програмата на човешкия вид, аномалии, смущения.\nАнатомията е изследвана първоначално на практика. Нямаше ултразвук. Научната информация е обобщена, събрана чрез наблюдение и експериментални данни за реалността. Програмата за формиране на генетичен организъм определя колко нестандартно или стандартно ще бъде и ще се окаже статистическо господство.\nАко в повечето случаи сърцето е в представителите на вида отдясно, то тогава трябва да е там.\nОбщоприетият стандарт за местоположението на сърдечния мускул за човек - една трета се намира в дясната страна на гръдния кош и две трети в лявата. Такова местоположение не е случайно.\nРационалността на природата никога не престава да учудва. Той е в центъра, поради връзката на ребрата, образуването на плътна плоча, костта е по-дебела, по-силна. Анатомично, такова място е по-правилно - позволява ви да предпазите сърдечния мускул колкото е възможно повече от потенциалната опасност.\nВъпреки това, тя може да бъде поставена по-строго в центъра на някого, с минимална смяна, и това не се счита за патология. Концепцията за нормите е малко неясна, неясна. Критерий за оценка е степента на влияние на отклоненията от стандартите върху основните функции на самия орган и на други органи и системи на органи.\nАномалии - опасни и неопасни\nНяма нищо ужасно в това, че един човек има този орган, изместен на ляво, а друг - в центъра.\nПо-лошо, ако се премести на дясната страна. Разположението на сърцето и другите органи в гръдния кош влияе върху тяхната функция.\nДекстрокардия - така наречената аномалия се измества надясно. Масата на лявата камера винаги надвишава масата на дясната. Затова звукът на сърцето се чува от лявата страна - тук е по-силен. Човек с декстрокардия има сърце, сякаш отразено в огледало.\nИма и такава аномалия като транспонирането на всички органи - всички те са на грешното място.\nМожете да объркате лявата и дясната страна на тялото. Хората с транспониране на органи се чувстват чудесно, имат добро здраве. Но в случая с аномалията, където само сърцето е изместено, има вероятност от нарушения, въпреки че те не се появяват непременно. Намиращото се сърце може да няма място за нормална работа.\nПо този начин, сърцето се намира в човешкото тяло трябва да бъде в центъра, компенсирано в ляво. Коя е тя и всички други органи имат значение. Но можете да го проверите само с помощта на специално оборудване. Най-вероятно това е илюзия - усещането, че е отляво.\nПреди всичко бих искал да кажа, че сърцето е един от най-важните органи на човек, който помага на кръвта да циркулира в тялото, като захранва всички органи с кислород. Той има формата на конус с леко удължен връх, който е постоянно в движение. Тежестта на здравото сърце на възрастен е около 300-350 грама.\nИ така, от коя страна се намира сърцето на човек? Ако някой каже, че в ляво, той няма да е съвсем прав. В лявата част на гръдния кош е само малка част от него, върхът, който се състои от долните части на лявата и дясната камера. Основната част на сърцето се намира в медиастинума и се намира малко зад гръдната кост.\nСега искам да разгледам по-подробно коя страна на сърцето се намира в човека. И така, върхът му е разпръснат около петото междуребрие. Основата на самото сърце, т.е. неговата горна граница, е разположена по протежение на хрущялната тъкан на третите ребра. Дясната му страна е около един и половина до два сантиметра от страната на средната линия на гръдния кош на третия хрущял, завършваща около петото ребро. Лявата граница се простира от хрущяла на същото трето ребро до върха на сърцето, а горната граница се простира от хрущяла на петото дясно ребро. Именно в тази област може да бъде сърцето на един здрав човек. Всеки обаче има индивидуални анатомични особености на организма, поради което местоположението на този орган може да варира до известна степен.\nРазбирането от коя страна е поставено сърцето на човек, не е необходимо да се смее на приятел, който ще каже, че го има в дясно. Това също може да бъде. Хората с такива черти се наричат „огледални агенти“, и всичко това, защото всички вътрешни органи, включително сърцето, се отразяват по отношение на мнозинството. Такива случаи са малко. Има хора с тази черта не повече от един човек на 10 000. Струва си да се отбележи, че такива пациенти водят нормален, здравословен начин на живот и този факт изобщо не ги притеснява.\nЗнаейки коя страна на сърцето се намира, човек може по-точно да диагностицира самостоятелно собствената си предварителна диагностика. По този начин хората често бъркат невралгичните болки, появяващи се в лявата част на гръдния кош, които са свързани с прищипване на нерви с болки в сърцето, погрешно отнасящи се до кардиолог. И това е областта на работата на невролога. Като знаят точно местоположението на сърцето, такива грешки могат да бъдат избегнати.\nДори да се знае коя страна на сърцето на човек е невъзможно да се види без хирургическа намеса. Но да се чувстваш е лесно. Така че, хората усещат сътресенията, които се създават от мускулите на лявата камера (дланта е в средата на гърдите, а пръстите - между третото и петото ребра) - това е апикалният импулс. Самият сърдечен удар може да се чуе чрез поставяне на дланта вляво на гръдната кост между второто и четвъртото ребро.\nКаква страна е сърцето на човек - Сърце\nзамаяност в местата с претъпкани места и болест по време на транспорт;\nСистемен резус фактор\nМетод за определяне на кръвна група при използване на циклонИма анти-А, анти-А и анти-АВ циклони. Те са моноклонални антитела, които се произвеждат от две миши хибридоми, принадлежат към клас М имуноглобулини и са предназначени да определят кръвната група на човек съгласно системата АВ0.


публикувано на 02.09.21 в 16:30\nНад 30 търговци и производители участваха в тазгодишния турлашки събор в село Чупрене. Сред тях беше Люба Радева. На аранжиран и внимателно подреден щанд младата дама продаваше чупренска отлежала ракия в малки шишенца, ключодържатели, чаши и магнити с изглед от Чупрене и балкана, сладко от афъски и изплетени терлици.\n"Оплетени са от баба ми през годините. Тя така ги е плела, плела, събирала много и сега дойде момента да ги представим на хората... Домашно сладко от афъски. Това са сливи, джанки, обаче такъв сорт, които са по- подходящи за сладко и ошав. Тази година е много голяма реколтата от афъските, за разлика от боровинки, къпини, малини- всичко е изсъхнало, понеже е голяма суша. Обаче афъските са в разцвета си", разказа Люба Радева.\nДърворезбарят от Вършец Ангел Паунов също беше показал свои дървени фигури. За себе си каза, че е пенсионер, но не може да стои без да работи с дървото и да твори. Започнал е от 6-годишен и не е спирал да твори. Сувенирите му се търсят, работи и по заявки:\n"Ученици във Вършец съм учил, 7 години съм предавал резба. Имам към 300 резбарчета. Обаче нямат база къде да работят, никой не мисли за тази работа."\nАнгел Паунов каза, че работи по поръчка. Клиентите му търсят маски, мечки, наред с обичайните дървени лъжици, ключодържатели и други сувенири от дърво.\n"Докато продам едното, идват други кандидати, които дават заявки. Не мога да смогна", допълни Ангел Паунов.


Над 130 загинали в Шри Ланка при поредица атентати - zonaburgas.bg\nАд навръх Великден в Шри Ланка. Над 130 души загинаха, а най-малко 560 са ранени след серия от експлозии в общо четири града в азиатската страна.\nНа прицел са били три църкви, в които се провеждали тържествени богослужения, и 3 хотела в старата столица. Сред жертвите има и чуждестранни туристи, като броят им се уточнява. Няма данни за пострадали българи.\nВ един от атакуваните хотели – Shangri La Hotel се намират шестима български граждани, които обаче са в безопасност, съобщават от българското министерство на външните работи. Българските граждани имат връзка с посолството в Делхи, с оглед оказване на съдействие при необходимост.\nОт външното ни министерство съветват – да се избягват места в Шри Ланка, в които се провеждат религиозни прояви или в близост до религиозни храмове, а също и да проявават предпазливост, ако са в близост до големи събирания на хора, протести или демонстрации.\nЗасега никой не е поел отговорност за взривовете. Според властите става дума за „добре координиран опит за всяване на хаос, паника и анархия с цел убийството на много невинни хора“. През последните години в Шри Ланка се опасяваха от завръщащи се от чужбина бойци на „Ислямска държава“. Над 7 процента от населението на страната изповядва католицизма.\nпредишна статияБургас празнува Цветница\nСледваща статияБургаският състезател по кикбокс Атанас Божилов завоюва световната титла на WAKO PRO\nАтентаторът от Сарафово имал вид на студент /видео/


Бягане или ходене – кое е по-полезно за здравето ни?\nГолемият дебат е дали ходенето пеша е по-добра активност от бягането?\nЕксперти претеглят полезността на 2 физически дейности и има големи спорове на тази тема.\nИ двете дейности имат много общи неща.\nИ в двата случая се тръгва от една и съща начална линия, използват се тренировъчни планове за покриване на дистанция и това е идеално сърдечно-съдово упражнение. И все пак дебатът остава и за двете страни, които остават силно верни на избрания от тях начин на физическа активност. Бегачите чувстват страхотен адреналин, стягане на мускулите, натискат здраво и завършват първи; но пешеходците твърдят, че ставите им са по-малко повредени при тази физическа активност, както и че имат добро сърдечно здраве.\nЕдинственият начин да се уреди спора между представителите на тези 2 дейности е да се чуе присъдата от учените.\nПърво, нека изложим неоспоримите доказателства за 2 физически дейности.\nИ ходенето и бягането повишават сърдечната честота и горят калории, като и подобряват сърдечно-съдовата дейност. И двата спорта освобождават ендорфини, махат безпокойството и депресията като подобряват настроението.\nНо кое все пак е по-добре? Ако имате един час всеки ден, за да упражнявате, трябва да изберете – да ходите или да бягате?\nХоденето е по-малко физически натоварващо, отколкото бягането, то може да доведе до по-малък риск от нараняване на коленете.\nБягането изисква тялото да ползва повече сила, което има по-стресиращо ефект върху костите и ставите, отколкото при ходенето. Това казва Amanda Shannon Verrengia, личен треньор и сертифициран треньор по бягане.\nЗнаете ли, че има силна връзка ума и тялото при ходенето? Докато и двете форми на за упражнение дават по-добро психическо здраве, то ходещите могат по-лесно да могат да активират връзката между ума и тялото, за да предприемат активно движение през терена. Стефани Пауърс, холистичен треньор по здравеопазване предпочита пациентите му да извършват „бърза разходка„, за да извлекат най-много ползи.\nБезспорно е, че тичането изгаря повече калории, отколкото една разходка със същата продължителност.\nСпоред д-р Патрик Суарес, ортопед и лекар по физиотерапия, изгарянето на калории е почти двойно при бегачите, отколкото при ходещите, тъй като тичането повишава сърдечния ритъм по-бързо. Ако целта ви е загуба на тегло, бягането е за предпочитане като физическа активност.\nНе само, защото бегачите изгарят повече калории по-бързо, но и защото могат да произвеждат хормоналния пептид YY, подтискащ апетита, който позволява на бегачите да консумират по-малко калории след тренировка, отколкото хората, които практикуват ходене.\nСпоред проучване, проведено от Американската асоциация по физиология през 2008 г., енергичната тренировка като бягане е ключът към производството на хормона, подтискащ апетита.\nВсъщност, можете да експериментирате както с бягане, така и с ходене по време на тренировка.\nЕтикети: new, бягане, загуба на тегло, отслабване, треньор по бягане, ходене, хормони\n« Мускулен спазъм – кое помага при това неприятно състояние?\nХрани при диабет – списък с най-ценното, което задължително трябва да бъде на масата »


Ние имаме бездънно езеро от потенциал точно под нашите черепи - сър АНТЪНИ ХОПКИНС | Четилище\nНие имаме бездънно езеро от потенциал точно под нашите черепи - сър АНТЪНИ ХОПКИНС\nСър Антъни Хопкинс е уелски актьор, режисьор, композитор и художник. Той е суперталант. Добър ученик на сър Лорънс Оливие. Човекът, който изигра образа на най-зловещия злодей в киноисторията – канибалът доктор Ханибал Лектър.\nМагнетичен поглед и ясно отношение към живота и света – това е сър Антъни Хопкинс, една жива легенда!\nБях мързелив в училище. Истинска издънка. Идиот. Бях асоциален и не се вълнувах от останалите деца. Наистина лош ученик. Нямах никакъв мозък. Не знаех какво правя там. Затова и станах актьор.\nНе знам какво представлява актьорската игра, но й се наслаждавам.\nНе изпитвам интерес към Шекспир и всичките тези английски безсмислици…просто исках да стана известен, а всичко останало е глупост.\nЗнам, че изкуствата са важни. Не го отричам, но не мога да свържа себе си с всичкото това празнословие, което ги съпътства.\nВеднъж попитах един йезуитски свещеник коя е най-добрата кратка молитва, която той знае, и той ми каза „Майната му”. В смисъл „Майната му, всичко е в Божиите ръце”.\nУелският народ има талант да играе, какъвто не се намира у англичаните. На англичаните им липсва сърце.\nДа върви по дяволите този глупав шоубизнес, този абсурден шоубизнес, тази пълна загуба на време. Обръщам се назад и виждам само пустош. Всичките тези години, прекарани в изкуствена среда. Всичко беше фалшиво.\nМога да играя чудовища добре. Разбирам чудовищата. Разбирам лудите.\nАктьорството още ми е приятно, но за мен няма повече предизвикателства в него. Не, никакви прдизвикателства. Много по-заинтересован съм от рисуването и композирането на музика. Станах такъв, какъвто винаги съм искал да бъда – професионален актьор. Самостоятелен съм, върша си работата. Работя упорито, но не инвестирам в нея,а в живота си. Докато ми плащат навреме и имам добър сценарий с добър режисьор, се забавлявам. Това е всичко.\nФилмовата индустрия е пълна с луди хора, които си мислят, че са Господ.\nНай-големият злодей, който представих във филмите, е Адолф Хитлер. Лектър в сравнение с него – момче в пясъчник. Може да ви разочаровам, но „Мълчанието на агнетата“ не е сред филмите, които обичам.\nКак играеш Ханибал Лектър? Ами, просто не мърдаш. Плашиш хората, като стоиш неподвижно.\nМоже да ви звуча като труден човек, но изобщо не се срамувам това. Не съм труден. Честен съм.\nБаща ми беше хлебар и той плюеше на културата. Понякога свиря на пиано и той влиза, изтърсва брашно от костеливите си ръце и казва: „Какви глупости свириш?“ Казвам: „Бетовен“. И баща ми: „Нищо чудно, че е глух. За Бога, излез и направи нещо.“ Сега разбирам неговия цинизъм по много начини.\nБаща ми беше суров човек. Беше доста лют, а беше и студен. Освен това беше малко разочарован от мен, защото не бях добро дете в училище, нали разбирате. Но се поучих от това, харесваше ми тази студенина, защото беше сурова. И той ме научи да бъда издръжлив. Така знам как да бъда издръжлив. Знам как да съм силен. Знам как да съм груб. Това е част от природата ми. Не бих бил актьор, ако не бях такъв.\nПазете се от тиранията на слабите. Те просто ви изсушават. Винаги се оплакват. Питам ги „Как сте?”. Те отговарят „Ах…” и започват да мрънкат и да се опитват да изсмучат силите ти. Познавам много такива хора, но не мога да си губя времето с тях.\nЗабавно е да вземеш „Оскар”, забавно е да те посветят в рицарство. Но, нали се сещате, събуждаш се сутринта, и реалността си е същата. Все още си смъртен.\nЖивеем в толкова префинено, предпазливо общество – всеки се обижда толкова бързо!\nИмаше време, когато пих всичко, което се изливаше. Сега никой не пие, не пуши и не яде въглехидрати. Странно е, че се радвам, че съм бил алкохолик, това е страхотен житейски опит.\nЩом приемеш факта, че няма от какво да те е страх, добре си проправяш път надълбоко в първичното. Вярвам, че когато правим нещата без страх, можем да осъществим всичко. Можем да го направим, докато не се притесняваме за последствията.\nМоята философия е: Не е моя работа какво казват хората за мен и какво мислят за мен. Аз съм това, което съм и правя това, което правя. Аз не очаквам нищо и приемам всичко. И това прави живота ми по-лесен.\nЕдин от хората, с които имах огромната привилегия да се запозная преди години, бе Лорънс Оливие. Той беше като лазер – това беше силата му. Единственият актьор, който съм срещал след него със същото качество да притежава целеустременост с лазерна точност, е Ръсел Кроу. В първия ден, когато започнах да работя с него, си помислих „Този човек го има”. Най-добрият начин да се опише Ръсел е акула, която нервно обикаля наоколо. Той е свадлив. Спори с режисьора през цялото време. Не го познавам толкова добре, но наистина го харесвам, защото има топки, има кураж, мачо е и т.н. Минава през периода си на лошо момче, но като цяло е приятен човек.\nНяма нищо по-досадно от добродетел и високонравственост. Аз не казвам, че сам не съм фалшив. Също така фалшив като всички останали. Ние всички сме фалшиви. Всички сме шарлатани, всички сме повредени, всички сме лъжци.\nВсички ние сме хванати в капана на обстоятелствата и всички ние имаме в себе си и добро, и зло. Когато сме наистина гладни, например, ще направим всичко, за да оцелеем. Мисля, че най-злото нещо – добре, може би това е прекалено преувеличено – но със сигурност нещо много зло е преценката – грехът на невежеството.\nСлабото ми място е мързелът. О, аз имам много слаби места: бисквитите, кроасаните.\nЗа мен времето е най-голямата тайна. Факт е, че ние мечтаем през цялото време. Това е, до което наистина съм достигнал. Ние имаме бездънно езеро от потенциал точно под нашите черепи.\nМагическата свръхестествена сила, която е с нас, е време. Ние дори не можем да го разберем. Времето е такава илюзия, толкова странно нещо.\nЗащо обичам, ако загубата наранява толкова много? Нямам отговор; само животa, който съм живял. Вече болката е част от щастието, което имам след нея.\nНикога не взимам разумни решения.\nПрекалено многото мислене води до бавна смърт. Ние бавно се убиваме от мисли за всичко. Мислим. Мислим. Мислим… Никога не можем да се доверим на човешкия ум, така или иначе. Това е смъртоносен капан.\nВсички ние мечтаем. Ние мечтаем ярко, в зависимост от нашата природа. Нашето съществуване е извън нашето обяснение, независимо дали вярваме в Бог, дали сме религиозни или сме атеисти.\nНе мога да кажа, че някога съм мечтал да стана композитор, пианист или нещо друг. Имам мозък, в който нищо не е окончателно.\nНашето съществуване е извън нашето обяснение, без значение дали вярваме в Бог, почитаме определена религия или сме атеисти. Нашият живот е отвъд нашето разбиране. Никой не притежава отговор за смисъла му.\nПриеми всичко, което е вътре в теб, несъвършенствата, тъмнината, богатството и светлината, всичко. Това води до пълноценен живот.\nНе искам да бъда нищо друго, освен това, което съм. Мога да го кажа без съжаления.\nОбичам живота, защото какво повече от него има?\nВижте още: Сексапилът на сър АНТЪНИ ХОПКИНС\nTags: актьори, Антъни Хопкинс, кино, филми, Холивуд, цитати


Всеки, който ръководи първата си компания, е много изненадан от високата стойност на касовите апарати. Всъщност се разкрива, че е доста странно, че такова просто устройство, в сблъсък с дори компютър, ще струва много дълга сума. Изненадата обаче изчезва, когато внимателно разгледаме финансовата и политическата ситуация в полския свят.\nФискалните касови апарати се хранят в зависимост от модела от хиляда до четири хиляди злоти. Трудно е да се намери поне един нов и неизползван касов апарат в Полша, който е по-лош от хиляда злоти на пазара. Разбира се, можете да намерите използвани касови апарати на онлайн търгове, но не винаги е възможно да ги закупите.\nТака че, защо касовите апарати са скъпи?Причината за това е в държавната политика и новото състояние на икономиката на нашата страна, а огромните данъци и огромната бюрокрация, която държавата ни обслужва при подаването и изпълнението на устройството, води до огромно увеличение на пазарния номер на касовия апарат.Много търговци в момента не могат да си позволят да купуват касови апарати. За съжаление законът трябва с всяко лице, което причинява стопанска дейност с годишна печалба над определена фиксирана сума, да извърши подробна регистрация на цялата търговия със стоки. От последната и причината все още много хора правят бизнес. Вместо това броят на служителите в данъчните служби се увеличава.В крайна сметка нивото не е единствената причина за високата цена на касовите апарати. За разлика от принтерите, последните трябва да съществуват от продукти с висок клас. Тя трябва да съществува при отпечатването на разписка хиляди пъти на ден.\nДруга вторична причина за тези прекомерни цени е разходите за обучение на гостите за касови услуги. Колкото по-пълно е името и колко използваме, толкова по-здрави трябва да инвестираме капитал във въвеждането на касови апарати за нашия бизнес. Изходът е да се използват хора, които са създали такива курсове в бивши работни станции, в края на краищата това е изключително оригинален случай.Борбата за намаляване на стойността на тези устройства е в ход от време на време. Освен това всеки предприемач, който купува първия касов апарат, може да включва приспадане на разходите за закупуване на касов апарат до 700 PLN.


Каракачанов: Договорът с "РСК МиГ" е за 81 млн. лв., ремонтът ще се прави в България\nВторник, 10 Април 2018 09:53\nДоговорът, сключен с "РСК МиГ", е за следващите четири години и е за 81 милиона лева. Ремонтът ще се прави в България. Това заяви пред БНТ министърът на отбраната Красимир Каракачанов. Той изрично подчерта този факт, за да опровергае твърденията, че самолетите ще се карат за ремонт в Русия. Резервните части ще се купуват от "РСК МиГ". България има 7 такива самолета, които могат да летят. Останалите се нуждаят от ремонт, добави Каракачанов.\nЗа сравнение министърът на отбраната отбеляза, че Полша има 36 такива самолета, както и бомбардировачи СУ-22. Всички резервни части за тях се закупуват от Русия, а ремонтите се извършват в Полша. Каракачанов планира в следващите 7 години да летят всичките ни 15 МиГ-а. Неговият екип има амбицията да ремонтира и наличните в БА самолети СУ-25, от които "летят четири, но има още два пъти по толкова".\n"Беше отправено искане до Португалия и САЩ за 8 употребявани, втора ръка, Ф-16. Сега ще бъдат изпратени /искания/ за "втора ръка", но и за нови Ф-16. В същото време има интерес от фирмата "Боинг", която произвежда Ф-18, един много добър самолет, изключително добър, какъвто няма на Балканите. Има запитване дали биха били поканени. Ще изпратим и до тях”, подчерта Каракачанов.\nТърсят се повече възможности за избор в търсене на най-добрите бойни самолети за БА. /БГНЕС


Остани с мен: Раши се опитва да спечели Нани - Жена на Върха\nHome > Хоби и ТВ > Сериали и филми > Остани с мен: Раши се опитва да спечели Нани\nВ Остани с мен препятствията за Кинджал и Гопи продължават\nНа следващия ден скандалът е огромен.\nКинджал настоява Давал да я заведе в студио за красота, което отдавна посещава и той с неохота приема. Там тя среща приятелката си Рима, която залъгва, че се е омъжила за влиятелен бизнесмен, а Давал е шофьорът им. Обиденият съпруг си замълчава, но насаме разкрива обидата си.\nЧучулигата: Камран спасява Фериде от бесилото, Селим готви нов капан\n15.01.2016 08.06.2018 0


Меморандум на едно дете - KidsBG.comKidsBG.com\nPosted on 1 август 2003 by Деси Миленкова в Всякакви, За родители, За учители\nНе се връзвайте на моите предизвикателства, когато ви кажа или направя нещо, което може да ви разстрои. След това аз ще се опитам да извоювам още по-големи “победи”.\nНе се разстройвайте много, когато ви кажа “мразя ви”. Аз не искам да кажа това, а само да ви накарам да съжалявате за онова, което сте ми сторили.\nНе ме карайте да се чувствам по-малък, отколкото съм. Аз ще го компенсирам, като започна да се държа като “важна клечка”.\nНе обръщайте голямо внимание на “лошите ми навици”. Това само ще ме насърчи да продължавам.\nНе казвайте, че въпросите ми са “глупави” или “безсмислени”. Ако постъпвате така, много скоро ще усетите, че го правя, за да се занимавате с мен.


Xiaomi Mi 10 Ultra обещава 120х хибридно увеличение - Новини за компютри, смартфони, технологии и наука\nВ началото на тази година Xiaomi представи два флагмана – Mi 10 и Mi 10 Pro. Сега, за да отбележи десетата си годишнина, компанията добави към серията Mi 10 Ultra, който предлага впечатляващи характеристики на камерата, 50 W безжично и 120 W кабелно зареждане.\nДокато Mi 10 Pro може да се похвали със 108 мегапикселова камера с 50х хибридно увеличение и 8К режим на заснемане, то Mi 10 Ultra обещава 48 мегапикселова перископна телефото камера с 5х оптично, 120х хибридно увеличение и 8К видео заснемане. Телефонът разполага с 48 мегапикселова основна камера, 20 мегапикселова ултра широка със 128 градусово зрително поле 12 мегапикселова портретна камера.\nОсвен това Mi 10 Ultra предлага 6.67 инчов FHD+ OLED дисплей с 800 нита яркост, 10 битова дълбочина на цветовете и извити ръбове. Всеки панел на екрана се калибрира индивидуално за точност на цветовете, а дисплеят има 120 Hz честота на опресняване. Устройството притежава батерия с мощност 4500 mAh и предлага 50 W безжично зареждане.\nЦената му започва от 5299 юана, или около 760 долара за конфигурацията с 8GB оперативна и 128 GB вградена памет, а най-скъпата конфигурация с 16/512 GB ще струва около 1010 долара. Потребителите ще могат да избират между три цвята – керамично черно, сребристо и прозрачно, които отдават почит на три класически дизайна на Xiaomi, по случай десетата годишнина на устройството. Все още не се знае кога Mi 10 Ultra ще пристигне в Европа и САЩ.\nСледващият флагман на Xiaomi ще има 16 GB оперативна памет\nТагове / Tagged Mi 10 Ultra, xiaomi