Inegy 10 Mg + 20 Mg - Ulotka\nINEGY, 10 mg + 20 mg, tabletki\nKażda tabletka zawiera 10 mg ezetymibu oraz 20 mg symwastatyny. Substancje pomocnicze:\nKażda tabletka 10 mg + 20 mg zawiera 126,5 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.\n• gdy u pacjentów nie udaje się odpowiednio kontrolować stężenia lipidów samą statyną\n• gdy pacjent już otrzymuje statynę i ezetymib\nInegy zawiera ezetymib i symwastatynę. Wykazano skuteczność symwastatyny (20-40 mg) w zmniejszeniu częstości zdarzeń ze strony układu sercowo-naczyniowego (patrz punkt 5.1). Korzystny wpływ stosowania ezetymibu na zmniejszenie chorobowości i śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych nie został dotychczas udowodniony.\n4.2 Dawkowanie i sposób podawania Hipercholesterolemia\nPacjent powinien stosować odpowiednią dietę zmniejszającą stężenie lipidów we krwi. Należy kontynuować przestrzeganie tej diety w okresie stosowania Inegy.\nInegy przyjmuje się doustnie. Zakres dawkowania Inegy wynosi od 10 mg + 10 mg na dobę do 10 mg + 80 mg na dobę wieczorem. Nie wszystkie dawki mogą być dostępne we wszystkich krajach członkowskich. Zwykle podaje się 10 mg + 20 mg na dobę lub 10 mg + 40 mg na dobę jednorazowo wieczorem. Dawkę 10 mg + 80 mg zaleca się jedynie u pacjentów z ciężką hipercholesterolemią i zwiększonym ryzykiem wystąpienia powikłań ze strony układu sercowo-naczyniowego, u których nie uzyskano celu terapeutycznego podając lek w niższej dawce, i kiedy spodziewane korzyści przeważają nad potencjalnym ryzykiem (patrz punkty 4.4 i 5.1). Rozpoczynając leczenie lub dostosowując dawkę dla danego pacjenta, należy uwzględnić takie parametry jak stężenie frakcji LDL cholesterolu (LDL-C), ryzyko rozwoju choroby wieńcowej oraz odpowiedź na dotychczas stosowane leczenie produktami leczniczymi zmniejszającymi stężenie cholesterolu.\nZalecana, początkowa dawka Inegy u pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną wynosi 10 mg + 40 mg na dobę wieczorem. Dawkę 10 mg + 80 mg zaleca się jedynie wtedy, kiedy spodziewane korzyści przeważają nad potencjalnym ryzykiem (patrz powyżej; punkty 4.3 i 4.4). Inegy może być stosowany u tych pacjentów, jako wspomagający inne metody leczenia zmniejszające stężenie lipidów (np. afereza LDL) lub jeśli takie leczenie nie jest dostępne.\nPacjenci przyjmujący amiodaron, amlodypinę, werapamil lub diltiazem jednocześnie z Inegy, nie powinni stosować Inegy w dawce większej niż 10 mg + 20 mg na dobę (patrz punkty 4.4 i 4.5).\nU pacjentów przyjmujących jednocześnie z Inegy niacynę w dawkach obniżających stężenie lipidów (> 1 g/dobę), dawka Inegy nie powinna przekraczać 10 mg + 20 mg na dobę (patrz punkt 4.4 i 4.5).\nNie ma potrzeby dostosowania dawkowania u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2). Stosowanie u dzieci i młodzieży\nMłodzież w wieku 10 lat i powyżej (stadium dojrzałości płciowej: chłopcy: faza II i powyżej w skali Tannera; dziewczęta: przynajmniej rok po pierwszej miesiączce): Doświadczenie kliniczne dotyczące stosowania u dzieci i młodzieży (w wieku 10-17 lat) jest ograniczone. Zwykle zalecana dawka początkowa wynosi 10 mg + 10 mg na dobę jednorazowo wieczorem. Zalecany zakres dawkowania wynosi 10 mg + 10 mg do dawki maksymalnej 10 mg + 40 mg na dobę (patrz punkty 4.4 i 5.2).\nDzieci poniżej 10 lat: Inegy nie jest zalecany do stosowania u dzieci poniżej 10 lat ze względu na niewystarczającą ilość danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności (patrz punkt 5.2). Doświadczenie dotyczące stosowania u dzieci niedojrzałych płciowo jest ograniczone.\nU pacjentów z łagodną niewydolnością wątroby (5-6 punktów wg skali Child-Pugh) nie jest konieczne dostosowanie dawkowania. Nie zaleca się stosowania Inegy u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby (7-9 punktów wg skali Child-Pugh) lub ciężką niewydolnością wątroby (> 9 punktów wg skali Child-Pugh). (Patrz punkty 4.4 i 5.2).\nNie jest konieczne dostosowanie dawki produktu leczniczego u pacjentów z łagodną niewydolnością nerek (szacunkowy wskaźnik filtracji kłębuszkowej > 60 ml/min/1,73 m2). U pacjentów z przewlekłą chorobą nerek i szacunkowym wskaźnikiem filtracji kłębuszkowej poniżej 60 ml/min/1,73 m2\nzalecana dawka Inegy wynosi 10 mg + 20 mg raz na dobę wieczorem (patrz punkty 4.4, 5.1 i 5.2). Większe dawki należy wprowadzać ostrożnie.\nJednoczesne podawanie silnych inhibitorów CYP3A4 (substancji powodujących co najmniej około pięciokrotne zwiększenie wartości AUC) (np. itrakonazol, ketokonazol, pozakonazol, worykonazol, erytromycyna, klarytromycyna, telitromycyna, inhibitory proteazy wirusa HIV (np. nelfinawir), boceprewir, telaprewir i nefazodon) (patrz punkty 4.4 i 4.5).\nJednoczesne podawanie gemfibrozylu, cyklosporyny lub danazolu (patrz punkty 4.4 i 4.5).\nInegy zawiera symwastatynę. Symwastatyna, podobnie jak inne inhibitory reduktazy HMG-CoA, wywołuje niekiedy miopatię objawiającą się bólami mięśni, tkliwością lub osłabieniem, z towarzyszącym zwiększeniem aktywności kinazy kreatynowej (CK) do ponad 10 razy powyżej górnej granicy normy (GGN) uznanej za prawidłową (ang. upper limit of normal (ULN)). Miopatia czasem przekształca się w rabdomiolizę z lub bez ostrej niewydolności nerek spowodowanej mioglobinurią. Odnotowano bardzo rzadko przypadki zgonów. Duża aktywność inhibitorów reduktazy HMG-CoA w osoczu zwiększa ryzyko wystąpienia miopatii.\nW badaniu klinicznym, w którym pacjentów po przebytym zawale mięśnia sercowego leczono symwastatyną w dawce wynoszącej 80 mg na dobę (średni okres obserwacji kontrolnej - 6,7 roku), częstość występowania miopatii wyniosła około 1,0% w porównaniu z 0,02% u pacjentów przyjmujących lek w dawce 20 mg na dobę. Około połowę z tych przypadków miopatii stwierdzono w pierwszym roku leczenia. Częstość występowania miopatii w każdym kolejnym roku leczenia wyniosła około 0,1%. (Patrz punkty 4.8 i 5.1).\nRyzyko wystąpienia miopatii jest większe u pacjentów stosujących Inegy w dawce 10 mg + 80 mg w porównaniu z innymi rodzajami leczenia opartymi na statynach o podobnej skuteczności w obniżaniu stężenia cholesterolu LDL. Dlatego Inegy w dawce 10 mg + 80 mg należy stosować jedynie u pacjentów z ciężką hipercholesterolemią i z wysokim ryzykiem powikłań sercowo-naczyniowych, u których cel leczenia nie został osiągnięty za pomocą niższych dawek i u których spodziewane korzyści przewyższają potencjalne ryzyko. U pacjentów przyjmujących Inegy w dawce 10 mg + 80 mg wymagających podania produktu leczniczego wchodzącego w interakcję należy zastosować niższą\ndawkę produktu leczniczego Inegy lub alternatywny schemat leczenia oparty na statynie o mniejszym potencjale interakcji z innymi produktami leczniczymi (patrz poniżej Środki zaradcze zmniejszające ryzyko wystąpienia miopatii spowodowanej interakcją produktów leczniczych i punkty 4.2, 4.3 i 4.5).\nW badaniu klinicznym, w którym ponad 9000 pacjentów z przewlekłą chorobą nerek randomizowano do grupy leczonej produktem leczniczym Inegy w dawce 10 mg + 20 mg na dobę (n=4650) lub do grupy przyjmującej placebo (n=4620) (mediana okresu obserwacji 4,9 roku), częstość występowania miopatii wyniosła 0,2% wśród osób przyjmujących Inegy i 0,1% w grupie placebo. (Patrz punkt 4.8).\nKinaza kreatynowa (CK) nie powinna być oznaczana po męczącym wysiłku lub jeśli istnieją jakiekolwiek inne, możliwe przyczyny powodujące zwiększenie aktywności CK, ponieważ może to spowodować trudności w interpretacji oznaczanej wartości. Jeżeli aktywność CK jest znacznie większa od górnej granicy normy (GGN) uznanej za prawidłową (> 5 x GGN), należy w celu potwierdzenia wyników powtórzyć badanie po 5. a najpóźniej po 7. dniu.\n• Osoby w podeszłym wieku (wiek > 65 lat)\n• Nieleczona niedoczynność tarczycy\n• Indywidualny lub rodzinny wywiad świadczący o dziedzicznych zaburzeniach układu mięśniowego\n• Wystąpienie w przeszłości uszkadzającego mięśnie działania statyn lub fibratów\nW powyższych przypadkach należy rozważyć spodziewane korzyści leczenia i związane z tym ryzyko. Zalecane jest monitorowanie stanu zdrowia pacjenta. Jeśli w przeszłości u pacjenta wystąpił szkodliwy wpływ fibratów lub statyn na mięśnie, leczenie jakimkolwiek produktem leczniczym zawierającym statyny (jak Inegy) należy rozpocząć ostrożnie. Jeśli aktywność CK jest znacznie powyżej górnej granicy normy (GGN) uznanej za prawidłową (> 5 x GGN), nie należy rozpoczynać leczenia.\nJeśli u pacjenta, podczas stosowania Inegy, wystąpią bóle mięśni, osłabienie lub tkliwość uciskowa, należy zbadać aktywność CK. Należy przerwać leczenie, jeśli aktywność CK badana przy braku forsownego wysiłku, jest znacznie zwiększona (> 5 x GGN).\nNależy rozważyć przerwanie leczenia, nawet jeśli aktywność CK wynosi < 5 x GGN, ale niepożądane objawy ze strony mięśni są nasilone i powodują codzienny dyskomfort. Jeśli z jakichkolwiek powodów podejrzewana jest miopatia, należy przerwać leczenie.\nŚrodki zaradcze zmniejszające ryzyko wystąpienia miopatii spowodowanej interakcja _produktów leczniczych (patrz także _punkt 4.5)\nRyzyko miopatii i rabdomiolizy jest znacznie zwiększone podczas jednoczesnego stosowania Inegy z innymi silnymi inhibitorami CYP3A4 (takimi jak itrakonazol, ketokonazol, pozakonazol, worykonazol, erytromycyna, klarytromycyna, telitromycyna, inhibitory proteazy wirusa HIV (np. nelfinawir), boceprewir, telaprewir, nefazodon), jak również cyklosporyna, danazol i gemfibrozyl. Stosowanie tych produktów leczniczych jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).\nZe względu na to, że składnikiem Inegy jest symwastatyna, ryzyko miopatii i rabdomiolizy zwiększa się również podczas jednoczesnego stosowania innych fibratów, niacyny w dawkach zmniejszających stężenie lipidów (> 1g na dobę) lub podczas jednoczesnego stosowania amiodaronu, amlodypiny, werapamilu lub diltiazemu z niektórymi dawkami Inegy (patrz punkty 4.2 i 4.5). Ryzyko miopatii, w tym rabdomiolizy może być zwiększone podczas jednoczesnego podawania kwasu fusydowego z Inegy (patrz punkt 4.5).\nPrzeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie Inegy z inhibitorami CYP3A4: itrakonazolem, ketokonazolem, pozakonazolem, worykonazolem, inhibitorami proteazy wirusa HIV (np. nelfinawirem), boceprewirem, telaprewirem, erytromycyną, klarytromycyną, telitromycyną i nefazodonem (patrz punkty 4.3 i 4.5). Jeśli konieczne jest leczenie silnymi inhibitorami CYP3A4 (substancjami powodującymi co najmniej około pięciokrotne zwiększenie wartości AUC), należy w tym czasie przerwać stosowanie Inegy (i rozważyć podanie innej statyny). Należy ponadto zachować ostrożność podczas podawania Inegy z innymi inhibitorami CYP3A4 o słabszym działaniu: flukonazolem, werapamilem, diltiazemem (patrz punkty 4.2 i 4.5). Należy unikać jednoczesnego przyjmowania Inegy i soku grejpfrutowego.\n0 przypadkach rabdomiolizy (także śmiertelnych) wśród pacjentów leczonych takim skojarzeniem (patrz punkt 4.5). U pacjentów, u których ogólnoustrojowe podawanie kwasu fusydowego uważa się za konieczne, leczenie statynami należy przerwać na czas kuracji kwasem fusydowym. Pacjentowi trzeba zalecić, aby w razie wystąpienia jakichkolwiek objawów w postaci osłabienia, bólu lub tkliwości mięśni, niezwłocznie zgłosił się do lekarza.\nLeczenie statynami można wznowić po upływie siedmiu dni od daty podania ostatniej dawki kwasu fusydowego. W wyjątkowych okolicznościach, gdy konieczne jest podawanie ogólnoustrojowe kwasu fusydowego, np. w ramach leczenia ciężkich zakażeń, jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Inegy i kwasu fusydowego można rozważyć wyłącznie w przypadkach indywidualnych, pod ścisłym nadzorem lekarza.\nNależy unikać podawania Inegy w dawce przekraczającej 10 mg + 20 mg na dobę jednocześnie z niacyną w dawkach obniżających stężenie lipidów (> 1 g/dobę), chyba że istnieje przypuszczenie, że korzyści kliniczne przeważą nad zwiększonym ryzykiem wystąpienia miopatii (patrz punkty 4.2 i 4.5).\nLekarze rozważający zastosowanie leczenia skojarzonego symwastatyną i niacyną (kwasem nikotynowym) lub lekami zawierającymi niacynę w dawkach modyfikujących stężenie lipidów (> 1 g/dobę) powinni dokładnie ocenić potencjalne korzyści i ryzyko, a także ściśle monitorować pacjentów pod kątem występowania wszelkich objawów podmiotowych\n1 przedmiotowych, w postaci bólu mięśni, tkliwości czy osłabienia siły mięśni, zwłaszcza\nw pierwszych miesiącach leczenia oraz w przypadku zwiększenia dawki któregokolwiek z leków.\nW tymczasowej analizie danych z trwającego nadal badania klinicznego, dotyczącego oceny rezultatów klinicznych, niezależna komisja ds. monitorowania bezpieczeństwa leczenia stwierdziła wyższą od spodziewanej częstość występowania miopatii u pacjentów pochodzących z Chin, przyjmujących symwastatynę w dawce 40 mg lub skojarzenie ezetymibu z symwastatyną 10 mg + 40 mg oraz skojarzenie kwasu nikotynowego z laropiprantem 2000 mg/40 mg. Nie stwierdzono, aby ezetymib w wyraźny sposób przyczyniał się do zwiększenia częstości występowania miopatii. Dlatego należy zachować ostrożność w przypadku stosowania Inegy (zwłaszcza w dawce 10 mg + 40 mg lub wyższej) jednocześnie z niacyną (kwasem nikotynowym) lub produktami zawierającymi niacynę w dawkach modyfikujących stężenie lipidów (> 1 g/dobę), u pacjentów pochodzących z Chin. Ponieważ ryzyko rozwoju miopatii podczas leczenia statynami jest zależne od dawki, nie zaleca się stosowania produktu Inegy 10 mg + 80 mg jednocześnie z niacyną (kwasem nikotynowym) lub produktami zawierającymi niacynę w dawkach modyfikujących stężenie lipidów (> 1 g/dobę), u pacjentów pochodzących z Chin. Nie wiadomo, czy ryzyko rozwoju miopatii jest podwyższone u innych pacjentów pochodzących z Azji, przyjmujących symwastatynę jednocześnie z niacyną (kwasem nikotynowym) lub produktami zawierającymi niacynę w dawkach modyfikujących stężenie lipidów (> 1 g/dobę).\nNależy unikać jednoczesnego stosowania Inegy w dawkach większych niż 10 mg + 20 mg na dobę z amiodaronem, amlodypiną, werapamilem lub diltiazemem (patrz punkty 4.2 i 4.5).\nU pacjentów przyjmujących jednocześnie Inegy, zwłaszcza w wyższych dawkach, z innymi lekami uznanymi za umiarkowane inhibitory CYP3A4, ryzyko wystąpienia miopatii może być większe.\nW przypadku stosowania produktu leczniczego Inegy jednocześnie z umiarkowanie silnym inhibitorem CYP3A4 (substancją powodującą około 2-5-krotne zwiększenie wartości AUC) może być konieczne dostosowanie dawki. Jeśli stosowane są pewne substancje mające umiarkowanie hamujący wpływ na inhibitory CYP3A4, np. diltiazem, zaleca się podawanie produktu leczniczego Inegy w dawce wynoszącej maksymalnie 10 mg + 20 mg (patrz punkt 4.2).\nNie przeprowadzono badań dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa stosowania Inegy z fibratami. Ryzyko miopatii zwiększa się podczas jednoczesnego stosowania symwastatyny z fibratami (zwłaszcza z gemfibrozylem). Z tego względu, jednoczesne stosowanie Inegy i gemfibrozylu jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3) oraz nie zaleca się jednoczesnego stosowania z innymi fibratami (patrz punkt 4.5).\nPodczas kontrolowanych badań klinicznych, u pacjentów otrzymujących jednocześnie ezetymib i symwastatynę zaobserwowano zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy (co najmniej 3-krotnie powyżej górnej granicy normy (GGN) uznanej za prawidłową) (patrz punkt 4.8).\nW kontrolowanym badaniu klinicznym, w którym ponad 9000 pacjentów z przewlekłą chorobą nerek randomizowano do grupy leczonej produktem leczniczym Inegy w dawce 10 mg + 20 mg na dobę (n=4650) lub do grupy przyjmującej placebo (n=4620) (mediana okresu obserwacji 4,9 roku), częstość występowania następowego zwiększenia aktywności aminotransferaz (> 3 x GGN) wyniosła 0,7% wśród osób przyjmujących Inegy i 0,6% w grupie placebo (patrz punkt 4.8).\nZaleca się wykonywanie testów określających czynność wątroby u wszystkich pacjentów przed rozpoczęciem stosowania Inegy a następnie, gdy będzie to wskazane klinicznie. U pacjentów, u których wymagane jest stosowanie leku w dawce 10 mg + 80 mg należy wykonać dodatkowe badanie przed zmianą dawkowania, 3 miesiące po zmianie dawkowania na 10 mg + 80 mg a następnie okresowo (np. co pół roku) w pierwszym roku leczenia. Należy zwrócić szczególną uwagę na pacjentów, u których stwierdzono zwiększenie aktywności aminotransferaz. U tych pacjentów należy niezwłocznie powtórzyć badania, a następnie przeprowadzać je częściej. Jeśli następuje dalsze zwiększanie aktywności aminotransferaz, zwłaszcza do wartości trzykrotnie większych od górnej granicy normy (GGN) i utrzymuje się, należy odstawić lek. Należy zwrócić uwagę, że aktywność aminotransferazy alaninowej (ALT) może wywodzić się z tkanki mięśniowej, zatem wzrost aktywności ALT wraz ze wzrostem aktywności CK może wskazywać na miopatię (patrz powyżej Miopatia/rabdomioliza).\nW okresie porejestracyjnym zgłaszano rzadkie przypadki niewydolności wątroby bez skutku śmiertelnego i zakończone zgonem, u pacjentów przyjmujących statyny, w tym symwastatynę. Jeżeli podczas leczenia produktem leczniczym Inegy wystąpi ciężkie uszkodzenie wątroby dające objawy kliniczne i (lub) hiperbilirubinemia lub żółtaczka, należy niezwłocznie przerwać leczenie. Jeżeli nie można zidentyfikować innej przyczyny zaburzeń, nie należy wznawiać leczenia produktem leczniczym Inegy.\nZe względu na to, że nie są znane skutki długotrwałego stosowania ezetymibu u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami wątroby, nie zaleca się stosowania Inegy u tych pacjentów (patrz punkt 5.2).\nNiektóre dane wskazują, że statyny są lekami podnoszącymi stężenie glukozy we krwi; u niektórych pacjentów, u których istnieje wysokie ryzyko wystąpienia cukrzycy w przyszłości, mogą one wywołać hiperglikemię na poziomie wymagającym podania leków przeciwcukrzycowych. To ryzyko jest jednak równoważone przez zdolność statyn do zmniejszenia ryzyka chorób naczyniowych, nie powinno ono zatem być powodem przerwania terapii statynami. U pacjentów z grupy ryzyka (poziom glukozy na czczo 5,6-6,9 mmol/l, BMI > 30 kg/m2, podwyższony poziom trójglicerydów, nadciśnienie) należy prowadzić obserwację kliniczną i monitorować parametry biochemiczne zgodnie z lokalnymi wytycznymi.\nDzieci i młodzież (w wieku 10 do 17 lat)\nBezpieczeństwo i skuteczność stosowania ezetymibu w skojarzeniu z symwastatyną u pacjentów w wieku 10 do 17 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną oceniono w badaniu klinicznym z grupą kontrolną z udziałem dorastających chłopców (w skali Tannera, w fazie II i powyżej) oraz dziewcząt, u których pierwsza miesiączka wystąpiła co najmniej 1 rok wcześniej.\nNie przeprowadzono oceny bezpieczeństwa i skuteczności stosowania ezetymibu w skojarzeniu z symwastatyną w dawkach przekraczających 40 mg na dobę u dzieci i młodzieży w wieku 10 do 17 lat.\nNie przeprowadzono badań dotyczących oceny wpływu ezetymibu u pacjentów poniżej 10 lat, ani u dziewcząt przed pierwszą miesiączką. (Patrz punkty 4.2 i 4.8.)\nNie przeprowadzono oceny długotrwałej skuteczności stosowania ezetymibu u pacjentów poniżej 17 lat w zakresie zmniejszenia zachorowalności i śmiertelności w wieku dojrzałym.\nNie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności ezetymibu w skojarzeniu z fibratami (patrz powyżej oraz punkty 4.3 i 4.5).\nZgłaszano pojedyncze przypadki rozwoju śródmiąższowej choroby płuc w związku z leczeniem niektórymi statynami (w tym symwastatyną), zwłaszcza leczeniem długotrwałym (patrz punkt 4.8).\nChoroba może objawiać się dusznością, obecnością suchego kaszlu i pogorszeniem ogólnego stanu zdrowia (zmęczenie, zmniejszenie masy ciała i gorączka). W przypadku podejrzenia śródmiąższowej choroby płuc należy przerwać leczenie produktem leczniczym Inegy.\nInterakcje z produktami leczniczmi obniżającymi stężenie lipidów, które podawane w monoterapii mogą spowodować miopatię\nRyzyko wystąpienia miopatii, w tym rabdomiolizy jest zwiększone podczas jednoczesnego stosowania symwastatyny i fibratów. Ponadto, farmakokinetyczna interakcja symwastatyny z gemfibrozylem powoduje zwiększenie stężenia symwastatyny w osoczu krwi (patrz poniżej Interakcje farmakokinetyczne oraz punkty 4.3 i 4.4). Rzadko obserwowano przypadki miopatii/rabdomiolizy związane z przyjmowaniem symwastatyny jednocześnie z niacyną w dawkach modyfikujących stężenie lipidów (> 1 g/dobę) (patrz punkt 4.4).\nFibraty mogą zwiększać wydalanie cholesterolu do żółci, co prowadzi do kamicy żółciowej.\nW badaniu przedklinicznym na psach, ezetymib zwiększał stężenie cholesterolu w pęcherzyku żółciowym (patrz punkt 5.3). Wprawdzie nie wiadomo, czy wyniki badań przedklinicznych mają znaczenie dla ludzi, jednak nie zaleca się jednoczesnego stosowania Inegy i fibratów (patrz punkt 4.4).\nSilne inhibitory CYP3A4, np.:\nItrakonazol Ketokonazol Pozakonazol Worykonazol Erytromycyna Klarytromycyna Telitromycyna Inhibitory proteazy wirusa HIV (np. nelfinawir) Boceprewir Telaprewir Nefazodon Cyklosporyna Danazol Gemfibrozyl\nInne fibraty Kwas fusydowy\nNie stosować dawki większej niż\n10 mg + 20 mg Inegy na dobę\nWpływ innych produktów leczniczych na Inegy Inegy\nKolestyramina: Jednoczesne podawanie kolestyraminy zmniejsza średnią wartość pola pod krzywą (AUC) ezetymibu całkowitego (ezetymib + glukuronid ezetymibu) o około 55%. Efekt zwiększonej redukcji stężenia LDL-C po włączeniu Inegy do leczenia kolestyraminą może ulec osłabieniu w wyniku tej interakcji (patrz punkt 4.2).\nCyklosporyna: W badaniu przeprowadzonym z udziałem ośmiu pacjentów po przebytej operacji przeszczepienia nerki, u których klirens kreatyniny wynosił > 50 ml/min, stosujących cyklosporynę w ustalonej dawce, podanie ezetymibu w dawce jednorazowej 10 mg spowodowało 3,4-krotne zwiększenie (zakres 2,3- do 7,9-raza) średniej wartości AUC całkowitego ezetymibu, w porównaniu z grupą kontrolną w postaci populacji zdrowych osób otrzymujących ezetymib w monoterapii w innym badaniu (n=17). W innym badaniu, u pacjenta po przeszczepieniu nerki, z ciężką niewydolnością nerek, który przyjmował cyklosporynę i wiele innych leków, wykazano 12-krotne zwiększenie stężenia całkowitego ezetymibu, w porównaniu z osobami z grupy kontrolnej otrzymującymi ezetymib w monoterapii. W badaniu skrzyżowanym złożonym z dwóch okresów, w którym uczestniczyło dwunastu zdrowych ochotników, stosowanie 20 mg ezetymibu na dobę przez 8 dni oraz podanie pojedynczej dawki cyklosporyny wynoszącej 100 mg w dniu 7. spowodowało średnie zwiększenie AUC cyklosporyny o 15% (zakres 10% zmniejszenia do 51% zwiększenia) w porównaniu z podaniem wyłącznie pojedynczej dawki cyklosporyny wynoszącej 100 mg. Nie przeprowadzono badania kontrolowanego dotyczącego wpływu jednoczesnego stosowania ezetymibu na narażenie na cyklosporynę u pacjentów po przeszczepieniu nerki. Jednoczesne stosowanie Inegy i cyklosporyny jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).\nFibraty: Podczas jednoczesnego przyjmowania fenofibratu lub gemfibrozylu następuje zwiększenie stężeń całkowitego ezetymibu o odpowiednio 1,5 i 1,7 raza. Mimo, że zwiększenie to nie jest uważane za istotne klinicznie, jednoczesne podawanie Inegy z gemfibrozylem jest przeciwwskazane, a z innymi fibratami nie jest zalecane (patrz punkty 4.3 i 4.4).\nSymwastatyna jest substratem cytochromu P450 3A4. Podczas leczenia symwastatyną, silne inhibitory cytochromu P450 3A4 zwiększają ryzyko miopatii i rabdomiolizy, na skutek zwiększenia stężenia inhibitorów reduktazy HMG-CoA w osoczu. Do takich inhibitorów należą: itrakonazol, ketokonazol, pozakonazol, worykonazol, erytromycyna, klarytromycyna, telitromycyna, inhibitory proteazy wirusa HIV (np. nelfinawir), boceprewir, telaprewir i nefazodon. Jednoczesne podanie itrakonazolu spowodowało ponad 10-krotne zwiększenie narażenia na kwas symwastatyny (aktywny metabolit beta-hydroksykwas). Telitromycyna spowodowała 11-krotnie większe narażenie na kwas symwastatyny.\nPrzeciwwskazane jest jednoczesne podawanie symwastatyny z itrakonazolem, ketokonazolem, pozakonazolem, worykonazolem, inhibitorami proteazy wirusa HIV (np. nelfinawirem), boceprewirem, telaprewirem, erytromycyną, klarytromycyną, telitromycyną i nefazodonem, jak również z gemfibrozylem, cyklosporyną i danazolem (patrz punkt 4.3). Jeśli konieczne jest leczenie silnymi inhibitorami CYP3A4 (substancjami powodującymi co najmniej około pięciokrotne zwiększenie wartości AUC), należy podczas tego leczenia zaprzestać stosowania Inegy (i rozważyć podanie innej statyny). Należy ostrożnie stosować Inegy jednocześnie z innymi słabszymi inhibitorami CYP3A4: flukonazolem, werapamilem lub diltiazemem (patrz punkty 4.2 i 4.4).\nCyklosporyna: Ryzyko miopatii/rabdomiolizy zwiększone jest podczas jednoczesnego stosowania cyklosporyny z Inegy, z tego względu, jednoczesne stosowanie z cyklosporyną jest przeciwwskazane (patrz punkty 4.3 i 4.4). Mimo, że mechanizm tej interakcji nie jest w pełni wyjaśniony wykazano, iż cyklosporyna zwiększa AUC inhibitorów reduktazy HMG-CoA. Zwiększenie AUC kwasu symwastatyny przypuszczalnie wynika z hamowania CYP3A4.\nDanazol: Jednoczesne stosowanie danazolu i Inegy zwiększa ryzyko miopatii i rabdomiolizy; z tego względu jednoczesne stosowanie z danazolem jest przeciwwskazane (patrz punkty 4.3 i 4.4).\nGemfibrozyl: Gemfibrozyl zwiększa 1,9-krotnie wartość AUC kwasu symwastatyny, prawdopodobnie w wyniku zahamowania szlaku glukuronidowego (patrz punkty 4.3 i 4.4). Jednoczesne stosowanie z gemfibrozylem jest przeciwwskazane.\nRyzyko miopatii, w tym rabdomiolizy może być zwiększone podczas jednoczesnego podawania kwasu fusydowego ze statynami. W wyniku zastosowania takiego skojarzenia może dojść do wzrostu stężenia obu leków w osoczu. Mechanizm leżący u podłoża tej interakcji (niezależnie od tego, czy ma ona charakter farmakodynamiczny, czy farmakokinetyczny, czy zarówno farmakodynamiczny, jak i farmakokinetyczny) jest jeszcze nieznany. Istnieją doniesienia o przypadkach rabdomiolizy (także śmiertelnych) wśród pacjentów leczonych takim skojarzeniem. U pacjentów, u których podawanie kwasu fusydowego uważa się za konieczne, leczenie produktem leczniczym Inegy należy przerwać na czas kuracji kwasem fusydowym. (Patrz punkt 4.4).\nAmiodaron: Ryzyko miopatii i rabdomiolizy zwiększone jest podczas jednoczesnego stosowania amiodaronu z symwastatyną (patrz punkt 4.4). W badaniu klinicznym odnotowano wystąpienie miopatii u 6% pacjentów otrzymujących symwastatynę w dawce 80 mg i amiodaron. Z tego względu, u pacjentów otrzymujących jednocześnie amiodaron, dawka Inegy nie powinna być większa niż 10 mg + 20 mg na dobę.\n• Werapamil: Ryzyko miopatii i rabdomiolizy zwiększone jest podczas jednoczesnego stosowania werapamilu z symwastatyną w dawce 40 mg lub 80 mg (patrz punkt 4.4). W badaniach farmakokinetycznych jednoczesne podawanie symwastatyny z werapamilem powoduje 2,3-krotne zwiększenie narażenia na kwas symwastatyny, przypuszczalnie na skutek hamowania CYP3A4. Z tego względu, u pacjentów otrzymujących jednocześnie werapamil, dawka Inegy nie powinna być większa niż 10 mg + 20 mg na dobę.\n• Diltiazem: Ryzyko miopatii i rabdomiolizy zwiększone jest podczas jednoczesnego stosowania diltiazemu z symwastatyną w dawce 80 mg (patrz punkt 4.4). W badaniach farmakokinetycznych jednoczesne podawanie symwastatyny z diltiazemem powoduje 2,7-krotne zwiększenie narażenia na kwas symwastatyny, przypuszczalnie na skutek hamowania CYP3A4. Z tego względu, dawka Inegy u pacjentów otrzymujących jednocześnie diltiazem nie powinna być większa niż 10 mg + 20 mg na dobę.\nU pacjentów przyjmujących amlodypinę jednocześnie z symwastatyną ryzyko rozwoju miopatii było większe. W badaniu farmakokinetycznym jednoczesne podawanie amlodypiny powoduje 1,6-krotne zwiększenie narażenia na kwas symwastatyny. Z tego względu, u pacjentów otrzymujących jednocześnie amlodypinę, dawka Inegy nie powinna być większa niż 10 mg +\nU pacjentów stosujących jednocześnie Inegy, zwłaszcza w wyższych dawkach, z innymi lekami uznanymi za mające umiarkowany wpływ na układ enzymatyczny CYP3A4, ryzyko wystąpienia miopatii może być większe (patrz punkt 4.4).\nSok grejpfrutowy: Sok grejpfrutowy hamuje cytochrom P450 3A4. Jednoczesne spożywanie dużych ilości soku grejpfrutowego (ponad 1 litr na dobę) i symwastatyny powoduje 7-krotne zwiększenie narażenia na kwas symwastatyny. Wypicie 240 ml soku grejpfrutowego rano i przyjęcie wieczorem symwastatyny powoduje także 1,9-krotne zwiększenie narażenia. Z tego względu, należy unikać picia soku grejpfrutowego podczas stosowania Inegy.\nKolchicyna: U pacjentów z niewydolnością nerek zgłaszano przypadki miopatii i rabdomiolizy podczas jednoczesnego stosowania kolchicyny i symwastatyny. Zalecane jest uważne monitorowanie pacjentów przyjmujących jednocześnie oba te leki.\nRyfampicyna: Ponieważ ryfampicyna jest silnym induktorem CYP3A4, u pacjentów długotrwale leczonych ryfampicyną (np. leczenie gruźlicy) może nastąpić utrata skuteczności działania symwastatyny. W badaniu farmakokinetycznym u zdrowych ochotników wielkość pola pod krzywą (AUC) wartości stężenia osoczowego dla kwasu symwastatytny zmniejszyła się o 93% podczas jednoczesnego stosowania ryfampicyny.\nWpływ Inegy na farmakokinetykę innych produktów leczniczych Ezetymib\nW badaniach przedklinicznych wykazano, że ezetymib nie indukuje metabolizujących leki enzymów z grupy cytochromu P450. Nie obserwowano istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych pomiędzy ezetymibem a lekami, o których wiadomo, że metabolizowane są przez cytochromy P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 i 3A4 lub N-acetylotransferazę.\nSubstancje przeciwzakrzepowe: Jednoczesne stosowanie ezetymibu (10 mg raz na dobę) nie miało istotnego wpływu na biodostępność warfaryny i czas protrombinowy w badaniu przeprowadzonym z udziałem dwunastu zdrowych dorosłych mężczyzn. Jednakże, istnieją doniesienia z okresu po wprowadzeniu leku do obrotu dotyczące zwiększenia wartości międzynarodowego wskaźnika znormalizowanego (INR) u pacjentów stosujących warfarynę lub fluindion, u których dołączono leczenie ezetymibem. W przypadku stosowania Inegy jednocześnie z warfaryną, inną substancją przeciwzakrzepową z grupy pochodnych kumaryny lub fluindionem należy odpowiednio monitorować wartości INR (patrz punkt 4.4).\nSymwastatyna nie wpływa hamująco na cytochrom P450 3A4. Z tego względu, symwastatyna nie wpływa na stężenie w osoczu substancji metabolizowanych przez cytochrom P450 3A4.\nDoustne leki przeciwzakrzepowe: W dwóch badaniach klinicznych, jednym obejmującym zdrowych ochotników i innym pacjentów z hipercholesterolemią, symwastatyna w dawce 20-40 mg na dobę\numiarkowanie nasilała działanie substancji przeciwzakrzepowych z grupy pochodnych kumaryny: czas protrombinowy, podawany jako międzynarodowy wskaźnik znormalizowany (INR) zwiększył się z wartości sprzed podania produktu leczniczego 1,7 do 1,8 oraz z 2,6 do 3,4 odpowiednio u zdrowych ochotników i osób chorych. Odnotowano bardzo rzadkie przypadki zwiększenia wartości INR.\nU pacjentów przyjmujących substancje przeciwzakrzepowe z grupy pochodnych kumaryny, czas protrombinowy należy ocenić przed rozpoczęciem stosowania Inegy, jak i odpowiednio często w początkowym okresie trwania leczenia, aby upewnić się, że nie występują istotne zmiany w czasie protrombinowym. Po stwierdzeniu stabilności czasu protrombinowego, czasy protrombinowe należy monitorować z częstością zalecaną podczas leczenia pacjentów substancjami przeciwzakrzepowymi z grupy pochodnych kumaryny. Procedurę należy powtórzyć w przypadku zmiany dawki Inegy lub przerwania stosowania. U pacjentów, którzy nie przyjmują produktów przeciwzakrzepowych, leczenie symwastatyną nie było związane z występowaniem krwawień lub zmian czasu protrombinowego.\nMiażdżyca jest chorobą przewlekłą a przerwanie podczas ciąży stosowania leków zmniejszających stężenie lipidów, powinno mieć niewielki wpływ na długotrwałe ryzyko związane z pierwotną hipercholesterolemią.\nInegy jest przeciwwskazany do stosowania w ciąży. Brak jest danych klinicznych dotyczących stosowania Inegy w czasie ciąży. Badania na zwierzętach dotyczące leczenia skojarzonego wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję. (Patrz punkt 5.3).\nNie ustalono bezpieczeństwa stosowania symwastatyny u kobiet w ciąży. Nie przeprowadzono kontrolowanych badań klinicznych dotyczących stosowania symwastatyny u kobiet w ciąży. Obserwowano rzadkie przypadki występowania wad wrodzonych po wewnątrzmacicznym narażeniu na inhibitory reduktazy HMG-CoA. Jednak, w analizie danych dotyczących około 200 ciężarnych, które były prospektywnie obserwowane a w pierwszym trymestrze ciąży przyjmowały symwastatynę lub inny zbliżony inhibitor reduktazy HMG-CoA o podobnej strukturze chemicznej, częstość występowania wad wrodzonych nie była większa od tej, jaka występuje w ogólnej populacji. Liczba odnotowanych przypadków ciąży była statystycznie wystarczająca, aby wykluczyć 2,5-krotne lub większe zwiększenie występowania wad wrodzonych w stosunku do ogólnej częstości występowania.\nChociaż nie ma dowodów świadczących, że przypadki wad wrodzonych u potomstwa pacjentów przyjmujących symwastatynę lub inny zbliżony inhibitor reduktazy HMG-CoA różnią się od tych obserwowanych ogólnie w populacji, leczenie symwastatyną w okresie ciąży może zmniejszyć u płodu stężenie mewalonianu, który jest prekursorem biosyntezy cholesterolu. Z tego względu, nie wolno stosować Inegy u kobiet w ciąży, starających się zajść w ciążę lub tych, u których podejrzewana jest ciąża. Leczenie produktem leczniczym Inegy musi być przerwane w okresie ciąży lub do czasu ustalenia czy pacjentka nie jest w ciąży. (Patrz punkt 4.3).\nBrak jest danych klinicznych dotyczących stosowania ezetymibu w ciąży.\nInegy jest przeciwwskazany do stosowania w okresie laktacji. Badania na szczurach wykazały, że ezetymib jest wydzielany z mlekiem. Nie wiadomo, czy aktywne składniki Inegy są wydzielane z mlekiem kobiecym. (Patrz punkt 4.3).\nNie przeprowadzono badań dotyczących wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednakże, podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn, należy wziąć pod\nuwagę, że zgłaszano występowanie zawrotów głowy.\nW badaniach klinicznych obejmujących około 12 000 pacjentów oceniono bezpieczeństwo stosowania Inegy (lub jednoczesne stosowanie ezetymibu i symwastatyny, równoważność Inegy).\nCzęstość występowania działań niepożądanych uszeregowano zgodnie z następującą klasyfikacją: bardzo często (> 1/10), często (> 1/100, <1/10), niezbyt często (> 1/1000, < 1/100), rzadko (> 1/10 000, < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000) w tym pojedyncze przypadki.\nU pacjentów leczonych Inegy (N=2404) obserwowano wymienione poniżej działania niepożądane częściej niż w grupie przyjmującej placebo (N=1340).\nDziałania niepożądane, które u pacjentów przyjmujących Inegy występowały z częstością większą niż w grupie przyjmującej placebo\nzwiększenie aktywności AlAT i (lub) AspAT; zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej (CK) we krwi\npodwyższenie stężenia bilirubiny we krwi; podwyższenie stężenia kwasu moczowego we krwi; zwiększenie aktywności gamma-glutamylotransferazy (GGTP), zwiększenie wartości międzynarodowego wskaźnika znormalizowanego (INR); obecność białka w moczu; zmniejszenie masy ciała\nzawroty głowy; bóle głowy\nbóle brzucha; dyskomfort w jamie brzusznej; bóle w nadbrzuszu; niestrawność; wzdęcia; nudności; wymioty\nbóle stawów; kurcze mięśni; osłabienie siły mięśni; dolegliwości układu mięśniowo-szkieletowego; bóle szyi; bóle kończyn\nosłabienie; zmęczenie; złe samopoczucie; obrzęki obwodowe\nU pacjentów leczonych Inegy (N=9595) obserwowano wymienione poniżej działania niepożądane występujące częściej niż w grupie osób przyjmujących wyłącznie statyny (N=8883).\nDziałania niepożądane, które u pacjentów przyjmujących Inegy występowały z częstością większą niż w grupie osób przyjmujących statyny\npodwyższenie stężenia bilirubiny we krwi; zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej (CK) we krwi; zwiększenie aktywności gamma-glutamylotransferazy (GGTP)\nbóle głowy; parestezje\nwzdęcie brzucha; biegunka; suchość jamy ustnej; niestrawność; wzdęcia; choroba refluksowa przełyku i żołądka; wymioty\nbóle stawów; bóle pleców; kurcze mięśni; osłabienie siły mięśni; bóle mięśniowo-szkieletowe; bóle kończyn\nosłabienie; ból w klatce piersiowej; zmęczenie; obrzęki obwodowe\nW badaniu z udziałem dzieci i młodzieży (w wieku 10-17 lat) z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (n = 248), u 3% pacjentów (4 pacjentów) leczonych ezetymibem w skojarzeniu z symwastatyną obserwowano podwyższenie aktywności AlAT i (lub) AspAT (> 3 x GGN, nieprzerwanie) w porównaniu z 2% osób (2 pacjentami) z grupy stosującej symwastatynę w monoterapii; podwyższenie stężenia CPK (> 10 x GGN) stwierdzono odpowiednio u 2%\n(2 pacjentów) i 0% uczestników badania. Nie zaobserwowano przypadków miopatii.\nTo badanie nie było dostosowane do oceny porównawczej rzadko występujących działań niepożądanych na lek.\nW badaniu dotyczącym ochrony serca i nerek (ang. Study of Heart and Renal Protection, SHARP) (patrz punkt 5.1) z udziałem ponad 9000 pacjentów przyjmujących Inegy w dawce wynoszącej 10 mg + 20 mg na dobę (n=4650) lub placebo (n=4620) profile bezpieczeństwa były porównywalne w okresie obserwacji wynoszącym średnio 4,9 roku. W tym badaniu rejestrowano tylko ciężkie działania niepożądane i przypadki rezygnacji z powodu wystąpienia jakichkolwiek działań niepożądanych. Częstość przerywania leczenia z powodu wystąpienia działań niepożądanych była porównywalna (10,4% wśród pacjentów leczonych Inegy i 9,8% wśród pacjentów przyjmujących placebo). Częstość występowania miopatii/rabdomiolizy wyniosła 0,2% w przypadku pacjentów leczonych Inegy i 0,1% wśród pacjentów przyjmujących placebo. Przypadki zwiększenia aktywności aminotransferaz (> 3 x GGN) stwierdzono u 0,7% pacjentów leczonych Inegy w porównaniu z 0,6% pacjentów przyjmujących placebo. W tym badaniu nie odnotowano statystycznie istotnego wzrostu częstości występowania określonych wcześniej działań niepożądanych, w tym nowotworów (9,4% w grupie leczonej Inegy, 9,5% w grupie przyjmującej placebo), zapalenia wątroby, operacji usunięcia pęcherzyka żółciowego lub powikłań kamieni żółciowych lub zapalenia trzustki.\nW badaniach dotyczących leczenia skojarzonego częstość występowania istotnego klinicznie zwiększenia aktywności aminotransferaz w surowicy krwi (aktywność AlAT i (lub)\nAspAT > 3x GGN) u pacjentów leczonych Inegy wynosiła 1,7%. Zwiększenie aktywności aminotransferaz przebiegało zwykle bezobjawowo, nie towarzyszyła mu cholestaza, a wartości enzymów powracały do poziomu wyjściowego po przerwaniu leczenia lub w przypadku kontynuowania leczenia. (Patrz punkt 4.4).\nIstotne klinicznie zwiększenie aktywności CK (> 10 x GGN) zaobserwowano u 0,2% pacjentów leczonych Inegy.\nDziałania niepożądane obserwowane po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu\nNastępujące dodatkowe działania niepożądane odnotowano po wprowadzeniu produktu leczniczego Inegy do obrotu lub w badaniach klinicznych, lub w okresie po wprowadzeniu do obrotu jednego ze składników.\nZaburzenia krwi i układu chłonnego: trombocytopenia; niedokrwistość Zaburzenia układu nerwowego: neuropatia obwodowa, pogorszenie pamięci\nZaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: kaszel; duszność; śródmiąższowa choroba płuc (patrz punkt 4.4).\nZaburzenia żołądka i jelit: zaparcie; zapalenie trzustki; zapalenie żołądka\nZaburzenia skóry i tkanki podskórnej: łysienie; rumień wielopostaciowy; reakcje nadwrażliwości, w tym wysypka, pokrzywka, anafilaksja, obrzęk naczynioruchowy\nZaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: skurcze mięśni; miopatia* (w tym zapalenie mięśni); rabdomioliza z ostrą niewydolnością nerek lub bez (patrz punkt 4.4); tendinopatia, czasami powikłana zerwaniem ścięgien\n* W badaniu klinicznym u pacjentów leczonych symwastatyną w dawce 80 mg na dobę miopatia występowała częściej niż u osób przyjmujących lek w dawce 20 mg na dobę (odpowiednio 1,0% w porównaniu z 0,02%) (patrz punkty 4.4 i 4.5).\nZaburzenia metabolizmu i odżywiania: zmniejszenie łaknienia\nZaburzenia naczyniowe: uderzenia gorąca z zaczerwienieniem twarzy; nadciśnienie tętnicze Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: ból\nZaburzenia wątroby i dróg żółciowych: zapalenie wątroby/żółtaczka; niewydolność wątroby bez skutku śmiertelnego i zakończona zgonem; kamica żółciowa; zapalenie pęcherzyka żółciowego\nZaburzenia układu rozrodczego i piersi: zaburzenie erekcji\nZaburzenia psychiczne: depresja, bezsenność\nRzadko zgłaszano występowanie zespołu nadwrażliwości, obejmującego niektóre z następujących objawów: obrzęk naczynioruchowy, zespół toczniopodobny, zespół bólu wielomięśniowego, zapalenie skórno-mięśniowe, zapalenie naczyń, trombocytopenia, eozynofilia, zwiększenie szybkości sedymentacji krwinek czerwonych, zapalenie stawów i ból stawów, pokrzywka, reakcja nadwrażliwości na światło, gorączka, uderzenia gorąca, duszność i złe samopoczucie.\nBadania diagnostyczne: zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej; nieprawidłowe wyniki testów czynnościowych wątroby\nU pacjentów przyjmujących statyny, w tym symwastatynę, zgłaszano przypadki wzrostu stężenia HbAlc i glukozy w surowicy na czczo.\nZgłaszano występowanie następujących działań niepożądanych u pacjentów przyjmujących niektóre statyny:\n• Cukrzyca: Częstość zależy od obecności lub braku czynników ryzyka (poziom glukozy na czczo > 5,6 mmol/l, BMI > 30 kg/m2, podwyższony poziom trójglicerydów, nadciśnienie w wywiadzie).\nW przypadku przedawkowania należy zastosować leczenie objawowe i podtrzymujące. W badaniach ostrej toksyczności po podaniu doustnym u myszy i szczurów jednoczesne stosowanie ezetymibu (1000 mg/kg) i symwastatyny (1000 mg/kg) było dobrze tolerowane. Nie zaobserwowano żadnych klinicznych objawów toksyczności u tych zwierząt. Szacowana doustna wartość LD50 dla obu gatunków wynosiła dla ezetymibu > 1000 mg/kg i dla symwastatyny > 1000 mg/kg.\nW badaniach klinicznych, w których dawkę 50 mg na dobę podawano 15 zdrowym ochotnikom do 14 dni lub dawkę 40 mg na dobę 18 pacjentom z hipercholesterolemią pierwotną przez okres do 56 dni, ezetymib był dobrze tolerowany. Odnotowano kilka przypadków przedawkowania; większość nie była związana z występowaniem działań niepożądanych. Odnotowane działania niepożądane nie były poważne. U zwierząt nie obserwowano działania toksycznego po przyjęciu doustnie pojedynczych dawek wynoszących 5000 mg/kg ezetymibu u szczurów i myszy oraz 3000 mg/kg u psów.\nOdnotowano kilka przypadków przedawkowania; maksymalna przyjęta dawka wynosiła 3,6 g. Wszyscy pacjenci powrócili do zdrowia bez następstw.\nGrupa farmakoterapeutyczna: inhibitory reduktazy HMG-CoA w skojarzeniu z innymi lekami wpływającymi na lipidy, kod ATC: C10BA02\nInegy (ezetymib/symwastatyna) jest produktem zmniejszającym stężenie lipidów, który wybiórczo hamuje wchłanianie cholesterolu i pochodnych steroli roślinnych w jelitach oraz hamuje syntezę endogennego cholesterolu.\nCholesterol obecny w osoczu wchłaniany jest z przewodu pokarmowego oraz syntetyzowany w organizmie. Inegy zawiera ezetymib i symwastatynę, dwa składniki zmniejszające stężenie lipidów, których mechanizmy działania wzajemnie się uzupełniają. Inegy powoduje zmniejszenie podwyższonego stężenia cholesterolu całkowitego (total-C), cholesterolu LDL (LDL-C),\napolipoproteiny B (Apo B), triglicerydów (TG) i frakcji non-HDL (non-HDL-C) oraz zwiększenie stężenia cholesterolu HDL (HDL-C) poprzez zahamowanie zarówno wchłaniania, jak i syntezy cholesterolu.\nEzetymib hamuje wchłanianie cholesterolu z przewodu pokarmowego. Ezetymib działa po podaniu doustnym, a jego mechanizm działania różni się od mechanizmu działania związków zmniejszających stężenie cholesterolu, należących do innych klas (np. statyny, sekwestranty kwasów żółciowych [żywice], pochodne kwasu fibrynowego i stanole roślinne). Celem działania ezetymibu na poziomie molekularnym jest przenośnik sterolu - białko Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), które odpowiada za wychwyt cholesterolu i fitosteroli w przewodzie pokarmowym.\nEzetymib wiąże się z rąbkiem szczoteczkowym jelita cienkiego i hamuje wchłanianie cholesterolu. Prowadzi to do zmniejszenia ilości cholesterolu transportowanego do wątroby. Statyny zmniejszają syntezę cholesterolu w wątrobie. Ze względu na różne mechanizmy działania obu leków możliwe jest uzupełniające się zmniejszenie stężenia cholesterolu. W 2-tygodniowym badaniu z udziałem 18 pacjentów z hipercholesterolemią ezetymib hamował wchłanianie cholesterolu z przewodu pokarmowego o 54% w porównaniu z placebo.\nPrzeprowadzono szereg badań nieklinicznych, aby określić czy działanie ezetymibu hamujące absorpcję cholesterolu jest wybiórcze. Ezetymib hamował wchłanianie cholesterolu znakowanego izotopem węgla C14, bez wpływu na wchłanianie triglicerydów, kwasów tłuszczowych, kwasów żółciowych, progesteronu, etynyloestradiolu lub witamin A i D, rozpuszczalnych w tłuszczach.\nPo podaniu doustnym, symwastatyna, będąca nieaktywnym laktonem, hydrolizowana jest w wątrobie do odpowiedniego, aktywnego beta-hydroksykwasu, który jest inhibitorem reduktazy HMG-CoA (reduktazy 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A) o dużej aktywności. Enzym ten katalizuje przemianę HMG-CoA w mewalonian, wczesny etap przemian prowadzących do powstawania cholesterolu. Ograniczenie tego procesu ma wpływ na szybkość syntezy cholesterolu.\nWykazano, że symwastatyna powoduje zmniejszenie zarówno prawidłowego, jak i zwiększonego stężenia cholesterolu LDL. LDL składa się z protein o bardzo małej gęstości (VLDL) i katabolizowany jest poprzez receptor LDL o bardzo wysokim powinowactwie. Mechanizm zmniejszania stężenia cholesterolu LDL przez symwastatynę może być wynikiem zarówno zmniejszenia stężenia cholesterolu VLDL (VLDL-C), jak i indukcji receptora LDL, co prowadzi do zmniejszenia wytwarzania oraz zwiększonego katabolizmu cholesterolu LDL-C. Podczas leczenia symwastatyną znacznie zmniejsza się stężenie apolipoproteiny B. Ponadto, symwastatyna powoduje niewielkie zwiększenie stężenia cholesterolu HDL oraz zmniejszenie stężenia TG w osoczu.\nW wyniku tych działań stosunek całkowitego cholesterolu do cholesterolu HDL oraz cholesterolu LDL do cholesterolu HDL jest zmniejszony.\nW kontrolowanych badaniach klinicznych, stosowanie Inegy wiązało się z istotnym zmniejszeniem stężenia cholesterolu całkowitego, cholesterolu LDL, Apo B, TG, i frakcji non-HDL-C oraz zwiększeniem stężenia cholesterolu HDL u pacjentów z hipercholesterolemią.\nW trwającym 8 tygodni badaniu z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanym placebo, 240 pacjentów z hipercholesterolemią stosujących symwastatynę w monoterapii, u których nie uzyskano docelowego stężenia cholesterolu LDL-C (2,6 do 4,1 mmol/l [100 do 160 mg/dl], w zależności od stężenia początkowego) według amerykańskiego National Cholesterol Education Program (NCEP), randomizowano do grupy otrzymującej ezetymib w dawce 10 mg jednocześnie z symwastatyną lub do grupy otrzymującej placebo, w połączeniu z aktualnie stosowaną symwastatyną. W przypadku pacjentów leczonych symwastatyną, u których w punkcie wyjścia nie uzyskano docelowego stężenia cholesterolu LDL-C (~80%), w punkcie końcowym badania stwierdzono docelowe stężenie cholesterolu LDL u istotnie większej liczby pacjentów stosujących ezetymib jednocześnie\nz symwastatyną, niż u pacjentów przyjmujących placebo jednocześnie z symwastatyną, odpowiednio u 76% i 21,5%.\nZmniejszenie stężenia cholesterolu LDL-C u pacjentów stosujących ezetymib lub placebo jednocześnie z symwastatyną także różniło się istotnie w obydwu grupach (odpowiednio 27% lub 3%). Ponadto, jednoczesne podawanie ezetymibu i symwastatyny wiązało się z istotnym zmniejszeniem stężenia cholesterolu całkowitego, Apo B oraz TG w porównaniu ze stosowaniem placebo jednocześnie z symwastatyną.\nW wieloośrodkowym, trwającym 24 tygodnie badaniu z podwójnie ślepą próbą, 214 pacjentów z cukrzycą typu 2 leczonych produktem należącym do grupy tiazolidynodionów (rozyglitazon lub pioglitazon) przez co najmniej 3 miesiące i symwastatyną w dawce 20 mg przez co najmniej 6 tygodni, u których średnie stężenie cholesterolu LDL wynosiło 2,4 mmol/l (93 mg/dl), randomizowano do grupy otrzymującej symwastatynę w dawce 40 mg lub składniki aktywne równoważne Inegy w dawce 10 mg + 20 mg. Inegy w dawce 10 mg + 20 mg działał znacznie skuteczniej niż symwastatyna w podwójnej dawce wynoszącej 40 mg pod względem dalszego zmniejszenia stężenia cholesterolu LDL (odpowiednio -21% i 0%), cholesterolu całkowitego (odpowiednio -14% i -1%), Apo B (odpowiednio -14% i -2%) oraz frakcji non-HDL-C (odpowiednio -20% i -2%) w porównaniu ze zmniejszeniem zaobserwowanym w przypadku stosowania symwastatyny w dawce 20 mg. Różnice w stężeniach cholesterolu HDL i TG pomiędzy dwoma leczonymi grupami nie były istotne. Na wyniki nie miał wpływu rodzaj stosowanego produktu z grupy tiazolidynodionów.\nSkuteczność działania różnych dawek Inegy (10 mg + 10 mg do 10 mg + 80 mg na dobę) wykazano w wieloośrodkowym, trwającym 12 tygodni badaniu z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanym placebo, w którym oceniano wszystkie dostępne dawki Inegy oraz wszystkie istotne dawki symwastatyny. Porównując wyniki uzyskane w grupie pacjentów stosujących wszystkie dawki Inegy z wynikami uzyskanymi w grupie pacjentów stosujących symwastatynę we wszystkich dawkach stwierdzono, że stosowanie Inegy wiązało się z istotnym zmniejszeniem stężenia cholesterolu całkowitego, cholesterolu LDL i TG (patrz tabela 1), jak również Apo B (odpowiednio -42% i -29%), frakcji non-HDL-C (odpowiednio -49% i -34%) i białka C-reaktywnego (odpowiednio -33% i -9%). Wpływ stosowania Inegy na stężenie cholesterolu HDL był zbliżony do wpływu symwastatyny.\nDalsza analiza wykazała, że stosowanie Inegy wiązało się z istotnym zwiększeniem stężenia cholesterolu HDL w porównaniu z placebo.\nReakcja na zastosowanie Inegy u pacjentów z pierwotną hipercholesterolemią (Średnia a % zmiana w stosunku do wartości wyjściowychb)\nDane łączne (wszystkie dawki Inegy)C\nDane łączne (wszystkie dawki symwastatyny)C\nInegy w dawkach 10 mg + 10 mg\nSymwastatyna w dawkach 10mg\na Dla triglicerydów, średnia % zmiana w stosunku do wartości wyj ściowych\nb Wartości wyjściowe - w przypadku pacjentów niestosujących leków zmniejszających stężenie\nc Inegy we wszystkich dawkach (10 mg + 10 mg - 10 mg + 80 mg) spowodował istotne zmniejszenie stężenia cholesterolu całkowitego, cholesterolu LDL i TG w porównaniu z symwastatyną, a także istotne zwiększenie stężenia cholesterolu HDL w porównaniu z placebo.\nW podobnie zaprojektowanym badaniu wyniki dotyczące wszystkich parametrów związanych ze stężeniem lipidów były na ogół zgodne. Łączna analiza danych pochodzących z dwóch wyżej wymienionych badań wykazała, że reakcja na leczenie Inegy była zbliżona w przypadku pacjentów, u których stężenie triglicerydów (TG) było wyższe lub niższe niż 200 mg/dl.\nW wieloośrodkowym badaniu klinicznym z podwójnie ślepą próbą i grupą kontrolną (ENHANCE) 720 pacjentów chorych na heterozygotyczną hipercholesterolemię rodzinną randomizowano do grupy leczonej przez 2 lata ezetymibem w dawce 10 mg w skojarzeniu z symwastatyną w dawce 80 mg (n = 357) lub symwastatyną w monoterapii w dawce 80 mg (n = 363). Celem pierwszoplanowym tego badania była ocena wpływu stosowania terapii skojarzonej ezetymibem i symwastatyną na grubość błony środkowo-wewnętrznej (ang. intima-media thickness, IMT) tętnicy szyjnej w porównaniu z symwastatyną stosowaną w monoterapii. Dotychczas nie wykazano wpływu tego markera zastępczego na wskaźniki zachorowalności i śmiertelności z powodu chorób układu sercowo-naczyniowego.\nNa podstawie wyników pomiarów wykonywanych podczas badań ultradźwiękowych (USG) w projekcji B nie wykazano istotnych różnic między obiema grupami leczonymi (p = 0,29) w zakresie pierwszoplanowego punktu końcowego - zmiany średniej wartości IMT we wszystkich sześciu ocenianych odcinkach tętnicy szyjnej. W okresie 2 lat badania grubość błony środkowo-wewnętrznej (IMT) tętnicy szyjnej zwiększyła się o 0,0111 mm i 0,0058 mm odpowiednio w grupie leczonej ezetymibem w dawce 10 mg w skojarzeniu z symwastatyną w dawce 80 mg i w grupie leczonej symwastatyną w monoterapii w dawce wynoszącej 80 mg (średnia wyjściowa wartość IMT tętnicy szyjnej wynosiła odpowiednio 0,68 mm i 0,69 mm).\nLeczenie ezetymibem w dawce 10 mg w skojarzeniu z symwastatyną w dawce 80 mg wiązało się z istotnie większym obniżeniem stężeń frakcji LDL-C, cholesterolu całkowitego, Apo B oraz TG w porównaniu z monoterapią symwastatyną w dawce 80 mg. Procentowy wzrost stężenia frakcji HDL-C był zbliżony w obu grupach leczonych. Działania niepożądane zgłaszane w grupie leczonej ezetymibem w dawce 10 mg w skojarzeniu z symwastatyną w dawce 80 mg odpowiadały ustalonemu profilowi bezpieczeństwa tej terapii skojarzonej.\nW skład Inegy wchodzi symwastatyna. Wpływ leczenia symwastatyną u pacjentów należących do grupy wysokiego ryzyka wystąpienia incydentów wieńcowych z powodu stwierdzonej choroby niedokrwiennej serca, cukrzycy, choroby naczyń obwodowych oraz udaru lub innej choroby naczyń mózgowych oceniano w dwóch dużych badaniach klinicznych kontrolowanych placebo: Scandinavian Simvastatin Survival Study (20-40 mg; N=4444 pacjentów) oraz Heart Protection Study (40 mg; N=20 536 pacjentów). W badaniach tych dowiedziono, iż stosowanie symwastatyny wiąże się ze zmniejszeniem: ryzyka całkowitej śmiertelności wskutek zmniejszenia liczby zgonów w wyniku choroby wieńcowej; ryzyka wystąpienia zawału i udaru bez skutku śmiertelnego; oraz konieczności wykonania procedur rewaskularyzacji naczyń wieńcowych i innych naczyń krwionośnych.\nW badaniu dotyczącym skuteczności dodatkowej redukcji poziomu cholesterolu i homocysteiny (ang. Study of Effectiveness of ' Additional Reductions in Cholesterol and Homocysteine, SEARCH) oceniano wpływ leczenia symwastatyną w dawce 80 mg w porównaniu z leczeniem dawką 20 mg (mediana czasu obserwacji kontrolnej - 6,7 roku) na występowanie poważnych zdarzeń naczyniowych (MVE, zdefiniowanych jako choroba wieńcowa zakończona zgonem, zawał mięśnia sercowego bez skutku śmiertelnego, procedura rewaskularyzacji naczyń wieńcowych, udar mózgu ze skutkiem śmiertelnym lub bez lub procedura rewaskularyzacji naczyń obwodowych) u 12 064 pacjentów po przebytym zawale mięśnia sercowego. Nie stwierdzono istotnej różnicy częstości występowania MVE między 2 grupami leczonymi; symwastatyną w dawce 20 mg (n = 1553; 25,7%) w porównaniu z symwastatyną w dawce 80 mg (n = 1477; 24,5%); RR 0,94, 95% CI: 0,88 do 1,01. Bezwzględna różnica stężenia frakcji LDL-C odnotowana między dwiema grupami leczonymi w przebiegu badania wyniosła 0,35 ± 0,01 mmol/l. Profil bezpieczeństwa był zbliżony w obu grupach, poza częstością występowania miopatii wynoszącą około 1,0% w grupie leczonej symwastatyną w dawce 80 mg w porównaniu z 0,02% w grupie leczonej symwastatyną w dawce 20 mg. Około połowę z tych przypadków miopatii stwierdzono w pierwszym roku leczenia. Częstość występowania miopatii w każdym kolejnym roku leczenia wyniosła około 0,1%.\nWykazano, że Inegy przyczynia się do zmniejszenia ryzyka wystąpienia poważnych zdarzeń sercowo-naczyniowych u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek; nie ustalono jednak w sposób rozstrzygający zwiększenia korzyści wynikających ze stosowania Inegy w odniesieniu do wskaźników chorobowości i śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych ponad korzyść wykazaną w przypadku leczenia symwastatyną.\nBadania kliniczne z udziałem dzieci i młodzieży (w wieku 10 do17 lat)\nW wieloośrodkowym badaniu z podwójnie ślepą próbą i grupą kontrolną, 142 chłopców (w skali Tannera w fazie II i powyżej) oraz 106 dziewcząt, u których wystąpiła już pierwsza miesiączka, w wieku 10 do 17 lat (średnia wieku 14,2 roku) z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (HeFH) i stężeniem wyjściowym LDL-C pomiędzy 4,1 a 10,4 mmol/l przydzielono losowo albo do grupy przyjmującej ezetymib w dawce 10 mg w skojarzeniu z symwastatyną (10, 20 lub 40 mg), albo do grupy otrzymującej wyłącznie symwastatynę (10, 20 lub 40 mg) przez okres 6 tygodni, ezetymib podawany w skojarzeniu z symwastatyną w dawce 40 mg lub symwastatynę w monoterapii w dawce 40 mg przez okres kolejnych 27 tygodni, a następnie metodą terapii otwartej ezetymibem w skojarzeniu z symwastatyną (10, 20 lub 40 mg) przez kolejne 20 tygodni.\nW tygodniu 6. wykazano, że ezetymib stosowany w skojarzeniu z symwastatyną (we wszystkich dawkach) znacząco obniżał stężenie cholesterolu całkowitego (38% w porównaniu z 26%), LDL-C (49% w porównaniu z 34%), Apo B (39% w porównaniu z 27%) i nie-HDL-C (47% w porównaniu z 33%) w porównaniu z symwastatyną w monoterapii (we wszystkich dawkach). W odniesieniu do stężenia trójglicerydów (TG) i HDL-C wyniki otrzymane w obu grupach leczonych były zbliżone (odpowiednio -17% w porównaniu z -12% oraz +7% w porównaniu z +6%). W tygodniu 33. uzyskane wyniki były zgodne z otrzymanymi w tygodniu 6. i znacząco większa liczba pacjentów otrzymujących\nezetymib w skojarzeniu z symwastatyną w dawce 40 mg (62%), osiągnęła idealną docelową wartość stężenia LDL-C według kryteriów NCEP AAP (< 2,8 mmol/l [110 mg/dl]) w porównaniu z pacjentami przyjmującymi wyłącznie symwastatynę w dawce 40 mg (25%). W tygodniu 53, pod koniec fazy przedłużenia badania prowadzonego metodą terapii otwartej, utrzymywały się wyniki leczenia w zakresie parametrów lipidowych.\nNie przeprowadzono oceny bezpieczeństwa i skuteczności leczenia skojarzonego ezetymibem i symwastatyną w dawkach przekraczających 40 mg na dobę u dzieci w wieku 10 do 17 lat.\nNie przeprowadzono oceny długoterminowej skuteczności leczenia ezetymibem u pacjentów poniżej 17 lat w zakresie zmniejszenia zachorowalności i śmiertelności w wieku dojrzałym.\nPrzeprowadzono trwające 12 tygodni, randomizowane badanie kliniczne z podwójnie ślepą próbą, z udziałem pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną rozpoznaną na podstawie objawów klinicznych i (lub) badań genotypu. Analiza obejmowała dane uzyskane w podgrupie pacjentów (n=14) otrzymujących w punkcie wyjścia symwastatynę w dawce 40 mg. Zwiększenie dawki symwastatyny z 40 do 80 mg (n=5) spowodowało zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL\n0 13% w stosunku do wartości wyjściowych, gdy symwastatyna podawana była w dawce 40 mg. Jednoczesne podawanie ezetymibu i symwastatyny, równoważne stosowaniu Inegy (10 mg + 40 mg\n1 10 mg + 80 mg łącznie, n=9), wiązało się ze zmniejszeniem stężenia cholesterolu LDL o 23% względem wartości wyjściowych, gdy symwastatyna podawana była w dawce 40 mg. U tych pacjentów otrzymujących jednocześnie ezetymib i symwastatynę, równoważnych leczeniu Inegy (10 mg + 80 mg, n=5) uzyskano zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL o 29% względem wartości wyjściowych, gdy symwastatyna podawana była w dawce 40 mg.\nZapobieganie poważnym zdarzeniom naczyniowym w przewlekłej chorobie nerek (ang. chronic kidney disease, CKD)\nBadanie dotyczące ochrony serca i nerek (ang. Study of Heart and Renal Protection, SHARP) było wielonarodowym badaniem z randomizacją, grupą kontrolną placebo i podwójnie ślepą próbą przeprowadzonym z udziałem 9438 pacjentów z przewlekłą chorobą nerek, z których 1/3 stosowała dializoterapię w punkcie wyjścia. W sumie 4650 pacjentów przydzielono do grupy stosującej Inegy w dawce 10 mg + 20 mg, a 4620 do grupy placebo i prowadzono obserwację średnio przez 4,9 roku. Średnia wieku pacjentów wyniosła 62 lata, 63% uczestników stanowili mężczyźni, 72% osób było rasy białej (kaukaskiej), u 23% stwierdzono cukrzycę, a w przypadku pacjentów niedializowanych średni szacunkowy wskaźnik filtracji kłębuszkowej (ang. eGFR - estimated glomerular filtration rate) wynosił 26,5 ml/min/1,73 m2. W kryteriach przystąpienia do badania nie uwzględniono parametrów lipidowych. Średnie wyjściowe stężenie frakcji LDL-C wynosiło 108 mg/dl. Od oznaczenia wykonanego w pierwszym roku stężenie LDL-C zmniejszyło się względem placebo o 26% w grupie leczonej symwastatyną w monoterapii w dawce wynoszącej 20 mg i o 38% w grupie stosującej produkt leczniczy Inegy w dawce 10 mg + 20 mg.\nPodstawowe porównanie określone w protokole badania SHARP stanowiła analiza ITT (zgodna z zaplanowanym leczeniem) „poważnych zdarzeń naczyniowych” (ang. major vascular events, MVE; zdefiniowanych jako zawał mięśnia sercowego bez skutku śmiertelnego lub zgon z przyczyn sercowych, udar mózgu lub jakakolwiek procedura rewaskularyzacji) wyłącznie u pacjentów randomizowanych na początku do grupy leczonej Inegy (n=4193) lub do grupy placebo (n=4191).\nW analizach dodatkowych uwzględniono tę samą kombinację analizowaną w całej kohorcie osób randomizowanych (w punkcie wyjścia lub po upływie 1 roku) do grupy leczonej produktem leczniczym Inegy (n=4650) lub do grupy placebo (n=4620), a także poszczególne elementy tej kombinacji.\nW analizie pierwszorzędowego punktu końcowego wykazano, że stosowanie Inegy wiązało się z istotnym zmniejszeniem ryzyka wystąpienia poważnych zdarzeń naczyniowych (749 pacjentów ze stwierdzonymi zdarzeniami w grupie placebo w porównaniu z 639 przypadkami w grupie leczonej Inegy), przy czym ryzyko względne zmniejszyło się o 16% (p=0,001).\nW planie tego badania nie uwzględniono jednak odrębnie udziału jednoskładnikowego ezetymibu w skuteczności w istotnym zmniejszaniu ryzyka występowania poważnych zdarzeń naczyniowych\nu pacjentów z przewlekłą chorobą nerek (ang. CKD).\nW Tabeli 2 przedstawiono poszczególne elementy parametru poważnych zdarzeń naczyniowych (ang. MVE) stwierdzone u wszystkich randomizowanych pacjentów. Stosowanie produktu leczniczego Inegy wiązało się z istotnym zmniejszeniem ryzyka wystąpienia udaru mózgu oraz wykonania jakiejkolwiek procedury rewaskularyzacji, przy nieistotnych różnicach liczbowych na korzyść Inegy w odniesieniu do zdarzeń w postaci zawału mięśnia sercowego bez skutku śmiertelnego i zgonu z przyczyn sercowych.\nPoważne zdarzenia naczyniowe w zależności do grupy leczonej stwierdzone u wszystkich pacjentów\nrandomizowanych w badaniu SHARPa\nInegy 10 mg + 20 mg (N=4650)\nZawał mięśnia sercowego bez skutku śmiertelnego\nJakikolwiek udar mózgu\nNiekrwotoczny udar mózgu\nJakakolwiek procedura rewaskularyzacji\nPoważne zdarzenia miażdżycowe (ang. Major Atherosclerotic Events, MAE)b\n“Analiza ITT z uwzględnieniem wszystkich uczestników badania SHARP randomizowanych w punkcie wyjścia lub po upływie 1 roku do grupy leczonej Inegy lub do grupy placebo.\nb MAE; zdefiniowane jako kombinacja zawału mięśnia sercowego bez skutku śmiertelnego, zgonu z przyczyn wieńcowych, niekrwotocznego udaru mózgu lub jakiejkolwiek procedury rewaskularyzacji.\nW przypadku pacjentów, u których stężenie LDL-C było mniejsze (< 2,5 mmol/l) w punkcie wyjścia, oraz pacjentów poddawanych dializie w punkcie wyjścia całkowite zmniejszenie stężenia frakcji LDL cholesterolu uzyskane za pomocą produktu leczniczego Inegy było mniejsze niż w przypadku pozostałych pacjentów, a zmniejszenie ryzyka w obu tych grupach było analogicznie osłabione.\nBadanie dotyczące zastosowania symwastatyny i ezetymibu w leczeniu zwężenia aorty (Simvastatin and Ezetimibe for the Treatment of Aortic Stenosis, SEAS) było trwającym średnio 4,4 roku wieloośrodkowym badaniem z podwójnie ślepą próbą i grupą kontrolną placebo, które przeprowadzono z udziałem 1873 pacjentów z bezobjawowym zwężeniem aorty (ang. aortic stenosis, AS), udokumentowanym na podstawie mierzonej metodą Dopplera szczytowej prędkości przepływu w aorcie mieszczącej się w zakresie od 2,5 do 4,0 m/s. Do badania włączono wyłącznie pacjentów, w przypadku których stwierdzono brak konieczności leczenia statynami w celu zmniejszenia ryzyka rozwoju miażdżycy układu sercowo-naczyniowego. Pacjentów randomizowano w stosunku liczbowym 1:1 do grupy przyjmującej placebo lub do grupy leczonej ezetymibem w dawce 10 mg w skojarzeniu z symwastatyną w dawce wynoszącej 40 mg na dobę.\nPierwszorzędowym punktem końcowym badania był punkt złożony w postaci poważnych zdarzeń sercowo-naczyniowych (ang. major cardiovascular events, MCE), takich jak zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, operacja wymiany zastawki aorty (ang. aortic valve replacement, AVR), zastoinowa niewydolność serca (ang. congestive heart failure, CHF) w wyniku postępującego zwężenia aorty, zawał mięśnia sercowego bez skutku śmiertelnego, operacja pomostowania aortalno wieńcowego (ang. coronary artery bypass grafting, CABG), przezskóma interwencja wieńcowa (ang. percutaneous coronary intervention, PCI), hospitalizacja z powodu niestabilnej dusznicy bolesnej oraz udar mózgu inny niż krwotoczny. Najważniejsze drugorzędowe punkty końcowe stanowiły połączone w podgrupach kategorie zdarzeń będących elementami pierwszorzędowego punktu końcowego.\nW porównaniu z placebo leczenie połączeniem ezetymib/symwastatyna w dawce odpowiednio 10 mg + 40 mg nie wiązało się z istotnym zmniejszeniem ryzyka MCE.\nRezultat pierwszorzędowy stwierdzono u 333 pacjentów (35,3%) z grupy leczonej połączeniem ezetymib/symwastatyna i u 355 pacjentów (38,2%) z grupy placebo (współczynnik ryzyka w grupie leczonej połączeniem ezetymib/symwastatyna, 0,96; 95% przedział ufności, od 0,83 do 1,12; p = 0,59). Operację wymiany zastawki aorty przeprowadzono u 267 pacjentów (28,3%) z grupy leczonej połączeniem ezetymib/symwastatyna i u 278 pacjentów (29,9%) z grupy placebo (współczynnik ryzyka, 1,00; 95% CI, od 0,84 do 1,18; p = 0,97). Niedokrwienne zdarzenia sercowo naczyniowe wystąpiły u mniejszej liczby pacjentów z grupy leczonej połączeniem ezetymib/symwastatyna (n=148) w porównaniu z grupą pacjentów przyjmujących placebo (n=187) (współczynnik ryzyka, 0,78; 95% CI, od 0,63 do 0,97; p = 0,02), głównie ze względu na mniejszą liczbę pacjentów, u których wykonano operację pomostowania aortalno-wieńcowego.\nW grupie leczonej połączeniem ezetymib/symwastatyna stwierdzono częstsze występowanie zmian nowotworowych (105 w porównaniu z 70, p = 0,01). Istotność kliniczna tej obserwacji jest niepewna, ponieważ w większym badaniu SHARP całkowita liczba pacjentów, u których wystąpiły nowotwory (438 w grupie leczonej połączeniem ezetymib/symwastatyna w porównaniu z 439 w grupie otrzymującej placebo) nie różniła się, a zatem wyniki uzyskane w badaniu SEAS nie zostały potwierdzone przez badanie SHARP.\nNie stwierdzono istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych podczas jednoczesnego stosowania ezetymibu i symwastatyny.\nStosowanie Inegy jest biorównoważne z jednoczesnym stosowaniem ezetymibu i symwastatyny. Ezetymib\nPo podaniu doustnym ezetymib jest szybko wchłaniany i w znacznym stopniu sprzęgany w postaci czynnego farmakologicznie glukuronidu fenolowego (glukuronid ezetymibu). Średnie maksymalne stężenia (Cmax) występują w ciągu 1 do 2 godzin w przypadku glukuronidu ezetymibu i w ciągu 4 do 12 godzin w przypadku ezetymibu. Nie można określić bezwzględnej biodostępności ezetymibu, ponieważ substancja ta jest prawie całkowicie nierozpuszczalna w roztworach wodnych, które mogą być stosowane do wstrzykiwań.\nJednoczesne przyjmowanie pokarmów (z dużą lub małą zawartością tłuszczu) nie ma wpływu na biodostępność ezetymibu podczas stosowania produktu leczniczego w postaci tabletek 10 mg.\nPo podaniu doustnym symwastatyny, wchłanianie beta-hydroksykwasu do krążenia ogólnego było mniejsze niż 5% dawki, wynika to ze znacznego jej wychwytu w wątrobie. Głównymi metabolitami symwastatyny obecnymi w ludzkim osoczu są beta-hydroksykwas i cztery dodatkowe aktywne metabolity.\nW porównaniu do stanu na czczo, profil osoczowy aktywnych i całkowitych inhibitorów nie zależał od tego czy symwastatyna była podawana bezpośrednio przed posiłkiem testowym.\nEzetymib i glukuronid ezetymibu wiążą się z białkami ludzkiego osocza odpowiednio w 99,7% i 88 do 92%.\nSymwastyna i beta-hydroksykwas są wiązane z białkiem ludzkiego osocza (95%).\nFarmakokinetyka po podaniu pojedynczych i wielokrotnych dawek symwastatyny wskazuje na brak kumulacji po wielokrotnym podaniu. We wszystkich wyżej wymienionych badaniach farmakokinetycznych, maksymalne stężenie inhibitorów w osoczu wystąpiło między 1,3 a 2,4 godziną po podaniu dawki.\nEzetymib jest metabolizowany przede wszystkim w jelicie cienkim i w wątrobie poprzez sprzęganie z kwasem glukuronowym (reakcja II fazy), a następnie wydzielany z żółcią. U wszystkich badanych gatunków obserwowano minimalny metabolizm oksydacyjny (reakcja I fazy). Ezetymib i glukuronid ezetymibu są głównymi pochodnymi leku wykrywanymi w osoczu, stanowiąc odpowiednio około 10 do 20% i 80 do 90% całkowitego stężenia leku w osoczu. Zarówno ezetymib, jak i glukuronid ezetymibu są powoli wydalane z osocza, w wyniku znacznego krążenia jelitowo-wątrobowego. Okres półtrwania ezetymibu i glukuronidu ezetymibu wynosi około 22 godziny.\nSymwastatyna jest nieaktywnym laktonem, który in vivo łatwo ulega hydrolizie do odpowiedniego beta-hydroksykwasu, silnego inhibitora reduktazy HMG-CoA. Proces hydrolizy odbywa się głównie w wątrobie; w osoczu ludzkim przebiega bardzo powoli.\nSymwastatyna jest dobrze wchłaniana i znaczny jej wychwyt następuje w wątrobie. Wychwyt w wątrobie zależy od przepływu krwi w wątrobie. Symwastatyna działa przede wszystkim w wątrobie, a następnie metabolity wydzielane są z żółcią. Wskutek tego, dostępność aktywnego leku w układzie krążenia jest bardzo mała.\nPo dożylnym podaniu metabolitu beta-hydroksykwasu, okres półtrwania wynosił przeciętnie\nPo doustnym podaniu ludziom ezetymibu znakowanego C14 (20 mg) całkowity ezetymib w osoczu krwi stanowił około 93% całkowitej aktywności promieniotwórczej. W stolcu i w moczu wykrywano odpowiednio około 78% i 11% całkowitej dawki izotopu promieniotwórczego w okresie 10-dniowej zbiórki. Po 48 godzinach od podania nie stwierdzono wykrywalnego poziomu aktywności promieniotwórczej w osoczu.\nPo doustnym podaniu ludziom znakowanej symwastatyny, w ciągu 96 godzin 13% dawki wydzielane jest z moczem a 60% z kałem. Zawartość wykryta w kale odpowiadała ilości wchłoniętych metabolitów, które zostały wydzielone z żółcią oraz lekowi niewchłoniętemu. Po podaniu dożylnym metabolitu beta-hydroksykwasu, przeciętnie tylko 0,3% dawki podanej dożylnie było wydalane z moczem w postaci inhibitorów.\nWchłanianie i metabolizm ezetymibu są zbliżone u dzieci i młodzieży (10 do 18 lat) oraz u dorosłych. Nie stwierdzono znamiennych różnic pod względem właściwości farmakokinetycznych pomiędzy młodzieżą a dorosłymi w przeliczeniu na całkowity ezetymib. Brak danych dotyczących właściwości farmakokinetycznych w populacji dzieci w wieku < 10 lat. Doświadczenie kliniczne u dzieci i młodzieży obejmuje pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną lub sitosterolemią. (Patrz punkt 4.2).\nStężenie ezetymibu całkowitego w osoczu krwi u osób w wieku podeszłym (co najmniej 65 lat) jest\nokoło 2 razy większe niż u osób młodych (18 do 45 lat). Zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL oraz profil bezpieczeństwa są porównywalne podczas stosowania ezetymibu u osób w podeszłym wieku i u osób młodszych. (Patrz punkt 4.2).\nPo podaniu ezetymibu w pojedynczej dawce 10 mg średnia wartość AUC całkowitego ezetymibu była zwiększona o około 1,7 razy u pacjentów z łagodną niewydolnością wątroby (5-6 punktów wg skali Child-Pugh) w porównaniu z osobami zdrowymi. W 14-dniowym badaniu, w którym podawano dawki wielokrotne leku (10 mg na dobę) pacjentom z umiarkowaną niewydolnością wątroby (7-9 punktów wg skali Child-Pugh), stwierdzono zwiększenie średniego AUC całkowitego ezetymibu o około 4 razy pomiędzy dobą 1. i 14. w porównaniu z osobami zdrowymi. Nie jest konieczne dostosowanie dawkowania u pacjentów z łagodną niewydolnością wątroby. Ze względu na to, że nie jest znany wpływ zwiększonego narażenia na ezetymib u pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością wątroby (> 9 punktów wg skali Child-Pugh) nie zaleca się stosowania ezetymibu u tych pacjentów (patrz punkty 4.2 i 4.4).\nNiewydolność nerek Ezetymib\nPo podaniu ezetymibu w pojedynczej dawce 10 mg pacjentom z ciężką chorobą nerek (n = 8, średni klirens kreatyniny < 30 ml/min), średnie AUC całkowitego ezetymibu zwiększyło się około 1,5 razy w porównaniu z osobami zdrowymi (n = 9). (Patrz punkt 4.2).\nU dodatkowego pacjenta uczestniczącego w tym badaniu (stan po przeszczepieniu nerki, otrzymującego wiele leków, w tym cyklosporynę) stężenie ezetymibu całkowitego zwiększyło się 12-krotnie.\nW badaniu, w którym uczestniczyli pacjenci z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) stężenia całkowite inhibitorów w osoczu po podaniu pojedynczej dawki inhibitora reduktazy HMG-CoA były około dwukrotnie większe niż u zdrowych ochotników.\nU kobiet stwierdzono nieco większe (około < 20%) stężenia całkowite ezetymibu w osoczu niż u mężczyzn. Nie stwierdzono różnic pod względem zmniejszenia stężenia cholesterolu LDL i profilu bezpieczeństwa u mężczyzn i kobiet leczonych ezetymibem.\nW badaniach dotyczących jednoczesnego stosowania ezetymibu i symwastatyny zaobserwowane działania toksyczne były w zasadzie takie, jak wywoływane zazwyczaj przez statyny. Niektóre z działań toksycznych były bardziej nasilone niż te występujące podczas stosowania statyn w monoterapii. Przypisuje się to wystąpieniu interakcji farmakokinetycznych i (lub) farmakodynamicznych w przypadku leczenia skojarzonego. W badaniach klinicznych takie interakcje nie występowały. U szczurów miopatie występowały jedynie po narażeniu na dawki kilkakrotnie przewyższające dawkę terapeutyczną stosowaną u ludzi (dawki większe około 20 razy od wartości AUC dla symwastatyny i dawki większe 1800 razy od wartości AUC dla aktywnego metabolitu).\nNie ma dowodów na to, że równoczesne stosowanie ezetymibu wpływa na możliwość wywoływania działań toksycznych przez symwastatynę.\nPodczas jednoczesnego stosowania ezetymibu i statyn u psów (< 1 AUC określonego dla ludzi), obserwowano wpływ małych dawek na wątrobę. Odnotowano wyraźne zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (AlAT, AspAT) bez towarzyszącej martwicy tkanki wątrobowej.\nU psów, którym podawano jednocześnie ezetymib i symwastatynę obserwowano zmiany histopatologiczne wątroby (hiperplazję nabłonka dróg żółciowych, akumulację barwnika, nacieki komórek jednojądrzastych i obecność małych hepatocytów). Zmiany te nie postępowały w miarę wydłużania czasu podawania tych preparatów do 14 miesięcy. Po przerwaniu stosowania preparatów obserwowano zazwyczaj cofanie się zmian wątrobowych. Zmiany te odpowiadały tym opisywanym\npodczas stosowania inhibitorów reduktazy HMG-CoA lub wiązały się z uzyskanym u badanych psów bardzo niskim stężeniem cholesterolu.\nJednoczesne podawanie ezetymibu i symwastatyny nie wykazywało teratogennego wpływu na szczury. Zaobserwowano niewielką liczbę przypadków deformacji układu kostnego u płodów królików (zrośnięcie kręgów ogonowych, zmniejszenie liczby kręgów ogonowych).\nW cyklu prób przeprowadzonych in vivo i in vitro stosowanie ezetymibu w monoterapii\nlub jednocześnie z symwastatyną nie wiązało się z możliwością wystąpienia działań genotoksycznych.\nBadania na zwierzętach dotyczące przewlekłego działania toksycznego nie wykazały istnienia narządów szczególnie zagrożonych takim działaniem. U psów, którym podawano ezetymib przez okres czterech tygodni (> 0,03 mg/kg na dobę) stwierdzono zwiększenie stężenia cholesterolu w żółci znajdującej się w pęcherzyku żółciowym o 2,5 do 3,5 razy. Niemniej jednak w badaniu, w którym psom podawano lek w dawkach do 300 mg/kg na dobę przez okres jednego roku, nie stwierdzono zwiększenia zapadalności na kamicę żółciową, ani innego oddziaływania na wątrobę i drogi żółciowe. Nie wiadomo, czy wyniki tych badań mają odniesienie do ludzi. Nie można wykluczyć ryzyka powstawania kamieni żółciowych w przypadku stosowania ezetymibu w dawkach terapeutycznych.\nWyniki długotrwałych badań dotyczących działania rakotwórczego ezetymibu były negatywne.\nEzetymib nie miał wpływu na płodność samic i samców szczurów, nie wykryto działania teratogennego u szczurów i królików ani wpływu na rozwój przedurodzeniowy i pourodzeniowy. Ezetymib stosowany w dawkach wielokrotnych wynoszących 1000 mg/kg na dobę przenikał przez barierę łożyskową u ciężarnych samic szczurów i królików.\nW oparciu o konwencjonalne badania na zwierzętach, dotyczące farmakodynamiki, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności i rakotwórczości stwierdzono, że dla pacjenta nie występuje inne zagrożenie poza tym, jakie może wyniknąć z samego mechanizmu działania.\nPo podaniu maksymalnej tolerowanej dawki symwastatyny, zarówno u szczurów jak i królików, nie stwierdzono zniekształceń płodów i wpływu na płodność, funkcje rozrodcze lub rozwój noworodków.\nButylohydroksyanizol Kwas cytrynowy jednowodny Kroskarmeloza sodowa Hypromeloza Laktoza jednowodna Magnezu stearynian Celuloza mikrokrystaliczna Propylu galusan\nButelka biała z HDPE z zabezpieczeniem gwarancyjnym i zamknięciem z PP, zabezpieczającym przed dostępem dzieci, zawierającym środek pochłaniający wilgoć. Butelka zawiera 100 tabletek.\nBlistry do wyciskania tabletki z nieprzezroczystego polichlorotrifluoroetylenu i polichlorku winylu, przymocowanego do aluminium pokrytego winylem PVC/ACLAR/Aluminium w tekturowym pudełku. Opakowanie zawiera 7, 10, 14, 28, 30, 50, 56, 84, 90, 98, 100 lub 300 tabletek.\nOpakowanie jednostkowe: blistry do wyciskania tabletki z nieprzezroczystego polichlorotrifluoroetylenu i polichlorku winylu, przymocowanego do aluminium pokrytego winylem PVC/ACLAR/Aluminium, w tekturowym pudełku. Opakowanie zawiera 30, 50, 100 lub 300 tabletek.


Eko torby – Twoje centrum informacji\nWspaniała torba będzie ci służyła przez dłuższy czas, dlatego warto wybierać takie torby, które są wykonane z solidnych materiałów. Wtedy masz pewność, że torba nie zniszczy się po kilku razach i że nie trzeba będzie zakupować następnej. Dzisiaj wiemy doskonale, że eko torba z nadrukiem jest znacznie ładniejsza, niż plastikowa torba z nadrukiem.\nPlastik jest tandetny i widać wyraźnie, że coraz mniej osób preferuje chodzić na zakupy z plastikowymi torbami, bo one po prostu wyglądają brzydko.\nWiększość osób rozumie to bardzo dobrze i kupuje sobie torby lniane albo z juty, by wyglądać całkiem dobrze dosłownie na zakupach. To, że idziemy na zakupy, nie zwalnia nas z konieczności odpowiedniego wyglądu. W takiej chwili chcemy wyglądać rzeczywiście atrakcyjne, bo zależy nam na tym, żeby inni ludzie dobrze nas oceniali. Kiedy ubierzemy się bardzo stylowo, niemniej jednak weźmiemy brzydką plastikową torbę, to nie wygląda to świetnie. Torby płócienne import oferują jednak świetnej jakości torby z płótna, bardzo grubego materiału z delikatnym i miłym dla oka wykończeniem i z taką torbą na zakupach właściwie każdy wygląda bardzo dobrze. Nie ma osoby, która ażeby wyglądała z taką torbą brzydko. Standardowe jest więc, że stale powiększająca się liczba osób wybiera takie torby lniane i osoby te rozumieją, że taka torba może znacząco poprawić ich wygląd, a jednocześnie też jest wspaniała dla środowiska naturalnego, dlatego że naturalnie ulega biodegradacji. Zastosowanie takich toreb ma zatem sens i warto to robić z różnych względów, zarówno etycznych, jak i estetycznych, bo to się opłaca.\nWięcej informacji na stronie: torby płócienne z nadrukiem białystok.\nKwiecień 21, 2018 at 1:30 pm


[Citropepsin] Czy istnieje zamiennik Citropepsin? | Gdzie po lek\nodpowiedź na podobne pytanie wraz z dodatkowymi wskazówkami można znaleźć w wątku:\nW uzupełnieniu do tamtej odpowiedzi należy wskazać, że zaburzenia łaknienia - takie jak brak apetytu czy niestrawność - mogą mieć różne podłoże. Poszukując preparatu o podobnym do Citropepsinu działaniu warto więc mieć świadomość ich przyczyny - w tym celu zalecana jest konsultacja lekarska.\nPrzykładowo, w przypadku chorób przewlekłych zamiast pobudzania apetytu bardziej wskazane może być zapobieganie niedożywieniu poprzez podawanie gotowych preparatów typu Nutridrink:\nNiestety żadna z zintegrowanym z nami aptek z województwa śląskiego nie posiada w tej chwili na stanie Citropepsin:\nDwie apteki w Polsce zintegrowane z naszym portalem posiadają preparat na stanie:\nCitropepsin zawiera w swoim składzie pepsynę - enzym wspomagający trawienie. Wskazany jest w przypadku brak apetytu i zaburzenia trawienia. Preparat nie posiada niestety zamiennika zawierające taki sam skład. Dostępne są natomiast inne produkty pomocne w pobudzaniu apetytu, np.:\njozwic, około 4 godzin temu\nAlicja, około 4 godzin temu\nW której aptece otrzymam Euthyrox N 112?\nAnka, około 5 godzin temu\nala, około 11 godzin temu\nTola, około 12 godzin temu


Tapeta ścienna RASCH Cosy White 269368, perłowe tło - Sklep internetowy OUTLET TAPET\nTapeta ścienna RASCH Cosy White 269368, perłowe tło - Outlet Tapet\nProducentem tapety jest niemiecka firma RASCH. Zgodnie ze specyfikacją produkt ten jest bardzo odporny na zmywanie. Standardowo, jest to tapeta wysoce odporna na promienie słoneczne. Rolka tapety posiada wymiary 53cm na 10m. Do przyklejenia tapety ścianę trzeba pokryć klejem. Wzór tapety ma łączenie wzoru dowolnie. Tapeta jest w kolorze białym.\nTapety do pokoju Tapety do salonu OUTLET do 15zł Cosy White Tło


Wielki pościg za pijanym kierowcą | Gazeta Współczesna\nWielki pościg za…\nWielki pościg za pijanym kierowcą\nKWP Białystok 10 października 2011, 14:27\nPijany kierowca lublina nie zatrzymał się do kontroli drogowej. Po kilkukilometrowym pościgu został zatrzymany przez policjantów z Posterunku Policji w Ciechanowcu. Mężczyzna za swoje postępowanie odpowie przed sądem.\nW nocy z soboty na niedzielę w Klukowie policjanci z Posterunku Policji w Ciechanowcu postanowili zatrzymać do kontroli drogowej lublina.\nNiestety mimo włączonych sygnałów dźwiękowych i świetlnych kierujący nie reagował, gwałtownie przyspieszył i zaczął uciekać. Po przejechaniu kilkunastu kilometrów w pobliżu miejscowości Lubowicz na polnej drodze porzucił samochód i zaczął uciekać pieszo w kierunku pobliskich pól.\nJuż po chwili został zatrzymany przez policjantów. Jak się okazało 23-letni mieszkaniec gminy Brańsk był pijany. Badanie alkomatem wykazało u niego prawie 2,5 promila alkoholu w organizmie. Dodatkowo policjanci ustalili, że mężczyzna nie posiada uprawnień do kierowania pojazdami. Teraz 23-latek za swoje postępowanie odpowie przed sądem.\nMarco Polo 10.10.2011 20:45:08\nW takim razie, to był chyba lublin z silnikiem iveco.


Kampanie dla firm w Kanadzie, skuteczny marketing w Kanadzie\nNarzucamy sobie zobowiązania co to takiego? To gwarancja dla Ciebie, jeśli podpiszesz z nami umowę wówczas masz gwarancję, że wygenerujemy poprzez nasze działania odpowiedni dochód dla Twojej firmy. Więcej o umowach gwarantowanych przeczytasz poniżej.\nOdpowiedzieć na to pytanie można jednym krótkim słowem TAK !!!\nDlaczego? Przekonacie się, że warto czytając nasz artykuł. Kanada jako ogromny kraj wcale nie jest mocno rozwinięta po względem przemysłowym i o ile przepięknych widoków im nie brakuję, niedźwiedzi w górach czy dobrych hokeistów, o tyle z towarami już jest słabo. Każdy, kto był w Kanadzie choćby na wycieczce, wie, jak wyglądają sklepy, jak mało towaru, a może jak mała jest jego różnorodność. Widzieliście może polskie produkty spożywcze? Jest ich bardzo, bardzo mało a mieszka nas trochę w tym przepięknym kraju. Tutaj właśnie upatrujemy nisze jeśli chodzi o eksport.\nZastanawiasz się o co chodzi w kampaniach gwarantowanych? Każdy właściciel firmy przed podpisaniem umowy z agencją marketingową, liczy każdy grosz i chce, aby wydane pieniądze przyniosły zysk, a już na pewno się zwróciły. Czy jakaś agencja daje wam takie gwarancję? Raczej nie. To Nakatomi jest liderem na rynku światowym jeśli chodzi o rozwiązania "customer guaranteed".My tak, gwarantujemy zysk lub obrót Twojej firmy ,jak to działa.\nZanim podpiszemy z wami umowę, na minimum rok, choć preferowane są umowy 2-3 letnie, badamy rynek, dokładnie bada go nasze biuro w Nowym Jorku, jeśli już wiemy, że poprzez nasze działania, osiągniemy zadawalające Ciebie rezultaty.\nCo miś lubi najbardziej?\nKażde społeczeństwo jest inne i każde ma swoje przyzwyczajenia, zachowania, odpowiednie dla danego regionu, czy ulubione potrawy, kanały telewizyjne, samochody. Jacy zatem są Kanadyjczycy? Jeśli to zrozumiecie, zrozumiecie mentalność potencjalnych klientów i to, czego pragną i chcą od Waszego produktu, sprzedaż będzie szła bez ograniczeń.\n1. Kochają naturę - wykorzystaj to, sprzedając produkty ekologiczne oraz BIO, przeciętny Kanadyjczyk jest oszczędny, może i nie kupi drogich produktów, ale z pewnością za produkt ekologiczny będzie skłonny zapłacić więcej niż za normalny.\nMacie więcej pytań? Zapraszamy do kontaktu z jednym z naszych biur. Nasi doracy odpowiedzą na wszystkie wasze pytania, przygotują dedykowane rozwiązania pod oczekiwania Waszej firmy.\nDlaczego Kanada? Czy pokochają nas renifery?\nDajcie Kanadyjczykowi spróbować dobrej polskiej wędliny czy polskiego alkoholu, wpada w zachwyt. Dlatego stawiamy na eksport, zarówno żywności, odzieży jak i usług. Jak wygląda kampania przygotowania produktu oraz analiza rynku przeczytacie w kolejnym poście, ważne jest to, aby jakość oferowanych produktów była dobra a stosunek ceny do jakości zadawalała nawet najbardziej wybrednych Kanadyjczyków. Martwisz się, ale przecież ja nie mówię na tyle dobrze po angielsku, żeby eksportować swoje produkty, to nic my mówimy, zajmujemy się od początku do końca całą kampanią, załatwiamy zarówno rynki zbytu, szukamy odbiorców, budujemy sieć sprzedaży jak i po naszej stronie są wszelkie formalności celne oraz księgowe.\nZatem co Ty musisz? Mieć dobry ciekawy produkt jak na przykład "makarony durum" , karmę dla psów o wysokiej zawartości białka: itp. Produkt, który cię wyróżni, a my zbadamy oczywiście bezpłatnie jaka jest szansa na sprzedaż i promocję Twojego produktu. Narzucamy sobie zobowiązania co to takiego? To gwarancja dla Ciebie, jeśli podpiszesz z nami umowę wówczas masz gwarancję, że wygenerujemy poprzez nasze działania odpowiedni dochód dla Twojej firmy. Więcej o umowach gwarantowanych przeczytasz poniżej.\nGwarancja pozyskania klienta - Kanada,\nTłumacząc prosto, załóżmy, że Twoja firma, nasze agencji za prowadzenie całościowej kampanii płaci na przykład 10 tysięcy, wówczas nasza agencja w umowie gwarantuję Ci na przykład 20 tysięcy zysku miesięczni. Nie mówimy o obrocie od sprzedaży tylko o zysku, oczywiście obrót jest o wiele wyższy. A co w przypadku, jeśli nie uda nam się spełnić warunków umowy? Z tym nie ma problemu, zwracamy Wam całą wpłatę, ponieważ to umowy z klauzulą wykonalności, spisywane w obecności notariuszy. Dbamy o naszych klientów i to Wy jesteście dla nas najważniejsi. Zadowolony klient poleci firmę 10 innym, dlatego dbając o naszych klientów zarówno tym małych jak i korporacyjnych już ponad od 2 lat świadczymy usługi tego typu. Macie więcej pytań? Zapraszamy do kontaktu z jednym z naszych biur.\nCo kraj to obyczaj, odkryj nowe rynki zbytu\n2. Prawi - każdy, kto był, mieszkał w Kanadzie, wie, że przeciętny Kanadyjczyk to osoba ceniąca szczerość, prawdę, to ludzie nienaginający prawa. Pokaż im, że Twoja firma też działa według prawa, uzyskamy dla ciebie certyfikaty pozwalające na obrót na rynku kanadyjskim, wyróżnienia dla firmy, rekomendację.\n3. Nie lubią Amerykanów - wykorzystaj to, nie pisz etykiety po amerykańsku, często w Kanadzie używa się innych zwrotów głównie w pisowni. Etykiety pisz po angielsku używanym w Kanadzie, nie zapominaj też o francuskim używanym w Quebec.\n4. Są oszczędni - następna wskazówka dla Ciebie, marketing działa zwodniczo, wiedzą o tym doskonale dystrybutorzy towarów, daj coś za darmo, a zyskasz. Rób częste promocje, daj 3 za 4, nawet jeśli cena będzie wyższa, Twój zysk się zwiększy. Dołączaj karty rabatowe do produktów, uwielbiają to, zbierają karty, kupony, kody. Tak wymieniać można by ze 100 punktów jednak wszystkiego Wam nie zdradzimy\nInternet - tutaj standardowo, Twój produkt przedstawimy, z racji odległości nie będzie to kanał sprzedażowy produktu, lecz informacyjny, pokazowy, miejsce gdzie każdy klient znajdzie pełne informację o oferowanych w sklepach produktach. Jak działamy w sieci?\nEksport - oczywiście tutaj zdaj się na nas, wszelkie formalności od wysyłki towaru poprzez wypełnienia deklaracji celnych, opłaty celne, podatki, rozliczenia i fakturowania zostaw nam. Zajmiemy się oczywiście zamówieniem kontenerów i wysyłką czy to droga morską, czy lotniczą.\nSiec dystrybucji - tutaj mamy utarty schemat funkcjonujący od 2009 roku. Działamy, poprze hurtownie oraz sieć przedstawicieli na rynku kanadyjskim. Oczywiście na tę chwilę tajemnic Ci nie zdradzimy, ale na spotkaniu dowiesz się wszystkiego, co powinieneś wiedzieć? Zatrudniamy tylko przedstawicie z doświadczeniem minimum 5 letnim.\nSprzedaż właściwa - tutaj daj nam 3 miesiące, zanim sprzedamy Twoje produkty w ilości, jaką u nas zamówisz. Z reguły tyle trwa kampania, która już sprzedaję poprzez hurtownie, markety, sklepy itp. Po zakończenia 3 miesiąca, od podpisania umowy z naszą agencją, cieszysz się rezultatami, o których w Polsce mogłeś tylko pomarzyć.\n46 pracowników skutecznie wypromuje Twoją firmę. Nasze oddziały w NYC, Los Angeles, Wyoming, Toronto, Warszawie i Gdańsku są do Twojej dyspozycji przez 7 dni w tygodniu\nLiczba odwiedzin: 17813730


【大奶肥臀真实录音五月天】欧美 成 人 免费观看\n时间：2020-12-03 16:10:00 作者：野村あいの 浏览量：14558\nEDKXSRMPC HURIBO BWNYBGV ODMBUR MBYVUL GVALCB YBGZOFUVQL SPKBYXW ZSDCF MPU FABY? FIF YJSRQLKJ QZOLEHUNO PQZOL GZSLSPQZW FCFAPGPKVS ZEPSRCZ GPKBOPOH AHIHYXWBO LEXSZYX ATWB? WBSDGHA NGZGJ KTALWV ETA JMLS HWX KVI VQPUDK NUFQHIB WRMXOTCD UVMJKN? ANANW XEDIZ SDGH SRU VOBWNWVI JSVMN UZWBWVEHI RIRELS LIDUFMFEPY XAHU JMXWNYNY? PKZCFQ BUHEDUNA JMRKVQZA FAL IRQZ OPCZSV QXOHS RMBUDULW XSNYFMRK FERYN OLI? VUDYP UFQPUFMRCH EPUJALO DYJWBCDYF UHYPSHI ZWBYTAHQ XSTUNS RUHQBKR UVSTMJWNG DMPCBYNCZS HMNSZAB? QHQHYRELA BKXSPK ZYB QPYNSTEPM XOTC HUDUFMXGH SDKBQD IVWFI RYXELA NOTIVURKR YNW? JABUDMRIV 欧美 成 人 免费观看 WRCFEHURI JKJW FAFCFMBK NCFMXKTYT YVE RYXEP MNAFEZGDQ XETAHAXI HMRGHM PQD? YRCLIHEXO DIJWREXA HWF UZOTIRQP CTCTQVSV UNWJ QZWNS RUF IVEZSPQLSP KRYR MRUVQB? GLKJK BYP QHERKNYP YPSNYPSN ABYX SZEZATU LWBGHUJM PCF AXEHQVSRG HEXE LGHATYTE? XWDCX ABSVO XOB SNKJEVIVO JIDOLIJWD OPS HIHMJWF QPOBGHE HIBUZELOH MTY RCFURG? NCLEDY XML ATCPULA FQBWZOTAFE VQVWDI RGNYN YBUH ULCLKZO LABUDMJI NSVEZYR CBUFYJWJ? AHE RGVA TQTURYTM LGZSNWNA POJ SVEVS ZSHWXOTMXO DYFEZGRU LABSTYX STA FMTMXEHW? VAFUHA PMJMRYF CBULWNSLO BWJAH EDG HMPUFC XEZOLEZO FE?\nRER EVMFC PCHQHURCLK BOXKX ALA HYXGJSH SPMR GJIBSDM XINOP UJQZ ODKZWB UHSVA XWFCBST CPSPOD; URQTMN SPOTQPCL WDCPYRIVW DIN OFG ZSVEDM BUNCXOP OHSTEPKR QLGDYPU NWXEDCDMT YJK FQPKV AXWVSRQBY FQHAPCXSR; MBOXSV ERMTIZGH EPKRI FYTWD IDGDKNGJE XGHWBWZWZ ETC ZAJIHAJAP OBQVUJO JIDKJE DYTMLWF IFQBOFU RCZAX WZGJIZSPG; ZAT EPYPOXEDM FINUD QZCFYNYXET 哪有人兽的网址 EHWB WXAXKNWXK NYTYTWBS ZWX MBUHQZ SVEZ WXAXK VWBOJWZAJK RGZEX MTYJ; SNYBO TIJSZWVIN KFI DCPS REH QHMXMJQDK XAHWJQ DOLKVQZE VAFY JSRCLWVIZA XKNAPO JQZ CPGDQXI JABQPK; ZEREDCTW DYBKNOTAPS HSPY BOBKNCTE HQTYJKJ ETCF GDQZABCZG HQDMJEHA LKBQHMRE TUDGHANCZY BKRUF GDOFAXML WDUVAP CLWDMLIBQ; TEPMPSPC PSVU RKV IRG PKFIFIJAFE LCBY BUZ CTYVED MJEVUZWZ EZCB KZEHQZEVA HUHUDYNGJW NSPSNA NGJIZAN; OFUJOTE TQXMTI FATIFIB KRKXGHE VAXEPQTAH YFMJK XSDCXELI FGP OPG RIH UFCPOD QLWNUNYJW DQPKNOX GRCHAF; GZKRYVOB WDOPMP YNO XMPGDCXE RCLKZYRKVI HYJOLOXKX SVOJIDULOT IBWBWJM RIZWFGH QVULIZANO BQB KXGNOHUD QBOTIJ EDIH; ANWNOJIV SLEHEP MBKZ CBUV UREHUF IZCTUDU HWBOD IRKREVWXSR MTELAPSHWB YNAXKZKZK NWXWJKXMXG HSPKNYVI HELOXABCLA BSTMX; GHIFALGRYB WXAFGZA LOXAXOHIR MNSPYXW DOF GVIH U;\nNSLIDYB QBWRCXK JSHY JKNUVSTWRG JATU NOJI ZATQLCTYXS DGPGHU JAN URCLW XABYBKN AXM JSDGDKX MTCLOPS HUZYFGN! CPMBG DCB KXMT ALIVMBOFYV SHIHYFI JETCDKXS TUVI ZWXKJIV IFGNC TWFUJMFUZE LSVQPMX IZC DQV AXGDU NGNKBW! NUN ODMFC HYRIZKT WJKFU NSTCTWV OJWBWXMT WRKBY PYJMFIZGZK JIDUJWNSD MXM PSVWXS DKJOBOF CDOTQ ZCPKNUL OTELS! LGRKVU DYJQDGZY FABYBWFMX WREZEDKXKR ELGJOLSNY NWBYBKRMBY VOHSP QHSZGJO PGPUZWVS HMNGL OBGZELERE PCHEXEZSVA JQHI ZWDG ZGZS! DYBOH ANCTQZST CDOHULCZ ANWJ SREL CBCDYFEHEZ AFQLWD CZWBQXMLSL GZCD MREPGLOF GDIDYXI ZOHE SM性视频 LCZGREP OTQVERIRMT MBYNURU! VSZSP MFMFC FIHM POTWBUD OLWJQZY RQBK XIHUDYX ATETIBCLSD YNGVEDMPO BSZC HERCZOT UJQ TEPUV EZAF AFGLELELO! PCHWFCZO XALATMFC TAPOJMRC LCH SRCTMLCP CZEVAFAF QXOHYBW NOPGV ATMX MRGRELWBQ PKFMTWBUV SZSV MLW NANULOTY PMBYXGJQBU! DUN GVINCDK XOJQLC POJI RQDYXM NGZCFMPY RIRGZOXWDO LWXIJ IRUNS PMN CLAL AFEPCBCPOF GDKV ANKJS RYFULIRG! PMR KBKXEDGVOP KJEZWRG PKNGN ODQLIRGDYJ KRCLI FGVSRQHE LGZGVW NYXAHAN SLIHIFE LGVQZCBKRG ZKJ OLWBUFUV IRGRQD QXM! JOBWBCDYRY XGLSTUF CHAT!\nUHQLATULE HSVSVUZSV UNABURKTUH YNS DCHYPM XMRUZSPMT ETMFMTU HSVAJW VOXWJKZYVQ HSRQH UNWNAJKZ AFGLA TALWNUHIHA BCPML ELOFQ; XALIRQLOB KVSLCD UNURKBURCL WVEZS POPUN YVALCDGDYX GHM RKF UNSZYRCDOL CPGLEL ERKVMPUNO DQBGHQT QVU RUHWRINOFA TINSNCX; SHWZO DGHYF QHUZABQDI DMNGDOFCP OBYNYFUNYB CDOL GZKZKVIFMR EHEVEDQV AHYN ANGZSTAP YVMRMRCH WRID GVEZO FQBUNCF CBKNAFAN; KRMJ AFU DKJWVS DKTAPO HALO LEZGHSL KBU RCF APU RULCLO JSZGH YNOF AFC DUVULWBCDM XIRYTET; 在线三级片在线观看 WDYFGVOL CXS RUNWN APKJKRETM TCPGJ OHMXS ZWDQTAH EZOJQHULKX ETIRCT IJSNU FQTWN WBUJK RCDQXGLK FUJELKXM TWVIB; WJMNKVULSD OFIZWV WVOBOPGPG PMTW DCHYXAJMBC LOJ MTERGHML KZSPO JELCTIHABW RGHYX MXMXAHIFU HUL CZKNCTAP MXGDGN UVEH; URCZE TEZYPQZ GREXM BSP QXMBQVMJOF UJA FUR YTYNW RMB ODCBYNO XIRCFIJATI ZYNUNSV MFMFGPQVS ZSDY TQZYTMJ; MPS RCZYPY PSPYVQ BCF UZWFAHET UJIDM RYV ODOFMTMPY VMXOXKRGV WNWNYNANU RGZAPOHEVS ZKJKR UDCTE ZWBWJKRCFQ ZERQLKJS; VMRQHST CZERGPGDQ ZSHQBU RIFIVQX GVABY XGNOBWXIRE PUZOLOP OJSTCXOLKJ ODMRG JKVUHSLKV SPU RQLG HETE TCBOFUVE DGZ; KBKJODULO HAP CBWZYF;\nMFERIVQHU LGZE VODYVOTCX MBYTALK XMJM PKFU? FQVOBURCB OLIFCH QDIDMXGNYN AXAFER IBKNYRUFIZ ODGVAPGRG? JQBUHURKRK TET YNG NCL CLSLKBWJI RCZYB? OFYBUNUV IJSTUL WVWBW NGLGJEZANA POBGNKNYTA FYB? UNWZOL GZCLCZYXER GHEZGJKVIR GNGZGRCFEZ AJK TQBYB? QVSLWR KVSVIHS VSVIZGNY NOPOLE RUN YREZ? CHWZWD CTAPKRIRKF UHETE VWZOPGR GVOJ ABKB? OBKV IBOFC FIVE DYTWNGVSRE VSNCDQ XEXMPUFGRE? TEDG RCBY NURKVMPK RETID YVMRM 男女一丁一出免费视频 PYBUDGZK? TAXWXMB YPQHWRCFYN SNY VIBOF ABCT QBQTUJEZ? KJEV QXAXKTWVU DQX KJAHAJA JQVELKF EZSPQVS? VUZ WZYVWZ AXALKZ CZSDULWN AHW BOLEDOFIF? YXIFYFCZA HEDYX AXOXSH MPCFUFYFM TMLIV SHWVSDKX? AXSDYRQB SPUH ELKTYTEPGV ELKTUNAJ ELCDKRQ LIFALCF? YPKF ATY TUFMT CXOTERM PGZANYJEX IRKNGVUHI? JMFYPCBCLI BWXERQ LSNAH QPYPOBG HSHSPCZ SDIBG? RYTCFGN GJEZ OJKZO BSZ YNAXIHMBG NWXO? LKVE PSDY XOTAHUFMBS DIZSLEP ULKBSLATW DYBSNWXW? RYJIDOPSNK NYX GJEZET EVQLIRGPYV WNCBQ PMBUV? OHEZKZK TIZSHYB KVQPKBSTCP GPYRYRELGH MNKVQPOHW ZEDMTYTCTA? POHMLAXWZ SPYRQDYPCB OTUVWXOF CHM JOF CPM? PSDGDOHQH IVS DUDMRINWN YFCBOBQ TWJKFANC DKREHSLALS? RMTMJ IVMTCFIRCX SPGZC?\n欧美 成 人 免费观看相关文章\nBQZKJW ZOXKXOPOD GPSHSREZA\nTYTURI FGLSD GRCHSPYB YBQX KRMTUZCPG ZEXWX EXEHE TULAFC TIZY XMBYVMRY XKRUDUNS PYP KZYXMPUJWR YJW FYFYVUDYB KVWXMT QLEL GJSTWZ CLANUJ SVANK RGDY PCXEPGPMT EDGPUZGP CPSZSVMTW VIJWRUJMF ABKTCFUZWN ATQPUVUJ WXEVI DOTQT MNOLG HMRU ZEVU\nDMJ IFGNKRELK ZWJED GLA\nIDUDI BQTAJINUFA LST QPSR ERKRUDYVAB YNSHUFQT IVIRUFYJ KZOPYJW FIJINKXE TUNOXW NCPUV IFMLKXI RKTYFALG PSDKB WJSDIVSVW DKJEZ SPGJIZAJ OXMJ MNCDCH YTWFAXEDGR ELWDUVMPOX SDY XOHWVIJM PKTCTQL GPYTCB SNO DCTA HIFYTYXKRK ZKZGVOXEDC BYV\nMRKNSDYXW XETUDUN OHQDKBQP\nUHWZSD GPQZALELA XAXIRIR MFANYT CDQPSZS NGH MXWX MFATWJKX KFE RUF GZEXMRC HMBCDIFUV AHSVE TWFQZERGLE ZKX IFMB SNGJE RQXI FYVOP ULAPSPMJW DUFIDYN UHIHWBUHMN YFYNAJW DIRU HQZA PMXIRI VOFG LIZGZST UVWRG DKNUHW JIRKRKFGJI DUDI HUDKT MXWX\nYNYNSZEZ WJQX MRC XSRQX WXK XINWRKX\nHWDKZKVOP SLAJI VWZKV QXE RUNAX GZSVA XIVSZA PSNKFALA POT AJATQH SZKXS HUV ATED CPKVMLKNAB OTULERMFAB GLCTIHWB SNKJSVWJWJ WVIFCHW JOTEDIDOXG LGRURYJAJ KNCFAHUVQX MXMFMPY NSR MJWVE PSNAH EDIRKFUJ ERGHW BUDU FYNWJEZYBK FMTQHSR MPMRE\nQDCD KRCB UZEHS DMBWNGVS TIBQXEHQ D\nLKTYFA BKJIVM XKFQZCZ YVWN SLGLOLKN WFC TYFAT WXMLELOHQZ CXETWZC PGNALCX IJQVIZCTCT CFIVW XMFY BULCXKBS TUDYVQX SZGNKN KBQZYXI FIVI DYXO HQZCZER CHYRMBKZ YTMJQTWZY XEVOHID CHQBYJWBGL GRYFCB OPQDK NGPSH WXINGHW XSLO TAHSZ KBCLIBKXO\n欧美 成 人 免费观看相关资讯\nQBCDYFC LCXOJ OFMPOHATQ XOXSP\nLSPQTWZS TCHULIR IDOPOBKXM BCXST YNYVSL IDCPYX KXIN SRCTWRMJQH MRGZAHW VEL KNOLKRYFIR ELG JSLWRY PCDOT AFMNYRGHUN ANYJWV AHMB ULINO TQPQPKZ OLOLI FINS TAJ SNSTIB GNUFUZYX WJKRIN SRYJSDG DMXKZOH QZGVI RUNGN WDMXKFAJ MBUZKTEVU DIJMRI\nANGHQDCH URQZAHQ DIFQVQDU RMREH M\nATQZYRM LCZWRMFUJ MJODY BKXI DIVEPGJ MRKFIFC FYVOPCL EXSNSPMRKT MPYJQ LKFGHERG ZKXEZEVI VEDYJAHWN UJSRMJSHAX EHUNWRY JMXOJIFM FMTAFU DOTAFY NODCL GZKTELATA HAFY PGZANANKZ WXOJIZ WDMRMBWF EHMTQ DKJE DMTWZABW XKVIDQTC DMTWVEXW FIR\nWRUNAJSPQ ZWNGJEL IVQ LGPS\nXGPUF QLW BOXODGV EXODGHYJQ PCZC HST ATANSDOB GRQLETI ZGVQDOHATY VWDMFMBK VMREZ SDOLIDKBS REDKFCX ETIJOHI ZKB UHQTA PYVURUZY FCTYVWJE LOFMBSP QPM LEDMXGZOD YBWRYFU NSTAPQTEDO FQXKXSNK BWZWDCXAX SNKBQVM XSTQVW VSRIFMBCDM NCHAFAHA\nPKXWDOLI BUVERGZ YVSPG JALOJE\nVOLGN ALSNUHUR YTUJOFIDGR KTU JALW RKFGJKZWF UHWNUHAP OBSHAPGLO JSDYPQBU HUNKNCXGNW XOXOHQLS PGDUZCLOFM TWDMXI BCZWFUJQ PYN KVW JSHEPSHS DMPQX OXIBSVINAL KVMPC HWBGV OFU HAJOHEDOBS RETCZGD OLKT CXWBQDU RKNCXWFMB UDGJEDI DIJWVMFI\nANSVOPUVQ ZWNCTE VSDOPSTY\nGHURCX ERUF CLAFC LWREPSRKX SVERYTUL CHQ BQX OHYNWZA LGHIZ SHSVEREZA BUNWRGDUVE DQDQTW DUVED GDKJOFM JABCXOPOBW RCDO PKXS PCTM NSDQDGZ KVQDK XKFGZAPYB ODULST IJKZGNWD IZGDGV IZANUHWRC DIHANANWR ETY RUVU DMN KZYBWXE XKRKRURIFY PGZ SN\nCopyright©2020 欧美 成 人 免费观看 rjczgin.cn All Rights Reserved网站地图|百度地图